Upload
yasuo
View
57
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
BK Nefropatide Tedavi. Dr. Kenan Keven Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji B.D. Polyoma Virus. Çift sarmal DNA virusu 3 subgrup mevcut BK JC SV40 JC daha çok multifokal lökoensefalopati nedeni olarak dikkati çekse de hem JC hem de BK üriner sistemde tutuluma neden olur - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
BK Nefropatide Tedavi
Dr. Kenan KevenAnkara Üniversitesi Tıp FakültesiNefroloji B.D.
Polyoma Virus
• Çift sarmal DNA virusu• 3 subgrup mevcut
– BK– JC– SV40
• JC daha çok multifokal lökoensefalopati nedeni olarak dikkati çekse de hem JC hem de BK üriner sistemde tutuluma neden olur
• SV40 ise maymunlarda dikkati çeken bir virus
Human Polyoma Virus
• BK virus pretransplant seroprevelansı %80-88
• JC için bu oran %50-55
• BK ilk dekatta kazanılan daha çok üst solunum yolu infeksiyon bulguları ile dikkati çeker ilk dekattan sonra sıklığı belirgin artmaz, post-transplant sıklığı daha fazla
• JC yaşla görülme sıklığı artmakta, posttransplant renal tutulum sık değil
Human Polyoma Virus
• BK ve JC infeksiyon sonrası latent olarak renal epitelium veya üroepitelyuma yerleşerek sessiz kalmaktadır
• Post-transplant dönemde verici böbrekte latent infeksiyon veya alıcıda mevcut latent infeksiyon aktive olabilmekte ve %13 viremi ve %8 oranında transplant alıcılarında BK nefropati gelişimine neden olabilmektedir
• BK nefropati sıklığı %2-8 olarak verilmektedir
BK Nefropati-Klinik önemi
Ramos et al. Clin Transplant 2002
BK Nefropati-Tanı
• İdrarda Decoy hücresi
• İdrarda kantitatif BK-DNA (PCR, Virüri)
• Plazmada kantitatif BK-DNA (Viremi)
• Renal biyopsi
BK Nefropati - Tanı
Virüri %30-40
Decoy cell %20-30
Viremi %10-20
Nefropati Greft kaybı
BK Nefropati-Histopatolojik Pattern
(Drachenberg) • Pattern A: Viral sitopatik değişiklikler.
Tubular atrofi, inflamasyon yok veya çok hafif
• Pattern B: Renal tubular atrofi, belirgin interstisyel inflamasyon ile birlikte viral sitopatik değişikliklerin varlığı
• Pattern C: Yaygın tubular atrofi ve tubular fibrozis ile bu alanlarda nadir sitopatik değişiklikler (End stage BK-Nefropati)
Renal Histopatoloji
• Renal tutulum genelde multifokaldir
• İki core biopsi alınmalı
• Biopsinin meduller bölge içermesi tanı ihtimalini artırmakta
• Biopside değişik grade histopatolojik görünümler dikkati çekebilmekte
BK Nefropatisinde Tanı
İdrar Sitoloji: 3-6-9-12. aylarda
Negatif Pozitif
1 ay içinde tekrar sitoloji + plazma viral DNA
Pozitif >10.000 Negatif<10.000
1 ay içinde sitoloji ve viral yük kontrolBiopsi
PozitifNegatif
Rutin takip
Ramos et al. Clin Transp, 2006
BK Nefropati – Risk Faktörleri• Seropozitiflik D+R+ (%50), D+ R- (%43)• Üçlü immünsupresyon• Tacrolimus+MMF+Steroid>CsA+MMF+Steroid• AZA daha az riskli değil• ATG indüksiyon risk değil• Rejeksiyon+ATG risk• Soğuk iskemi• Double J kateter• DGF• Erkek cins• Alıcı yaşı• Kadavra donor• CMV infelsiyonu• HLA mismatch sayısı
Tedavi• İmmünsupresyonun azaltılması
– Antimetabolitlerin kesilmesi veya azaltılması (MMF, AZA)
– Kalsinörin inhibitörlerinin doz azaltılması
- Tacrolimus (6-8 ng/ml)
- CsA (75-100 mg/ml)
- Rapa (6-8 ng/ml)
Adjuvan Tedavi
-Cidofovir
-Leflunomide
-Ig tedavisi
BK-Nefropati Tedavi
• Genellikle tedavi başarısız• Tekrarlayan virüri daha sonraki vireminin
habercisidir• Virüri olmadan viremiye gidiş çok nadir• Viremi BK-Nefropati gelişimi yönünden en
önemli bulgudur• Bu dönemde renal hasar oluşmadan
preemptif olarak immünsupresyon azaltımı en etkin tedavi yaklaşımıdır
Erken – Geç Tedavi Yaklaşımı
Histolojik Grade Bulgular ESRD
A İntranüklear viral inklüzyon %13 Minimal interstisyel inflamasyon
B İntranüklear viral inklüzyon %55 Orta dereced interstisyel inflamasyon Minimal tubular atrofi ve fibrozis
C İntranüklear viral inklüzyon Orta ileri tubular atrofi ve fibrozis %100
Bohl DL et al. JASN, 2007
BK-Nefropati Gelişen Olgularda Tedavi
• 1997-2001 tarihleri arasında BK-Nefropati tanısı konulan 67 hasta
• Ortalama tanı Tx’den 12.8+9.9 ay sonra• Tüm olgular 3’lü immünsupresyon altında• 52 olguda immünsup. Azaltılmış• 15 olguda değiştirilmemiş• İmmunsup. azaltılan hastaların 8’inde (%15) akut
rejeksiyon gelişmiş• 6 olguda (%11) BK biopsi ve kanda kaybolmuş
Ramos E et al, JASN, 2002
İmmünsupresyonun azaltıldığı gruptan 52’de 8 ve immünsupresyonundeğişmediği 15 olgunun 3’ünde greft kaybı gerçekleşti
Ramos E et al, JASN, 2002
Immunsup azaltılması ile %12 akut rejeksiyon
BK Nefropati-Adjuvan Cidofovir
• Cidofovir daha önce HIV associated progressive multifokal ensefalopati ve BK sistit tedavisinde kullanılmış olan bir geniş spektrumlu antiviral ajan
• İlk defa 4 BK Nefropatili olguda denenmiş ve 1.25-1.0 mg/2-3 haftada bir doz uygulanmış
• Sonuçlar başarılı bulunmuş• Viral DNA idrar ve plazmada düşmüş• Renal fonksiyonlar stabil kalmış
Vats, Shapiro et al, Transplantation 2003
BK-Nefropati – Adjuvan cidofovir
BK Nefropati-Düşük Doz Cidofovir
• 1998-2004 arası 21 BK Nefropatili hastanın 8’inde immünsupresyonun azaltılmasına ek olarak haftalık düşük doz Cidofovir uygulanmış
• Ocular, nefrotoksik etki gözlenmemiş
• Probenesid verilen grup ile verilmeyen grup arasında ilaç plazma düzeyi arasında anlamlı farklılık saptanmamış
Cidofovir
• Cidofovir verilmeyen 13 hastada immunsup. azaltılması ile viral DNA düzeyinde anlamlı olmayan düşme gözlenirken, viral DNA kaybolan 3 hastada ise greft kaybı gerçekleşmiştir
• Cidofovir alan hastaların hiç birisinde idrarda viral DNA kaybolmamış ve viral DNA düzeyinde cidofovir tedavisi ile anlamlı değişiklik olmamıştır
• Cidofovir kan düzeyi EC50 ‘un 1/10’ u• IC50 nin 1/20 kadarıdır
Adjuvan Leflunomid
• Leflunomid 1998’de romatoid artrit tedavisinde onaylanan bir immünsupresan ilaçtır
• B ve T hücre tirozin kinaz inhibisyonu
• NF-KB inhibisyonu da bildirilmiştir
• İn vitro CMV, HSV üzerine inhibitör etki de gösterilmiştir
BK Nefropati-Adjuvan Leflunomid
• 2001-2004 tarihleri arasında 26 BK-Nefropatili hasta çalışmaya alınmış
• Post-transplant süre ortalama 15 ay• Leflunomid tedavisi başlandığında tüm
hastalarda MMF kesildi• Leflunomid dozu 5 gün 100 mg ve sonra 40
mg/gün• Kan düzeyi 50-100 mikrogr/ml olarak doz
ayarlanmış• 9 hastaya ek olarak cidofovir verilmiş
Josephson MA, et al. Transplantation 2006
Leflunomid in vitro BK virusa inhibitör etki göstermektedir
Josephson MA, et al. Transplantation 2006
Leflunomide
• Belirgin yan etkisi yok• Hastalarda BK virus DNA düzeyinde
azalma ve kreatinin düzeyinde stabilizasyon sağlanmış
• Ancak 3 hasta diyalize dönmüş• Bu hastaların bazal histolojik grade’leri
yüksek• Sonuç: Geç olgularda başarı sınırlı• Leflunomide iyi bir adjuvan ajan olabilir
IVIG
• IVIG BK spesifik Ab içermektedir• Ancak alıcı vericilerde de spesifik Ab vardır• Sener et al, 8 BK-Nefropatili olguyu IVIG
2g/kg, 2-5 gün tedavi ile izliyor• İmmünsupresyon %50 azaltılıyor• 15 ay izlemde bir hasta diyalize dönerken
diğerleri stabil seyrediyor• Wadei et al. IVIG ile greft survi üzerinde
olumlu etki saptayamıyorSener A, Transplantation,2006-Wadei HM, AJT, 2006
Quinolones
• Gatifloxacine ve ciprofloxacine in vitro ve birkaç klinik çalışmada BK viral yükü azalttığı gösterilmiştir
• Henüz net bir data yoktur
• Bu nedenle etkinliği halen ?
Preemptif Yaklaşım-Erken Tedavi
• 62 hasta post-transplant izleniyor.
• Gözlemsel çalışma değil.
• Hastalar 1-3-6-9-12-18-24. aylarda BK için idrar ve plazmada viral yük araştırılıyor
• Persistan viral yük saptandığında 1.Calcineurin inhibitör dozu %15-20 azaltılıyor
2. MMF dozu yarıya düşürülüyor
3. MMF kesiliyor
• Virüri %63, viremi %21• Toplam 13 hastada persistan viremi saptandı• Bu hastaların tümünde protokolün öngördüğü
şekilde immunsupresyon azaltıldı• Tüm hastalarda viremi düzeldi• Akut rejeksiyon bir olguda viremi ile birlikte idi.
Bu olguda akut rejeksiyon tedavi edilerek immunsupresyon azaltıldı
• Sonuç: Preemptif strateji BK Nefropati gelişimini engellemede çok etkindir.
SONUÇ: İnterdisipliner Konsensus
SONUÇ: İnterdisipliner Yaklaşım
Sonuç
• Her transplant merkezi BK Nefropatisi için bir izlem protokolü oluşturmalı
• Pre-emptif yaklaşım mutlaka planlanmalı
• Patoloji, sitoloji ve viroloji ile sıkı iş birliği sağlanmalı
• IVIG, Cidofovir, Leflunomide gibi deneysel ve pahalı tedavilerin sınırlı etkinliği göz önüne alınmalı