2 Aminoacizi Aromatici Ciclul Ureei

1METABOLISMUL AMINOACIZILOR

AROMATICI

2METABOLISMUL AMINOACIZILOR AROMATICI

CH2

CHNH2

COOH

CH2

CHNH2

COOH

OH

CH

2

CH

NH2

COOHOH

OH

CH

2

CH

2

NH2

OHCH

CH

2

NH2

OH

OH

CH

2

O

COOHOH

CH2

O

COOH

OH

OH

CH2

COOH

OH

OH

CH2

CH2

NH2

CH2

O

COOH

Fenilalanina

Fenilalanin

hidroxilaza

Tirozina

Biosinteza hormonilor tiroidieni

Tirozin

hidroxilaza

Dioxifenil

alanina (DOPA)

Hormoni medulosuprarenali

(adrenalina, noradrenalina)

Melanine

(hormoni responsabili de pigmentarea pielii)CO2

Tiramina

(efect de cretere a presiunii arteriale) Octopamina

Hidroxilare

la catena

lateralAcid ceto glutaric

Acid glutamic

Transaminare

Acid p-hidroxifenil piruvic

2-hidroxilaza

Acid 2,4 dihidroxifenil piruvic

Acid homogentizic

Homogentizat

1,2-dioxigenazaAcid fumaric

+

Acid acetilacetic

Decarboxilare

Fenil etil

amina

Transaminare

Acid fenilpiruvic

Acid fenil acetic

Acid fenil lactic

Toxici ai celulei nervoase

1

a

b

c

d

2

3CH2

CHNH2

COOH

Fenilalanina

CH2

CHNH2

COOH

OH

Fenilalanin

hidroxilaza

Tirozina

1

1. CI DE METABOLIZARE A AMINOACIZILOR AROMATICI N COMPUI CU ROL BIOLOGIC

Biosinteza hormonilor tiroidienia

CH

2

CH

NH2

COOHOH

OHTirozin

hidroxilaza

Dioxifenil

alanina (DOPA)

b Hormoni medulosuprarenali(adrenalina, noradrenalina)

Melanine

(hormoni responsabili de pigmentarea pielii)

c

CO2

CH

2

CH

2

NH2

OH

Tiramina

(efect de cretere a presiunii arteriale)

Hidroxilare

la catena

lateral

CH

CH

2

NH2

OH

OH

Octopamina

Acid ceto glutaric

Acid glutamic

Transaminare

d

CH

2

O

COOHOH


2-hidroxilaza

CH2

O

COOH

OH

OH


CH2

COOH

OH

OH

Acid homogentizic

Homogentizat

1,2-dioxigenazaAcid fumaric

+

Acid acetilacetic

4CH2

CHNH2

COOH

L- Fenilalanin

CO2

CH2 CH2 NH2

Feniletilamin

CH2

COOH

C O

Acidfenilpiruvic

NH3

sau TRANSAMINAREAcid fenil acetic

Acid fenil lactic

2. TRANSFORMAREA FENILALANINEI N METABOLII TOXICI PENTRU CELULA NERVOAS

5CH2

CH

NH2

COOH

FENILALANINA = aminoacid esenial

sau CH2

CHNH2

COOH

L- Fenilalanina

61. Hidroxilarea fenilalaninei => TIROZIN

CH2

CHNH2

COOH

CH2

CHNH2

COOH

OH

L- Fenilalanin L-Tirozin

fenilalanin 4-hidroxilaza

acid ascorbic

+ O2 citP450

NADPH2 NADP+

H2O

1- a). Biosinteza hormonilor tiroidieni

Tirozin Tironin Tiroxin (T3)

(aminoacid) (intemediar) (hormon)

7CH2

CHNH2

COOH

OH

CH

2

CH

NH2

OH

OH

COOH

L-Tirozin

3,4-Dihidroxifenilalanin (DOPA)

tirozin-hidroxilaza(sau TIROZINAZA)

1

2

3

4

5

6

1- b.) Hidroxilarea tirozinei

Hormoni

medulosuprarenali:

adrenalina noradrenalina

Melanine = Hormonii

responsabili de

pigmentarea pielii i a prului, n melanocite

Dopamin

8c.) Decarboxilarea tirozinei

CO2

CH2

CHNH2

COOH

OH

CH

2

CH

OH

NH2

OH

CH CH

OH

NH2

PLP

L-Tirozin

Tiramina

tirozin-decarboxilaza hidroxilare la catena

laterala

Octopamina

(neuromediator)

Descoperit la caracati (1948)

La lcuste- rol n contracia muscular

amin biologic activ(hormon tisular)

92-d.) Transaminarea tirozinei = cale de eliminare

COOH

OH

CH

2

COOH

OH

OH

CH2

OH

Acid 2,4-dihidroxifenilpiruvic

C O

Acid homogentizic(acid 2,5-dihidroxifenilacetic)

p-hidroxifenilpiruvat oxidaza

Acid fumaric

+

Acid acetil

acetic

homogentizat

1,2 -dioxigenaza

CH2

CHNH2

COOH

OH

CH2

OH

COOH

CH2

OH

OH

COOH

L-Tirozin

+ Acid -cetoglutaric

Acid glutamic

PLP

Acidp-hidroxifenil

piruvic

C O

Acidp-hidroxifenil

lactic

CH

tirozin aminotransferaza

2-hidroxilaza

Ciclu Krebs

10

2-d.) Transaminarea tirozinei = cale de eliminare

Transaminarea tirozinei are loc sub aciunea enzimei tirozin aminotransferaza PLP

dependent. n continuare, enzima para-hidroxifenilpiruvat oxidaza va genera acidul

homogentizic (acid 2,5-dihidroxifenilacetic). Aceast reacie este complex, i implic

decarboxilare, oxidare i hidroxilare, fiind dependent de acidul ascorbic.

Nucleul aromatic este apoi scindat sub aciunea homogentizat oxidazei

(homogentizat 1,2-dioxigenaza) i printr-o serie de reacii vor rezulta produii finali de

metabolism ai tirozinei: acidul fumaric i acidul acetilacetic.

Fumaratul poate fi utilizat de celul n ciclul Krebs pentru producerea de energie sau

pentru gluconeogenez, iar acetoacetatul poate fi utilizat ca Acetil-CoA pentru sinteza

de lipide sau pentru producerea de energie.

Metabolismul aminoacizilor aromatici: enzime i produi finali

Aminoacidul esut Enzima Produs intermediar

Produs final

Triptofan

Ficat Triptofan dioxigenaza

N-formil kinurenina(FH4,PLP)

Alanina, acidulnicotinic

esuturi extrahepatice

Triptofan hidroxilaza

5-hidroxitriptofan

(PLP)

Serotonina,melatonina

FenilalaninaFicat Fenilalanin

hidroxilaza(ac. ascorbic)

Tirozina Tirozina

Tirozina

SNC Tirozinaza(tirozin hidroxilaza)

(ac. ascorbic)

DOPA Dopamina, adrenalina,

noradrenalina

Melanocite Tirozinaza DOPA Melanina

Glanda tiroid Tirozinaza Tiroglobulina Tiroxina (T3), T4

Ficat Tirozin aminotransferaza

(PLP)

P-hidroxifenil piruvatul

Fumarat, acetoacetat

Maladii genetice cauzate de deficitul unor enzime implicate n

metabolismul aminoacizilor

13

Anomaliile n metabolismul aminoacizilor sunt mai frecvente

dect n oricare alt metabolism.

Defectele enzimatice n metabolismul aminoacizilor sunt mai

frecvente la copii dect la aduli

Adesea sunt letale sau produc perturbri grave, ireversibile la

nivelul sistemului nervos dac nu sunt tratate rapid

Sunt puse n eviden prin determinri enzimatice specifice i

prin dozri de aminoacizi n lichide biologice (snge, urin).

Deficienele enzimatice n metabolismul

aminoacizilor

TIPURILE DE PERTURBRI

CARE POT APARE N METABOLISMUL AMINOACIZILOR

Aminoacidul Evideniere Caracteristici

Glicocol

(glicin)

Glicinurie Defect de transport urinar de glicin (nu are loc

reabsorbia glicinei)

Hiperoxalurie

primar

Excreie urinar crescut de oxalat, de origine

endogen. Apare probabil n urma dezaminrii

exacerbate a glicinei la acid glioxilic, precursor de

acid oxalic.

Cistin

Cistinuria Eliminri de 20 30 ori mai mari de cistin datorit

defectului de reabsorbie renal. Concomitent

crete i excreia de lizin (cistin-lizinuria),

arginin i ornitin.

Datorit insolubilitii cistinei n mediul apos, boala

se complic cu precipitarea cistinei i formarea

calculilor de cistin la nivel renal.

14

Cistinoza Boal de depozit a cistinei.

Boal metabolic nnscut, caracterizat prin

depunerea cristalelor de cistin n diferite

esuturi i organe (de ex. n sistemul reticulo-

endotelial). Este nsoit de o excreie renal

crescut a tuturor aminoacizilor =>

aminoacidurie.

Cistein Hiper-

homocisteinurie

Hiper-

homocisteinemie

Boal ereditar caracterizat printr-o mrire a

concentraiei de homocistein i metionin n

plasm i printr-o diminuare a cisteinei, ca o

consecin a unui deficit n activitatea cistationin

sintetazei. Se caracterizeaz prin afectare

metabolic multisistemic, a esutului conjunctiv,

muscular, i a sistemului cardiovascular: plci de

aterom extinse i tromboz intra-vascular.

Tratamentul cu vitamina B6, ct i cel cu acid

folic, vitamina B12 i betain, determin scderea

hiperhomocisteinemiei.15

Histidin

Hiperhistidi-

nemia

Histidinuria

Creterea nivelului histidinei n snge i n

urin, pot fi asociate n mod fiziologic cu

sarcina, ca urmare a modificrilor funciei

renale, caracteristice acestei situaii.

Anomalia metabolic se datoreaz activitii

sczute a histidinazei i deci histidina nu se

mai dezamineaz cu formare de acid urocamic

i se acumuleaz n snge. n aceast

perturbare a metabolismului histidinei se

elimin n urin i acidul imidazolil-piruvic.

Fenilalanina Fenilceto-

nuria

(oligofrenia

fenilpiruvic)

Deficien enzimatic congenital de fenilalanin

hidroxilaz, manifestat la nou-nscui.

Fenilalanina nu mai poate fi convertit n

tirozin, se acumuleaz n snge, i trece n

urin. La nivelul creierului sunt inhibate o serie

de enzime, se acumuleaz compui toxici

derivai de la fenilalanin => afectarea

neurologic a copilului netratat (ntrziere

psiho-motorie i intelectual).16

Tirozina

Albinismul Pielea i prul sunt lipsite de culoare, datorit

lipsei tirozin hidroxilazei, enzim ce transform

tirozina n compui necesari pentru sinteza de

pigmeni melaninici.

Alcaptonuria Acumularea acidului homogentisic n urin ca

urmare a deficienei de homogentizat 1,2-

dioxigenaza, enzim din catabolismul tirozinei.

Urina capt culoare brun n contact cu aerul.

n timp, la nivelul esutului conjunctiv din

cartilagii apare un pigment brun, proces nsoit

de reumatism cronic sever.

17

CH2

CHNH2

COOH

CH2

CHNH2

COOH

OH

CH2

CH2

NH2

CH2

CO

COOH

Fenilalanina

Fenilalanin

hidroxilaza

Tirozina

Decarboxilare

Fenil etil

amina

Transaminare

Acid fenilpiruvic

Acid fenil acetic

Acid fenil lactic

Toxici ai celulei nervoase

Oligofrenia fenilpiruvic

Fenilcetonuria (oligofrenia

fenilpiruvic)

Fenilcetonuria (oligofrenia fenilpiruvic)

Fenilcetonuria (PKU) este cea mai frecvent maladie cauzat de deficitul unei enzime implicate n metabolismul aminoacizilor

PKU determinat de absena genetic a fenilalanin-hidroxilazei

Nu se poate transforma fenilalanina n tirozin, ci se transform n acizi fenilpiruvic, fenilacetic

Numele maladiei este determinat de faptul c se elimin urinar acid fenilpiruvic i respectiv acid fenillactic, care determin mirosul specific, de urin de obolan

Metaboliii menionai anterior se gsesc numai n urme n urina subiecilor sntoi

Aceti metabolii sunt toxici pt SNC (perturb metabolismul glucozei i lipidelor la nivel cerebral)

ntrzierea dezvoltrii mintale la copii netratai La nou nscui vom, convulsii Manifestrile clinice pot fi evitate prin administrarea unei diete complet lipsite

de fenil-alanin La natere se realizeaz testarea obligatorie pentru evidenierea maladiei

Alcaptonuria

CH

2

C

O

COOHOH

CH2

CO

COOH

OH

OHCH

2

COOH

OH

OH


2-hidroxilaza


Decarboxilare

Acid homogentizic

Homogentizat

1,2-dioxigenaza Acid fumaric

+

Acid acetilacetic

Acid p-hidroxifenil lactic

ALCAPTONURIA

Alcaptonuria

A fost prima maladie identificat din categoria "inborn error of metabolism"

Frecvena: 2-5/1 milion de nou nscui

Absena genetic a homogentizat-oxidazei (homogentizat 1,2-dioxigenazei); practic toat tirozina din diet se elimin urinar sub form de homogentizat (incolor)

La copii - homogentizatul urinar i n contact cu aerul, se autooxideaz la chinone i apoi polimerizeaz, formnd un pigment brun-negru

Caracteristici la copii - coloraia brun-neagr a urinei

n timp, pigmentul brun-negru format se depune la nivel osos, la nivelul esuturilor conjunctive i al organelor (ochronosis) =>pigmentarea esuturilor conective

CH2

CHNH2

COOH

OH

CH

2

CH

NH2

COOHOH

OH

Tirozina

Tirozinaza

Dioxifenil

alanina (DOPA)

Melanine

(hormoni

responsabili de

pigmentarea pielii)

Absena tirozinazei (tirozin hidroxilaza) enzima care iniiaz hidroxilarea tirozinei pentru formarea pigmenilor melaninici

Prul i pielea sunt decolorate

Lipsa melaninei din piele determin o sensibilitate crescut a pacienilor la lumina soarelui, cu creterea riscului de instalare a cancerelor de piele sau a arsurilor solare

Lipsa pigmentului de la nivel ocular poate determina fotofobie

Albinismul

II. Metabolismul amoniacului

23

1. Ci de formare a amoniacului n celul i n organism

2. Mecanisme de eliminare a NH3

- Rolul acidului glutamic n metabolismul aminoacizilor i al NH3

- Metabolismul glutaminei

- Ciclul ureei

- Metabolismul creatinei i creatininei

24

NH3

N

N

NH2

N

NH

Adenina

NH

N

O

N

NH

NH2

Guanina

Formarea

amoniacului

DEZAMINAREA

unor compusi

biologic activi

Produs

de bacteriile

intestinale

din proteine alimentare

din ureea care ajunge

n tractul gastro-intestinal

dezaminarea aminoacizilor

dezaminarea nucleotidelor

purinice

dezaminarea nucleotidelor

pirimidinice

amide

glutamin

asparagin

din

N

NH

NH2

O

Citozina

(2-oxi-4-amino-pirimidina)

=> NH3 + CO2

0,29 mg% n sngele circulant

Mecanisme de eliminare a NH3

1. NH3 se poate elimina prin intermediul unor produi netoxici,

cum este cazul srurilor de amoniu

- petii vieuitoare amoniotelice

- psrile vieuitoare uricotelice (acid uric)

- omul ureotelice (uree)

2. NH3 se poate fixa pe diferii aminoacizi => compui netoxici:

- acid glutamic => glutamin

- acid aspartic => asparagin

- arginin

- alanin

3. NH3 se poate depozita sub forma creatinei i a creatininei 25

26

(o alt schem)

Creatina

Creatinina

Peti, amfibieni

Mamifere

Psri, reptile

27

ROLUL CENTRAL AL ACIDULUI GLUTAMIC N

METABOLISMUL AMINOACIZILOR

Este colector (acceptor) universal al gruprilor AMINO

Poate prelua direct i indirect gruparea amino de la majoritatea

aminoacizilor

Poate regenera prin dezaminare/transaminare acidul -ceto-glutaric

care devine apt s accepte gruparea amino

AMINOACID

CETOACID

TRANSAMINAZE

-CETO-GLUTARIC

ACID GLUTAMIC

NADH2 + NH3

NAD+ + H2O

NH3

GLUTAMINA

GLUTAMAT-DEHIDROGENAZA

NADPH2

NADP+

28

COOH

CH2

CH2

CH

COOH

NH2

COOH

CH2

CH2

COOH

O

NH3

NADPH H+

Acid L-glutamic

NADP+ + H2O

Acid cetoglutaric

+ + + +

Glutamat-DH

FICAT

(NADH + H+) (NAD +)

COOH

CH2

CH2

CH

COOH

NH2

NH3

ATP ADP Pi

CNH

2CH

2

CH2

CH

COOH

NH2

O

Acid L-glutamic

+ + + +

L- Glutamina

n esuturi extrahepatice: aminare direct (reductiv)

n FICAT: C NH2

CH2

CH2

CH

COOH

NH2

OCOOH

CH2

CH2

CH

COOH

NH2

NH3+

L-Glutamina

H2OGLUTAMINAZA

Acid L- glutamic

+

Glutamin-

sintetaza

Ciclul

ureei

Catabolismul gruprii NH2

29

1. Amoniacul este toxic pentru esuturile animale, el fiind transformat succesiv n compui netoxici acid glutamic (prin aminarea directa a acidului cetoglutaric) i glutamin, nainte de a fi transportat prin circulaia sangvin, de la esuturile extrahepatice la FICAT, unde este convertit n uree. Ureea este mai puin toxic dect NH3 i are o solubilitate mare.

2. Amoniacul liber n exces, n esuturile extrahepatice se combin cu acidul glutamic, sub aciunea glutamin sintetazei, cu formare de glutamin. Glutamina reprezint transportorul esenial de grupri NH2 de la esuturile periferice (cu excepia muchiului) la FICAT;

3. La FICAT amoniacul este eliberat n mitocondrie sub aciunea enzimei glutaminaza.

4. Tot la nivel hepatic enzima glutamat-DH are capacitatea de a utiliza ambii cofactori - NAD+ sau NADP+ i de a cataliza reacia reversibil de formare a NH3 i a acidului cetoglutaric. Acidul cetoglutaric poate intra n ciclul Krebs.

Catabolismul gruprii NH2 n esuturile extrahepatice i n FICAT

30

TESUTURI

Glutamin sintetaza

Acid glutamic

+ATP

ADP + Pi

Singe

RINICHI

Singe

FICATGlutamina

Glutamina

NH3

Glutamina

NH3NH3 Acid glutamicAcid glutamic

+ H2O+ H2O

FICAT

UREE Urina

NH3 urinar

SCHEMA METABOLISMULUI GLUTAMINEI

Ciclul ureei

Acest circuit NU are loc i n esutul muscular!

SngeSnge

31

- Glutamina se formeaz n:

- ficat

- mucoasa intestinal- rinichi

- creier

- nu se formeaz n muchi !!

Glutamina reprezint transportorul esenial de grupri NH2 de

la esuturile periferice (cu excepia muchiului) la FICAT;

METABOLISMUL GLUTAMINEI

Reacia are loc prin fixarea direct a amoniacului sub aciunea glutaminsintetazei din mitocondrie i cu aport de ATP

32

- Glutamina ndeplinete roluri diverse, n funcie de esut:

- La ficat glutamina acioneaz ca tampon pentru

meninerea unor concentraii mici NH3 ; are rol de a menine o

concentraie constant a amoniacului, n perioadele dintre

dezaminri i formarea ureei. Deci are rol de detoxifiant i de

modulator al concentraiei de amoniac liber. Glutamina

sintetizat n ficat este transportat pe cale venoas la alte

esuturi unde va intra n diferite ci metabolice.

- amoniacul rezultat prin hidroliza glutaminei este eliminat ca

uree la nivel hepatic, i ca sruri de amoniu la nivel renal;


33

- n mucoasa intestinal glutamina este folosit ca surs de

energie deoarece membranele celulare sunt mai permeabile

pentru glutamin dect pentru acidul glutamic;

- La nivel renal glutamina este surs de amoniac, acesta

fiind implicat n reglarea echilibrului acido-bazic; ionii de

amoniu pot substitui Na+ i K+, ce se elimin renal ca sruri,

economisind astfel fondul ionic al organismului;

- Amoniacul produs n celulele tubulare renale prin

dezaminarea glutaminei (sau a asparaginei) reprezint

aproximativ 60% din NH3 eliminat la nivel urinar/zi;

- Deci originea NH3 urinar nu este sangvin, deoarece sngele

conine cantiti foarte mici de NH4+ (maxim 0,3 mg% fr efecte toxice)


n muchiul scheletic, amoniacul n exces este transferat pe molecula de acid piruvic, cu formare de alanin (sub aciunea alanin aminotransferazei).

Alanina joac un rol special n transportul gruprii amino de la muchi la FICAT, sub o form non-toxic, pe calea ciclului glucoz-alanin.

La FICAT amoniacul este transformat n uree iar piruvatul este utilizat pentru gluconeogenez. Glucoza se rentoarce, prin circulaie, la muchi.

Acest ciclu este un exemplu de eficien metabolic a organismului viu !

Catabolismul gruprii NH2 n muchiul scheletic

Ciclul ureei

35

I chose the study of the synthesis of urea in the liverbecause it appeared to be a relatively simple problem.

Hans Krebs, articol n Perspectives in Biology and Medicine, 1970

Ciclul ureei (ciclul Krebs Henseleit, 1932) = principala cale de eliminare

a azotului aminic (NH3)

Hans Krebs

(1900 1981)

OH OH

O

C NH3

HCO3- NH4

+

bicarbonat amoniu

Etapa I Formarea carbamoil-fosfatului

(activarea acidului carbonic)

- enzima este carbamoilfosfat sintetaza

- activatori: Mg2+, acidul N-acetil glutamic

- se consum 2 ATP

- este o reacie de condensare

COOH

CH2

CH2

CH3

COOH

HC NH C

O- are loc n mitocondrii esut hepatic

- se formeaz din compui anorganici

(NH4+ i HCO3

-)

Reacia global este:

NH4++ HCO3

- + 2 ATP C O

H2N

P OH

OH

O

+ 2ADP + Pi

Carbamoil fosfat

O

36

NAcGlu

Reglator allosteric, fr de care carbamoilfosfat-sintetaza nu este

activ

Subetapele sunt:

a)

b)

C

O

OH

O -

+ ATP

ActivatoriiEnzima

Mg2+

Fosfocarbonat

CO P OH

OH

O

+ ADP

O

O -

NH4+ + Fosfocarbonat C

O

H2N O -

+ Pi

Carbamat

c)C

O

H2N O -

+ ATP CO P OH

OH

OO

H2N+ ADP

Carbamoil fosfat37

- Activarea acidului carbonic

-Transferul gruprii NH2

- Activarea carbamatului

Etapa II: Formarea citrulinei

enzima este ornitintranscarbamoilaza (OTC)

(transferaz) (EC: 2.1.3.3)

are loc n mitocondrie

enzim reglatoare a procesului

C

O P OH

OH

OO

H2N

Carbamoil fosfat

+

NH2

(CH2)3

NH2

COOH

HC

Ornitin

OTC C

O

H2N

(CH2)3

NH2

COOH

HC

NH + Pi

Citrulin

38

Citrulina prsete mitocondria iar restul etapelor

au loc n citoplasm

39

NH2 NH

NH2

COOH

COOH

NH2

CH2

COOH

NH2

NH

NH2

COOH

COOH

CH2

COOH

C

O

(CH2)3

HC

+ CH

CitrulinAcid L-aspartic

arginin succinat sintetaza

+ ATP

AMP + Pi

H2O

C

(CH2)3

HC

N CH

Acid arginin succinic

Etapa III: Formarea acidului arginin succinic

reacie de condensare

consum de ATP

enzima: arginin succinat sintetaza (EC: 6.3.4.5)

reacia de desfoar n CITOSOL

AMP + PPi

40

NH2

NH

NH2

COOH

COOH

CH2

COOH

COOH

COOH

NH2

NH

NH2

COOH

C

HC

CH

Acid arginin succinic

N

(CH2)3

arginin succinat liaza

CH

HC

C

HC

Arginin

(CH2)3

NH

Acid fumaric

Etapa IV: Formarea argininei

enzima este arginin succinat liaza (EC: 4.3.2.1)

are loc n CITOSOL

Ciclul KREBS

41

NH2

NH

NH2

COOH

NH2

NH2

COOH

C

HC

Arginin

(CH2)3

NH

arginaza

+ H2O

HC

Ornitin

(CH2)3

CO

NH2

NH2Uree

Etapa V: Formarea ureei

enzima este arginaza (EC: 3.5.3.1)

are loc n CITOSOL

CONH2

NH2

Uree

Acid aspartic

NH3

Matrix mitocondrial

Reintr n ciclul ureei

n ser: 20 40 mg%n urin: 20-30 g/ 24 ore

Reglarea ciclului ureei - n cazul unui aport excesiv de proteine (diet hiperproteic), componenta ternar a aminoacizilor este utilizat ca substrat energetic, iar organismul produce o cantitate mare uree din metabolizarea excesului de grupri amino.- n cursul inaniiei prelungite, cnd organismul utilizeaz ca substat energetic proteinele musculare, se genereaz uree n exces.

- Reglarea ciclului ureei se realizeaz attpe termen scurt (prin activareaallosteric a carbamoil fosfat sintetazeicu acidul N-acetilglutamic) ct i petermen lung (reglarea sintezei enzimelorimplicate n ciclu) .

43

Procesul de ureogenez

COMENTARII

1. Ureea este sintetizat aproape n exclusivitate la nivelul FICATULUI.2. Amoniacul ajunge la nivel mitocondrial i este transformat n uree n cursul a 5 etape enzimatice: 2 etape se desfoar n mitocondrie i 3 etape n citosol, catalizate de enzimele:

- Carbamoil fosfat sintetaza- Ornintin transcarbamoilaza- Arginin succinat sintetaza- Arginin succinat liaza- Arginaza

3. Una din gruprile amino intr n ciclul ureei sub form de carbamoil fosfat, iar cea de-a doua grupare NH2 provine de la acidul aspartic. Atomul de carbon din molecula de uree provine de la CO2 (HCO3

-).4. Ureea sintetizat trece n circulaia sangvin i este excretat prin urin la nivel renal

Importana procesului de ureogenez

COMENTARII

- Procesul de ureogenez este o etapa final a degradrii

proteinelor, ureea fiind considerat produs de catabolism proteic;

- Ureogeneza poate fi considerat i proces anabolic, deoarece n

urma acestui proces rezult anumite biomoleculearginina, ureea,

acidul fumaric, cu rol de intermediari metabolici;

- Este un proces puternic endergonic (consumator de energie), spre

deosebire de celelalte procese catabolice (ale glucidelor i lipidelor)

care sunt generatoare de energie. Curele de slbire sunt bazate pe

diete proteice;

NH4+ + HCO3

- + 3 ATP + H2O C O

H2N

H2N+ 2 ADP + 2 Pi + AMP + PPi

- n realitate este un proces amfibolic;

- Este un proces ciclic (ornitina reintr n ciclu);

44

2

Reacia global:

-Este legat de ciclul Krebs prin intermediul acidului fumaric;

-Dac transformarea NH3 uree, nu este suficient de rapid, acesta va

bloca transformarea acidul -cetoglutaric din ciclul Krebs => blocarea

proceselor oxidative (respiraia tisular) => oxigenare cerebral

insuficient se explic toxicitatea amoniacului (encefalopatie hepatic);

- n snge: 20 40 mg/dL uree, iar prin urin se elimin 20 30 g uree/24h;

-Cantitatea de uree format depinde de activitatea enzimelor:

carbamoilsintetaza, ornitintranscarbamoilaza (OTC), arginaza.

INSUFICIENA HEPATIC = incapacitatea ficatului de a produce ureea =>

NH3 se acumuleaz n snge;

INSUFICIENA RENAL = incapacitatea rinichiului de a excreta ureea.

Importana procesului de ureogenez

COMENTARII

45

Calea argininosuccinat aspartat interconecteaz ciclul ureei i ciclul Krebs (biciclul Krebs!)

1. Ciclul ureei i ciclul Krebs sunt interconectate prin intermediarul lor comun- acidul fumaric2. Comunicarea ntre aceste dou procese depinde de transportul intermediarilor cheie ntre

mitocondrii i citoplasma celular.3. Fumaratul (din ciclul ureei) este transportat ctre mitocondrie i poate intra n ciclul acidului citric4. Aspartatul (din ciclul Krebs) este transportat ctre citoplasm i poate transfera gruparea amino

citrulinei

5. Sinteza ureei necesit consum energetic - ATP (pentru sinteza de carbamoilfosfat i de argininsuccinat)

6. Ciclul ureei permite conversia oxalilacetatului la fumarat (prin intermediul aspartatului) iar

regenerarea oxalilacetatului genereaz NADH7. Fiecare molecul de NADH genereaz 3 ATP (prin cuplare cu lanul respirator) reducnd astfel costul

energetic al sintezei de uree

Interconectarea

ciclului ureei cu

ciclul Krebs

reduce costul

energetic al

sintezei de uree !Oxalilacetat

Lan respirator

=> 3 ATP

Schema globala catabolismului

aminoacizilor

Gruparea NH2 i

scheletul ternar

sunt preluate de ci

separate dar

interconectate !

49

METABOLISMUL

CREATINEI I CREATININEI

50

H2C COOH

NH2

COOH

NH2

(CH2)3

NH

NH2HN

COOH

NH2

(CH2)3

NH

H2C COOH

HN

HN

NH2

Glicocol

HC

C

Arginin

+

HC

C

Acid guanidil acetic

arginin glicintransamidinaza

Etapa I: TRANSAMIDINARE

enzima este arginin glicin transamidinaza

are loc n RINICHI

Ornitina

Ciclul ureei

51

H2C COOH

HN

NH

NH2

H2C COOH

N

NH

NH2CH3

C

Acid guanidil acetic

+ CH3

(SAM + FH4)C

Acid N-metil guanidil aceticCREATIN

metil transferaza

Etapa II: METILARE

enzima este o metiltransferaz dependent de SAM i FH4

are loc n FICAT

snge

MUCHI

52

H2C COOH

N

NH

NH2CH3

H2C COOH

N

NH

NHCH3

P OH

OHC

Acid N-metil guanidil aceticCREATIN

ATP

ADP + Pi

Creatin fosfokinaz(CPK) C

~O

FOSFOCREATIN(rezervor de fosfat macroergic)

Activitatea CPK seric crete n infarctul de miocard

Izoenzimele CPK (ex: CPK-MB din muchiul cardiac) au rol diagnostic

Reacia este reversibil !!

CPK mitocondrial e implicat n formarea fosfocreatinei din ATP mitocondrial

CPK citosolic regenereaz ATP din ADP, utiliznd fosfocreatina

Etapa III: FOSFORILARE

enzima este creatin fosfokinaza (CPK)

are loc n MUCHI

FOSFOCREATIN + ADP CREATIN + ATP

53

Fosfocreatina depozit energetic pentru esutul muscular

Fosfocreatina muscular >>> ATP muscular

54

H2C COOH

N

NH

NH2CH3

H2C

N

NH

NHCH3

C

CREATIN

H2O

deshidratare intramolecular

C

CO

CREATININ

(anhidrid)

Etapa IV: Formarea creatininei

are loc n MUCHI

PLASMA sangvin:Creatin: 0,2 0,4 mg%

Creatinin: 0,6 1,5 mg%

URIN:Creatin: 0,06 0,12 g%

Creatinin: 1 2 g%

55

Creatina, fosfocreatina i creatinina- COMENTARII -

Sistemul creatin fosfocreatin joac un rol esenial n

metabolismul energetic normal al esutului muscular,

funcionnd ca un sistem reglator pentru concentraia de ATP

ATP + creatin fosfocreatin + ADP + Pi

Fosfocreatina este singurul compus cu legturi macroergice pe

care organismul l depoziteaz numai n esutul muscular

Fosfocreatina constituie n muchi o surs indirect de energie

necesar pentru contracia muscular; reprezint forma de

depozitare a energiei, pe seama creia se reface ATP consumat n

cursul efortului muscular

CPK

56


n cursul efortului fizic susinut fosfocreatina regenereaz ATP

consumat printr-o reacie catalizat de creatinfosfokinaz (CPK =

regenerator de ATP in situ)

Regenerarea ATP pe seama CPK este mai rapid dect formarea

sa n lanul respirator sau din degradarea glucozei

70% din rezervele energetice disponibile n cursul efortului

muscular sunt reprezentate de fosfocreatin

Creatina este convertit neenzimatic n creatinin; creatinina nu

mai poate fi reconvertit la creatin, fiind excreatat la nivel renal

n condiii fiziologice, creatinina se elimin n mod constant prin

urin (aproximativ 2 g/zi)

57

Fiind produs aproape exclusiv n muchi, cantitatea de

creatinin format este proporional cu masa muscular

Creatinina este constant n urin, fiind un parametru la care ne

raportm i pentru alte substane eliminate prin urin

Clearence-ul renal reprezint eficiena cu care rinichiul

epureaz plasma

Determinarea clearence-ului de creatinin reprezint o

metod simpl de evaluare a funciei renale i musculare =

msura n care creatininemia este corelat cu debitul de filtrare

glomerular

Adaptarea posologiei la bolnavii cu insuficien renal se

realizeaz n funcie de clearence-ul de creatinin.


58

Diferitele surse de energie

utilizate n contracia muscular

Documents

2 Aminoacizi Aromatici Ciclul Ureei