CARCINOM TIMIC SECRETANT DE ACTH – CAZ CLINICDr Maria-Christina Ungureanu

JUN 2008GCM 35 aniAspect clinic cushigoid: facies in luna plina,

ceafa de bizon, obezitate facio-tronculara, hirsutism, amenoree secundara

HTA 160/90mmHG

HGPO T0h 116 T2h 237 K 2.3 mmol/l Na 148 mmol/l RA 41mmol/l

Cortizol ora 8: 582mg/dl (50-230)Cortizol ora 23: 590mg/dl (30-130)CLU 532/24hTest DXM 1mg over night 598ng/dlTest DXM 8 mg over night 287 ng/dlACTH 292pg/ml (<46)

Echografie tiroidiana aspect normalCalcitonina 5 ng/ml

Rgf torace – ITN

Echografia abdominala, CT abdominal: infirma o tumora cu localizare pancreatica sau intestinala, aspect normal al GSR

RMN cranian: aspect normal

CT toracic formatiune expansiva de 34/42/49 mm cu discrete calcificari si priza de contrast, cu contact larg cu pericardul in sectiunea perivasculara, absenta adenopatiilor mediastinale

3 JUL 2008Ablatia formatiunii tumorala cu

rezectie de pericard si pleura stg

Anat-pat:Carcinom neuroendocrin timic bine diferentiat

T2NxMxImunhistochimie: NSE intens pozitiv;

chromogranin pozitiv difuz in tumora; synaptophisin pozitiv intens difuz Ki6710% in cel tumorale

28.07.08 - postoperator

TA = 120/75mmHGNa=142 mmol/l     K=4.0 mmol/l     RAlc =22 mmol/l  ciclu glicemic 88 -108 mg/-127 mg/dL  -96 mg/-93 mg/dlCortizolul plasmatic:

Ora 8: 97,4 ng/ml (preoperator 582 ng/ml)Ora 23: 3,9 ng/ml (preoperator 590 ng/ml ).

CLU 178,9 mg/24 h (preoperator 532 mg/24 h)ACTH plasmatic 37 pg/ml (preoperator 292 pg/ml) testosteronului plasmatic 0,1 ng/ml DHEAS 0,3 ng/ml.

AMENOREICA:  Duphaston 2 cp/zi, 10 zile pe luna

DMO scazut Cal D Vita 2 cp/zi, Bonviva 1 cp/luna

control la 3 luni in postoperator pentru reevaluare imagistica si a markerilor tumorali, cu bilet de trimitere.

06.07.09

o discreta hiperpigmentare fara alte semne fizice caracteristice sdr Cushing

cortizol 8,00 - 221 ng/ml (50-230)cortizol 23,00 - 123,7 ng/ml (30-130)ACTH 88 pg/ml test la DxM la 1 mg : cortizol 231Test DXM 8 mg cortizol 235 ng/ml

CT mediastinal nu releva recidiva la acest nivel

Nu se constata leziuni expansive la echo abdominala si tiroidiana.

DMO dupa interventia chirurgicala s-a ameliorat de la -2,4 la -1,6.

15.09.09 CT toracic suspiciune de recidiva tumorala la nivelul

pachetului mamar intern stg in portiunea superioara - form. de 18/11 mm cu aspect polici clic relativ bine conturat. Se ridica suspiciunea unei adenopatii situata intern si posterior de vena renala stg.

tratament cu Nizoral 800mg/zi sub care a dezvoltat sdr alergic cutanat

reinterventie chirurgicala conform programarii urmata de tratament cu analogi de somatostatin

Nu se prezinta la operatie

Nov 2009 - Contactata telefonic 2 cure CHT - carboplatin si etoposid recomadare sandostatin LAR dosar inaintat de oncologul din Bacau –

tratament initiat nov/dec 2009

Ian 2010 - HTA necontrolata medicamentos

01.10

cortizol plasmatic ora 8.00: 320 ng/m (50-230)test overnight 1 mg DxM – cortizol: 292,8 ng/mltest overnight 8 mg DxM – cortizol: 290,3 ng/mltestosteron plasmatic: 3 ng/ml

HGPO: 129 - 284 mg/dl  - 355 mg/dl    

Cromogranina A 97ug/L (27-94)Oct 2009– 480ug/L

CT toracic adenopatii mamare interne stingi

(aspect stationar fata de examinarea precedenta - 09.2009) dar si leziuni secundare osoase osteosclerozante corpi vertebrali C7 si L1 (22/10 mm respectiv 25/25 mm). Sunt absente elementele CT sugestive pentru recidiva locala la nivelul lojei timice.

25.01.10 12:29 :  Na*=140 mmol/l     , K*=2.01 mmol/l     , REZERVA ALCALINA*=37.4 mmol/L          26.01.10 10:22 :  Na*=143 mmol/l     , K*=1.90 mmol/l     26.01.10 17:24 :  Na*=140 mmol/l     , K*=2.08 mmol/l     27.01.10 07:55 :  K*=2.37 mmol/l     , REZERVA ALCALINA*=41.5 mmol/L         27.01.10 18:19 :  Na*=143 mmol/l     , K*=2.2 mmol/l     ,      , REZERVA ALCALINA*=41 mmol/L     28.01.10 06:15 :  Na*=144 mmol/l     , K*=3.02 mmol/l     , Cl*=88.3 mmol/l     , REZERVA ALCALINA*=44.2 mmol/L     28.01.10 18:24 :  K*=3.8 mmol/l     29.01.10 09:20 :  K*=3.98 mmol/l     , REZERVA ALCALINA*=37.1 mmol/L         , REZERVA ALCALINA*=31.6 mmol/L     31.01.10 08:49 :  K*=5.20 mmol/l     , REZERVA ALCALINA*=30.9 mmol/L     31.01.10 17:54 :  K*=4.9 mmol/l     , REZERVA ALCALINA*=28.7 mmol/L    

01.02.10 07:52 :  Na=141 mmol/l     , K=3.30 mmol/l  , R. ALC = 29.2

mmol/L   sub 200 mg spironolactona/zi si 3 g KCl/zi p.o

Transferata Chrirurgie pt adrenalectomie bilaterala

K 1.7mmol/l

Infarct miocardic posterior

Decedeaza 5.02.2010 – Fibrilatie ventriculara

Carcinoamele timiceIncidenta TNE – 5.25/100 000/an

Yao: J Clin Oncol 2008

Carcinoidele timice 0.02/100 000/an

Sub 5% din neoplasmele mediastinale anterioare

Raport barbati:femei 3:1

Virsta medie de dg – 59 ani

Imunohistochimic pozitive pt neuron-specific enolase, chromogranin A, somatostatin, synaptophysine si CD56

Cuiburi celulare cu arii de necroza Chaer: The Annals of Thoracic Surgery 2002,

O’ berg: Annals of Oncology 2010

Carcinoamele timiceTumori cu

grad redus (<10 mitoze pe 10 cimpuri) de malignitate

intermediar,

inalt (>10 mitoze /10 cimpuri)Supravietuire pt tum timice

cu grad redus 50% la 5 ani si 9% la 10 ani cu grad inalt supravietuirea la 5 ani e 0

Chaer: The Annals of Thoracic Surgery 2002, O¨ berg: Annals of Oncology 2010

Manifestari clinice:

AsimtomaticeSimtome de compresiune toracica

Sdr endocrinSemne si simtome a unei MTS la distanta (ficat, plamin, pancreas, pleura, os)

Chaer: The Annals of Thoracic Surgery 2002, O¨ berg: Annals of Oncology 2010

NV SDR CUSHING ECTOPIC

CARCINOIDELE SECRETANTE DE ACTH/CRH

Carcinoidele secr ACTH – incidenta 1-2 cazuri la 100 000 locuitori

Secretia ectopica de ACTH apare in 10-20% din sdr Cushing endogene

Cuprinde: cancerul pulmonar cu celule micicarcinoidele bronsice, intestinale si pancreaticeCMTfeocromocitoamele si paraganglioamele, carcinoame – hipernefroamele, cancerul de

colon

Distribution of the most frequent source (> 2%) of ectopic ACTH secretion in a groupof 383 patients with EAS syndrome based on the following published series: Aniszewski et al, Findling et al., Imura et al., Doppman et al., Howlett et al., Ilias et al., Isidori et al., Salgado et al..

Isidori: Arq Bras Endocrinol Metab 2007

Carcinoid bronsic >25%

Ca pulm cu cel mici 20%

Timus 11%

Pancreas 8%

CMT 6%

Feocromocitoame 5%

Tumori non-endocrine, non-pulmonare

6-8%

Distribution of the most frequent source (> 2%) of ectopic ACTH secretion in a groupof 383 patients with EAS syndrome based on the following published series: Aniszewski et al, Findling et al., Imura et al., Doppman et al., Howlett et al., Ilias et al., Isidori et al., Salgado et al..

Isidori: Arq Bras Endocrinol Metab 2007

Sursa neidentificata 12,5%

NIH -19%

( Ilias: JCEM 2005 , Isidori : JCEM 2006)

CLINIC Tumori agresive – tabloul clinic de Cushing

mai putin evident Tumori neuroendocrine bine diferentiate cu

evolutie lenta – dezvoltarea completa a semnelor de hipercortizolism:

Hiperpigmentatia – 67%Acnee – 69%Edeme mb inf 67%Astenie musculara 69%Manifestari psihice – 65%HTA 44%

Tabarin:JCEM 1996

90 pacienti cu Cushing ectopic

Astenie musculara74 / 90 (82%) Crestere in greutate 64 / 90 (70%) HTA 70 / 90 (78%) Tulb menstruale 28 / 36 (78%) Hirsutism 36 / 48 (75%) Osteopenia / osteoporoza27 / 36 (75%) Hipokalemia 64 / 90 (71%) Tulb psihice 48 / 90 (53%) Infectii46 / 90 (51%) Diabet 45 / 90 (50%) Striuri purpurice 40 / 90 (44%) Obezitate faciotronculara35 / 90 (39%) Edeme 34 / 90 (38%)

Cushing’s Syndrome Due To Ectopic Corticotropin Secretion: Twenty Years’ Experience At The NIH

Ioannis Ilias, et al In JCEM 2005

DIAGNOSTIC HORMONAL dozarea cortizolului si a ACTH-ului bazal testele de supresie cu DXM (! Carcinoide bronsice) Testul la CRH – rasp (-) in tumorile adrenale si ectopice Testul la ACTH - rasp (+) in formele ACTH dep Cateterismul de sinus petros inf – considerat gold standard

in dg Cushing ectopic Alti markeri caracteristici TNE chromogranina A(CgA),

serotonina, ac 5HIA, neuron-specific enolase (NSE), achaete-scute homolog 1 (ASCL1) synaptophysin (P38), calcitonina, kalikreina, glucagon , gastrina

Testul de supresie la somatostatin – scaderea la jumatate a nivelului ACTH la 4-6 ore de la inj a 100ug Sandostatin; recomandat pt selectia pacientilor ce pot beneficia de sintigrafia cu Octreotid

(Masaru, Endocrine J 2008)

IMAGISTICA radiografia simpla echografia abdominala si cervicala ant CT:

State-of-the-art multidetector CT: achizitionarea a 8 , 6, or 24 felii/sec. Se recom CT seriat de la virful pulmonilor pina la crestele iliace la dist de 2.5mm dupa injectarea subst de contrast (Isidori : JCEM 2006)

RMN Scintigrama cu In-111 pentetreotide ( Octreoscan)

Nu identifica leziuni ce nu pot fi observate la CT, sezitivitate 49%(Ilias JCEM 2005)

I-131 sau I-123 – MIBG (metaiodobenzylguanidine) - pentru tumorile din medulara adrenala sau cu cel cromafine

PET si SPECT cu 11C-5HTP (hydroxy tryptophan) sau 18F-FDOPA PET ([18F]fluoro-dihydroxyphenylalanine positron emission tomography)

(mai buna decit cu glucoza dat actv metab reduse a TNE)(Becherer: 2004 J of Nuclear Medicine,

Kauhanen1, Endocrine Ralated Cancer 2009)

TRATAMENTObiective

Indepartarea tumorii primare Ameliorarea simptomelor Controlul cresterii tumorale si a metastazelor Ameliorarea calitatii vietii pacientului

TRATAMENTUL TUMORII PRIMARE SI A METASTAZELOR Rezectie totala/partiala a tumorii primaretratament curativ :12% (Mayo clinic) - 29% (NIH) Rezectia metastazelor Iradiere externa (carcinoamele pulm) Tratament endobronsic cu laser Chemoembolizarea Ablatia prin radiofrecventa

Kaltsas Clin Endocrinol (Oxf). 2002, Ilias JCEM 2005, O¨ berg: Annals of Oncology 2010

TRATAMENTUL TUMORII PRIMARE SI A METASTAZELOR

Chimioterapia externa: cisplatin, etoposide, streptozotocin (SZT), 5-fluorouracil (5-FU), adryamicine

Interferon alpha Temozolomide, Sunitimib (inhibitori de tirosine-

kinase), Bevacizumab (inhibitor de VEGF) sau m-TOR inhibitori (Everolimus) are o rata de raspuns de 10%–15% non-funct

Hormone-delivered radiotherapy/ peptide receptor radionuclide therapy  – PRRT (radioterapie metabolica) - pentru tumorile cu receptori pentru sandostatin (micsorare >50% din cazuri) utlizeaza ca radionuclid indium-111, lutetium-177 si cel mai puternic yttrium-90

Kaltsas Clin Endocrinol (Oxf). 2002, Ilias JCEM 2005, O¨ berg: Annals of Oncology 2010

TRATMENTUL EXCESULUI DE GLUCOCORTICOIZI

Inhibitori ai secretiei de glucocorticoizi: Ketoknazolul 200mg X 2/zi pina la 1600mg/zi Metyrapon – nu la fel de eficient ca Ketokonazolul,

poate determina hipokalemie 250mg x 4/zi maxim 6000mg/zi

(Divakar Yale University, Oct-2010) Mifepriston – fara un control adecvat al hipokalemiei

(Cassier Ph, Eur J of Endocrinology (2008) Etomidate in perfuzie

AdrenalectomieNecesara in 30-37% din cazuri

Ilias: JCEM 2005, Isidori : JCEM 2006

TRATAMENTUL SECRETIEI EXCESIVE DE ACTH DE LA NIVELUL TUMORII PRIMARE SI A MTS Analogi de somatostatina (Octreotid,

Lanreotid, Pasireotide) Octreotide/ Pasireotid +

Everolimus (RAD001 ) TNE pancreatice Octreotide + Everolimus + Bevacizumab Octreotid + interferon alpha in carcinoidele

pancreatice Cabergolina (7mg/sapt) Analogi de somatostatin + cabergolina in

b cushing dar si sdr Cushing ectopic Pivonello, N Engl J Med 2005;

URMARIREMinim 10 anideterminarea chromograninei/ profilului

hormonal la 3-6 luni; CT/RMN anual

mai frecvent in caz de MTS sau recidiva

Chaer: The Annals of Thoracic Surgery 2002

EVOLUTIE, PROGNOSTICCarcinoidele timice

EVOLUTIE, PROGNOSTICCarcinoidele timice Din 108 pacienti cu carcinoide timice

51% au avut o supravietuire de 3 ani

27% - 5 ani9% > 10 ani

Cele neinsotite de simpt endocrina – mortalitate 30% in 5 ani

Asociate cu sdr Cushing sau MENI – mortalitate 65% in 5 ani

Chaer: The Annals of Thoracic Surgery 2002

EVOLUTIE, PROGNOSTIC Tumorile cu secretie ectopica de ACTH

Carcinoidele bronsice au cel mai bun prognostic Tumorile timice si feocromocitoamele – prognostic

intermediar Tumorile pancreatice si CMT sunt agresive si adesea cu

MTS in momentul dg Ca pulm cu cel mici – prognosticul cel mai prost (6-8luni) Tumorile oculte cu un bun control al hipercortizolismului –

prognostic bun Marimea tumorii nu se coreleaza cu severitatea

simptomelor iar nivelul ACTH nu se coreleaza cu agresivitatea sa

(Isidori : JCEM 2006)

Tumorile extratoracice, carcinoidele timice, SCLC, CMT si gastrinoamele au un prognostic prost cu supavietuire in medie 24.2 luni. Pacientii cu surse de ACTH oculte sau necunoscute au un prognostic mai bun. Pacientii cu tumori pulmonare (exceptind SCLC au progosticul cel mai bun)

Ilias: JCEM 2005

Histologia tumorala si prezenta metastazelor sunt cei mai importanti factori prognostici pentru supravietuire (P< 0.05)

Isidori : JCEM 2006

controla cresterea tumorala si secretia hormonala

radionuclizi

Analogi somatostatin

rezectie

Chimioterapice

Anticortizolice

oncolog

anatomo-patolog Endocrinolo

g

radiologchirurg

anticortizolice