Carcinome épidermoïde du canal anal

Session 2 : tumeurs rarescanal ana

Simon PERNOT l

Cours intensif de cancérologie digestiveBGDO - FFCD20 & 21 mai 2021

Carcinome épidermoïde du canal anal

Simon PERNOT

Oncologie digestive

Institut Bergonié, Bordeaux

France

Cas clinique• Monsieur J, âgée de 49 ans, VIH depuis plus de 20 ans

• lésion nodulaire isolée intra canalaire de 6 mm non indurée atypique. Biopsie: AIN 3

• Exérèse chirurgicale large: carcinome épidermoïde infiltrant bien différencié de 0,8 cm de grand axe

• Les marges sont saines, marge minimale à 0,8 mm

• Surveillance simpleA

• Radiothérapie complémentaire B

• TEP‐18FDG et EUSC

• Reprise chirurgicaleD

• CuriethérapieE

Cas clinique


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EpidémiologieRare : 1,2% des cancers digestifs et

6% des cancers ano-rectauxIncidence de 1,4 / 100 000

2/3 > 65 ans

Prédominance féminine : sexe ratio de 2 à 6 pour 1

Facteurs de risque : infections à HPV>90%

HIV (risque relatif X 60)

Homosexuel masculin

Tabac

Antécédent de cancer cercico-vulvo-vaginal

RRx100

Un cancer endémique

• Evolution des cancers anaux depuis l’introduction des trithérapies actives

Piketty Christophe J Clin Oncol


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marge anale

zone épidermoïde

zone transitionnelle

zone colorectale

carcinomesépidermoïdes80 - 90%

carcinomesbasaloïdes 10 - 20%

adénocarcinomes

anatomie et « zones histologiques »

autres histologies

Bilan préthérapeutique du CECA

• Bilan d’extension clinique: • Taille de la lésion en hauteur++++

• Distance avec les sphincters

• Evaluation de la continence anale (score)

• Envahissement de la cloison rectovaginale

• Recherche d’une fistule

• Schéma++++


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Bilan pré‐thérapeutique

• Examen clinique +++• Inspection, anuscopie, schéma• Touchers pelviens• Biopsie• Aires ganglionnaires• Evaluation de la continence

• Bilan du terrain• Recherche de lésions associées: examen gynécologique avec FVC, examen de la cavité buccale +/‐ examen ORL

• Sérologie VIH +/‐ autres IST

Place de la TEP‐18FDG

Bilan d’extension ganglionnaire+++

TEP CT scan

Tumeur Ive Se= 99% Se= 67%

N inguinaux Se=93%Spe=76%

Se=50%Spe=84%

Upstaging 5.1 à 37.5%

Downstaging 8.2 à 27.6%

Modification traitement

12.5 à 59.3%

Mahmud A, et al. PET imaging in anal canal cancer: a systematic review and meta‐analysis. Br J Radiol 2017; 90: 20170370


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Place de l’echoendoscopie

TNCD: Echoendoscopie remplacée par TDM, TEP‐18FDG, IRM

Cependant intérêt pour: -Epaisseur max de la tumeur-Recherche d’adénopathies péri rectales

Peut surestimer la taille et l’envahissement ganglionnaire (ADP réactionnelles)

CCL: Echo-endoscopie ne doit pas retarder la prise en charge

• Interet majeur pour les petites tumeurs (T1<2cm)

T1

usT3 et/ou N+

usT1-2 N0

intérêt pronostique supérieur à celle de l’UICC pour prédire le risque de rechuteGiovannini M et al., Endoscopy. mars

2001;33(3):231‐6.

Bilan pré‐thérapeutique

• Evolution loco-régionale (15 % métastatique d’emblée)

• lymphophilie : prérirectale, inguinale et lombo aortique

TEP 18-FDG TDM TAP IRM Anorectale Echo-

endoscopie

anorectale

TNCD + + + +/-

NCCN + + +/-

ESMO + + +/-TNCD: Thésaurus National de Cancérologie Digestive (France):NCCN: National Comprehensive Cancer Network (USA) ESMO: European Society of Medical Oncology (Europe)

Option: dosage du SCC


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Classification UICC 2002• Clinico‐radiologique

• T1 < 2cm

• T2 = 2 à 5 cm

• T3 > 5 cm

• T4 = organes de voisinage

• N1 périrectaux

• N2 inguinal homolatéral ou iliaque interne

• N3 bilatéraux

• Echoendoscopique

• usT1 muqueuse et sous muqueuse

• usT2 sphincter interne

• usT3 sphincter externe

• usT4 organes de voisinage

• N périrectaux

Cinq particularités influencent la stratégie thérapeutique :

1‐ Mode de propagation :

‐ local de proche en proche

‐ ganglionnaire régionale : T1‐T2 : < 10 %

(périrectale, inguinale, LAo) T3‐T4 : 20‐30 %

‐métastatique < 10 %

2‐ Organe radiosensible

3‐ Appareil sphinctérien à conserver

4‐ Pic de fréquence : 7ème décennie

5‐ Sérologie VIH : CD4 < 200 (seuil pronostique)

Principes du traitement


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Principes du traitement

• Radiothérapie :

taux de guérison : 70‐90% pts sélectionnés

taux de guérison : 50% si T > 5 cm ou N+

taux de colostomie pour complication : 6‐12%

• Chirurgie : amputation abdomino‐périnéale

taux de survie à 5 ans : 40‐70%

Principes de la radiothérapieRéférence: RCMI

1°) Radiothérapie pelvienne +/- inguinale * 45 Gy*systématique ou T2 (>3cm), marge et/ou si N+

2°) Pas de pause ou pause courte (0-3 semaines)

3°) complément localisé canal anal** 15-20 Gy

< RTE**

Curieth** >

4°) éventuel complément inguinal** 15-20 Gy

Boost intégré**


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Place de la chimioradiothérapie

Essais

Eligible

Protocole

RC + RP

%

Survie

%

Conservation sphincter.

%

UKCCCR ACT I Anal Cancer Trial Working Party 2010 recul : 12 ans EORTC 1997 recul : 5 ans RTOG -ECOG 1996 recul : 4 ans

Tous T ou N sauf T1N0

et M1 (n = 585)

T3, tous TN+

sauf M1 (n = 110)

Tous T et N

sauf M1 (n = 291)

RT 45 Gy + 15 Gy vs

idem + 5FU -Mito

RT 45 Gy + 15 Gy vs

Idem + 5FU -Mito

RT 45 Gy + 5,4 Gy + 5FU vs

Idem + Mito.

92 N.S. 92

69 p = 0,001

84

86

p = 0,02 92,2

27,5 N.S. 33,1

55 N.S. 57

67

N.S. 76

41 p < 0,001

69

40 p = 0,001

75

59

p = 0,014 71

5FU-CDDP: S1-S5

5FU-MMC: S1-S5

5FU-CDDP: S9-S13

RTE: 45 à 59Gy

RTE: 45 à 59Gy

R

Objectif principal: Survie sans colostomieAnalyse à long terme: DFS et OS

Radio‐chimiothérapie concomitante : RTOG 98‐11: CDDP vs MMC ?

N=682T≥2

*: Ajani J, et al, JAMA 2008, 299:1914–1921.§: Gunderson L et al. JCO 2012; 30:4344-4351


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*: Ajani J, et al, JAMA 2008, 299:1914–1921.§: Gunderson L et al. JCO 2012; 30:4344-4351

La chimiothérapie d’induction prolonge la durée totale du traitement et pourrait limiter l’efficacité de la radiothérapie (repopulation tumorale)

5FU/MMC-RTE 5FU/CDDP-RTE

Récidive locale* 33% 25% p=0.07ns

Survie sans colostomie*

90% 81% p=0.02

Survie sans maladie à 5 ans§

68% 58% p=0.006

Survie globale à 5 ans §

78% 70% P=0,026

Radio‐chimiothérapie concomitante : RTOG 98‐11: CDDP vs MMC ?

Radio‐chimiothérapie concomitante : ACT II: CDDP vs MMC ?

5FU-CDDP: S1-S5

5FU: S1-S5; MMC: S1

RTE: 50.4Gy

R

Objectif principal: Réponse complète à S26 et toxicité

N=940TxNxM0

RTE: 50.4Gy

R

5FU-CDDP: S11-14

0

James R. et al, Lancet Oncology 2013

Contrôle local identique : CR à 26 semaines: 90%


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Capecitabine en remplacement du 5FU :(niveau de recommandation grade C)

1650mg/m2/j en 2 prises5 jours sur 7

(Glynne-Jones 2008, Meulendijks 2014)

Alternatives au 5FU‐MMC

Cisplatine en remplacement de la MMC?:Alternative retenue dans le TNCD

(James R. et al, Lancet Oncology 2013)

UICC T1N0 T2/ T3/T4/N+ M+

RT seule

RC‐RT concomitante5FU + MMC

AlternativeT2N0 faible (< 3cm)

Réponse : au moins 6 à 8 semaines après la fin du TTT (jusqu’à 6 mois)

‐ Persistance‐ Progression‐ Incontinence Anale‐ Rechute locale

Amputation Abdomino-périnéale R0

Chimiothérapie première

En cas de bonne réponse, discuter RCT de clôture centrée sur la lésion primitive

GG lombo-aortiques :

RCT ± CT 1ère

+/-Echo-endoscopie

UsT1-T2, N0

Bilan initial: examen clinique + TEP-18FDG + IRM + TDM TAP


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Cas particuliers (TNCD)

1. CE de la marge anale classé T1N0:- après bilan d’extension comprenant echoendo (envahissement sphincterien?)Chirurgie seule possible (exérèse locale)

2. CE canal anal découvert sur pièce (fissure, hemorroides, AIN)- Abstention possible si:

. Marges appréciables, non envahies ET <1mm

. ET taille <10mm- et après bilan d’extension complet (N+ dans >10% des cas)- Radiothérapie complémentaire dans tous les autres cas (place de la reprise chirurgicale si R1 ou marges non appréciables?)

Peut on généraliser l’excision locale?

Les petites tumeurs (T1N0) bénéficient elles d’une radiothérapie?

• Aucune donnée spécifique chez les T1(<2cm) N0


Simon PERNOT l


L’exerèse locale concerne 1/3 des patients T1N0

CHAI et al Jama surg 2017

Exérèse locale dans la « vraie vie »: Database du NCI

Pas de différence de survie à 5 ans

• Sous‐groupe 1 à 2 cm: 86.6% (EL) vs 86.4% (RT) log‐rank test, p = .78

CHAI et al Jama surg 2017

Exérèse locale dans la « vraie vie »: Database du NCI et du SEER

Suradkar et al. Int Journal of colorectal disease 2017

• Ajusté pour âge, ethnie, grade, site et stade

Patients T1N0 Tous Patients, Ajusté pour âge, ethnie, grade, site et stade


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Exérèse locale des petites tumeurs du canal anal:

• N’est cependant pas une option retenue dans le TNCD… faute d’étude prospective

• Se discute si découverte fortuite

• Dans tous les cas: NE PAS OUBLIER LE BILAN D’EXTENSION

• Le cancer du canal anal est lymphophile

• Les atteintes ganglionnaires ne sont pas rare: 10 à 15%

• Faire un bilan d’extension complet comprenant TEP‐scan, IRM et echoendoscopie

• Quelle surveillance appliquer?

Essais en coursEssais PLATO (UK) : radiothérapie adaptée au risque


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Surveillance

Seul l’examen clinique est strictement recommandé (TNCD)- Dans les 8 semaines post RT- tous les 4 mois pendant 2 ans- puis tous les 6 mois pendant 3 ans

Options à discuter:

IRM?: plutôt recommandé en cas de doute

TEP à 4-6 mois?:

- prédictif de la présence ou non d'un résidu tumoral - sa négativité est un marqueur pronostic si il n’est pas réalisé trop tôt

TDM TAP?

- non strictement recommandé- mais réalisé par beaucoup (annuellement)

SCC? Si élevé initialement

Que faire en cas de persistance d’un résidu tumoral?

RT+/‐CT

Examen clinique à 8 semaines

Examen clinique x1/mois

TEP: RC métab?

Discuter biopsies

M2 M4 M6M5M3

Progression clinique?

Biopsie

Idéalement biopsies à l’aiguille fine (type trucut) >biopsies chirurgicales


Simon PERNOT l


Que faire en cas de persistance d’un résidu tumoral?

RT+/‐CT

Examen clinique à 8 semaines

Examen clinique x1/mois

TEP: RC métab?

Discuter biopsies

M2 M4 M6M5M3

Progression clinique?

Biopsie

Idéalement biopsies à l’aiguille fine (type trucut) >biopsies chirurgicales

Un résidu tumoral clinique /morphométabolique peut persister

plusieurs mois:Toute biopsie est à proscrire avant 6 mois,

sauf PROGRESSION clinique(risque de nécrose)

Amputation abdominoperinéale

• Indications oncologiques: • Mauvais répondeur:

• Dans les 6 premiers mois: maladie progressive• Après 6 mois: Maladie persistante

• Récidive locale/locorégionale

• Une résection R0 est un impératif• R0: survie à 5 ans 50%• R1/R2: survie à 5 ans: 0%

• Indications fonctionnelles: • Fistules vaginales persistantes après ARCC• Incontinence anale persistante après ARCC

04/08/2021 Fédération Francophone de Cancérologie Digestive 30


Simon PERNOT l


MESSAGES CLES

• Dépister, vacciner les sujets à risque

• Bilan préthérapeutique: Le TEP‐scanner et l’IRM sont recommandés

• En cas d’ARCC: 5FU‐MMC est la référence

• Pas d’indication à une chimiothérapie d’induction/de maintenance

• Ne pas biopsier/opérer un résidu avant (4‐) 6 mois

• En cas de récidive/persistance, une AAP n’est proposée que si résection R0 possible

Carcinome épidermoïde du canal anal métastatique

Simon PERNOT

Oncologie digestive

Institut Bergonié, Bordeaux

France


Simon PERNOT l


Systemic chemotherapy in the treatment of anal canal carcinoma Wulfran Cacheux, Jeanner Netter, Bruno Buecher - Cancero dig

Forme métastatique• Rare (10 à 20%)• Survie globale à 5 ans = 15%

Formes évoluées, métastatiques ou récidivantes

Faivre C, Rougier P, Ducreux M, Mitry E, Lusinchi A, Lasser P, Elias D, Eschwege F

CECA M+: 5FU/CDDP

%

RO (RC) 66 (5)

Survie à 1 an 62

Survie à 5 ans 32

N=18


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mDCF (doscetaxel, cisplatine, LV5FU2)SSP à 12 mois: 47% SG à 12 mois: 83%

Stefano Kim, Lancet Oncol 2018

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

60

Bes

t tum

our

resp

onse

by

RE

CIS

T

crite

ria v

1.1

(Cha

nge

in tu

mou

r si

ze f

rom

ba

selin

e, %

)

Progressive disease

Stable disease

Partial response

Complete response

mDCF

sDCF

Stefano Kim, Lancet Oncol 2018

mDCF: nouveau standard?

RC: 42%RR: 86%


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Carboplatine‐Paclitaxel, nouveau standard? Cisplatine‐5FU vs Carboplatine‐Paclitaxel

• Etude de phase 2 randomisée internationale interACCT

*CDDP (60 mg/m2, J1 / 21j) + 5‐FU (1000 mg/mq/24h, J1‐4/21j) **Carboplatine (AUC 5, J1 /28j) + Paclitaxel (80 mg/m2, J1,8,15 /28j)

Paclitaxel Caboplatine** (n=45)

CE anus avancé RLR ou M+

L1(n=91)

R5-FU Cisplatine* (n=46)

Objectif principal: Taux de réponse

Objectifs secondaires: SSP, SG,DCR, QdV

Facteurs de stratification:→ PS 0-1 vs 2→ Extension de la maladie: RLR

vs M+→ Statut VIH→ Région: UK/Aus/US/Europe

S. Rao et al. ‐ ESMO® 2018 ‐ Abs. LBA21

RLR = récidive locorégionale

Cancer anal avancé: Cisplatine‐5FU vs Carboplatine‐Paclitaxel

Réponse tumorale

N (%)Carbo-Paclitaxel

(n=39)Cisplatine-5FU

(n=35)p

RC 5 (12,8) 5 (14,3)

RP 18 (46,2) 15 (42,9)

SD 10 (25,6) 7 (20)

PD 6 (15,4) 8 (22,9)

RC + RP 23 (59) 20 (57) 0,873



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Cancer anal avancé: Cisplatine‐5FU vs Carboplatine‐Paclitaxel

Survie sans progression


Survie globale

Immunothérapie


Simon PERNOT l


KEYNOTE 028N=25

surexpression de PDL1: 100%

≥2 lignes: 52% 137 malades Inclus

Surexpression de PDL1: 73%

> L1Cancer anal métastatique

/non résécable

Pembrolizumab 10 mg/kg IV toutes

les 2 semaines (K 028) ou 200mg toutes

les 3 semaines (K 158)

Pembrolizumab : Ac anti-PD1

KEYNOTE-028 : phase 1b, PDL1%

KEYNOTE-158 : phase 2, patients non

sélectionnés sur PDL1

Au‐delà de la 1ère ligne: Immunothérapie par PembrolizumabCanal anal métastatique : Keynote 028 et Keynote 158: analyse poolée

• Schéma

KEYNOTE 158N=112

surexpression de PDL1: 67%

≥2 lignes: 75%

Marabelle et al, ASCO 2020, Abs 4020

DOR per RECIST v1.1 by Central Review

Canal anal métastatique : Keynote 028 et Keynote 158: analyse poolée

• Des réponses durables sont observées chez 14% des patients PDL1+• Intérêt d’autres biomarqueurs? (HPV…)• Intérêt de Combinaisons?

• DCF +/- atezolizumab en L1 (SCARCE)• BI 1381-0011: anti-angiogénique + anti-PD1 en ≥L2 • Autres études d’associations en cours

ORR global: 10.9 %SSP médiane: 2.1 moisSG médiane: 11.7 mois

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63

Obj

ectiv

e re

spon

se (

%)

Temps (mois)

0

5

10

15

20

25

Obj

ectiv

e re

spon

se (

%)

PD-L1 positive

PD-L1 negative

14%

3,3%

ORR by PD-L1 status

12 mo rate : 84,6%

24 mo rate : 84,6%

Median (range) DOR, mo : NR (6,0+ - 57,5+)

Number at risk15 15 15 12 11 11 11 10 9 9 6 3 2 2 2 1 1 1 1 1 0 0

Marabelle et al, ASCO 2020, Abs 4020


Simon PERNOT l


Guidelines européen et américain

Standard Options 2ème ligne

TNCD (2020) mDCF (fit)Carboplatine‐Paclitaxel (Unfit)

5FU‐CDDPLV5FU2‐CDDP

ESMO (2014) 5FU‐CDDPCarboplatin, Doxorubicin, Taxanes, irinotecan ± cetuximabCombinaisons

NCCN (2019) Carboplatine + Taxol 5FU‐CDDPFOLFOXFOLFCIS

NivolumabPembrolizumab

NCI (2019) 5FU‐CDDP Carboplatine + TaxolDCFNivolumabPembrolizumab

Synthèse (mes recommandations)

CECA avancé:‐ Récidive locale inopérable‐ Formes métastatiques

Patient Fit

Patient Fragile

DCF modifié

Carbo‐Taxol

2ème ligne? Aucun standard ‐ Folfiri‐ Iri‐cetux‐ Pembro, nivo‐ ….

Traitements locaux à envisager‐ RCT du primitif si synchrone‐ TTT des métas à visée curative


Simon PERNOT l










• CuriethérapieE

Cas clinique









• CuriethérapieE

Cas clinique


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Merci de votre attention

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Carcinome épidermoïde du canal anal