Consommation des antibiotiques en Europe - 2001 - Ville (ESAC)

Consommation des antibiotiques en

Europe - 2001 - Hôpital (ESAC)

Enquêtes Santé Protection sociale menées par la CNAM auprès des assurés sociaux

Enquêtes Santé Protection sociale menées par la CNAM auprès des assurés sociaux

Facteurs d ’activité des antibiotiques Mécanismes de résistance

CIBLE INACTIVATION

ACTION sur la

PAROI Bactérienne

Quinolones, cyclines

Blactamines Aminosides

EFFLUX

PENETRATION

Activation Isoniazide, imidazoles

Imperméabilité

Modification de lacible

Hyper efflux

Inactivation

Mode d’action des antibiotiques

PAROI BACTERIENNE

Porine(OMP)

B-lactaminesGlycopeptidesFosfomycine

QuinolonesRifampicineNitrofuranesNitroimidazolés

AminosidesCyclinesMacrolides Phénicolés Sulfamides

Trimetoprime

acide folique

Résistance naturelle

• Caractéristiques propre à une espèce bactérienne

• Partagée par toutes les souches dites normales de l’espèce dit « phénotype sauvage »

• Espèces habituellement sensibles (RCP)• Exemples :

– Escherichia coli résistant aux macrolides, aux glycopeptides

– Staphylococcus aureus résistant aux imidazolés, à la colistine

– Pneumocoque résistant aux aminosides

Résistance acquise• Caractéristiques propre à certaines souches au

sein d’une même espèce bactérienne • « Phénotype résistant »• Résulte d’une modification génétique:

– Mutation– Acquisition d’un gène de résistance

• Exemples :– E. coli résistant à l’ampicilline– S. aureus résistant à la pénicilline– Pneumocoque résistant à l’érythromycine

ß-lactamines : pénicillines, céphalosporines, penems

=> inhibition des Protéines Liant la Pénicilline (PLP ou PBP) qui sont des transglycosylases, transpeptidases et carboxypeptidases

Glycopeptides : Vancomycine, teicoplanine

=> fixation sur le dipeptide terminal D-alanyl-D-alanine

Autres antibiotiques : Fosfomycine, Bacitracine

Inhibiteurs de la synthèse de la paroi bactérienne

Structure simplifiée du Structure simplifiée du peptidoglycane de peptidoglycane de

Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus

Réaction de transpeptidation au cours de la synthèse du peptidoglycane de Réaction de transpeptidation au cours de la synthèse du peptidoglycane de S. aureusS. aureus..La liaison peptidique D-Ala-D-Ala est remplacée par une liaison D-Ala-Gly.NAM : acide N-acétyl muramique; N-acétyl glucosamine

Les Béta-lactamines : structure

Les pénicillinesex. pénicillineampicilline

Céphalosporinesex. cefotaximeceftazidime

Carbapenemex. imipénème

Clavams, inhibiteur de B-lactamaseex. acide clavulanique

Oxacephemsex. moxalactam

MonobactamsEx. aztreonam

Analogie stérique entre la pénicilline G et le dipeptide terminal Analogie stérique entre la pénicilline G et le dipeptide terminal D-Ala-D-Ala du pentapeptideD-Ala-D-Ala du pentapeptide

Résistance bactérienne aux -lactamines : les -lactamases

• Mécanisme le plus fréquent

• Enzymes qui hydrolysent les -lactamines ( )

Inactivation des B-lactamines par les B-lactamases

ex. pénicillinase vs pénicilline

Site actif de la BLSE TEM-52

LYS104

SER238

antibiotique

Glu240

Pneumocoque : résistance acquise

• Définition de la moindre sensibilité et de la résistance au béta-lactamines chez le pneumocoque :

• Pénicilline G : S < 0,125mg/l0,1 I 1mg/l

R > 1mg

• Amoxicilline : S 0,5mg/lR > 2mg/

• Cefotaxime : S 0,5mg/lR> 2mg/l

Pneumocoque: résistance acquise (%)le pourcentage de souches résistantes varie en fonction de

l’âge (et de la région)

0.50.60.6Rifampicine

365142Co-trimoxazole

487258Erythromycine

152619 (R = 0,2)Cefotaxime I+R

254029 (R = 2) Amoxicilline I+R

467155 (R = 14)Pénicilline G I+R

AdultesEnfantsMoyenne

Réplication de l’ADN : ADN => ADNRéplication de l’ADN : ADN => ADN Quinolones : acide nalidixique, ciprofloxacine Novobiocine et coumermycine=>inhibition des topoisomérases (ADN gyrase et topoisomérase IV)

Transcription de l’ADN : ADN => ARNTranscription de l’ADN : ADN => ARN Rifamycines : rifampicine, rifabutine=> inhibition de ARN polymérase (fixation sur sous-unité Beta

Synthèse de l’acide folique => basesSynthèse de l’acide folique => bases Sulfamides : sulfaméthoxazole, sulfadiazine Trimethoprime + sulfamides = cotrimoxazole (BACTRIM)

Toxicité directe sur l’ADN Nitroimidazolés : composés réduits interfèrent avec la

biosynthèse de la thymine et entraînent des coupures de l’ADN Nitrofuranes : idem

Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques (ADN, ARN)

Quinolones : mode d’action

ParoiParoi bactériennebactérienne

Voie des Voie des porinesporines

Voie du Voie du LPSLPS

TopoisoméraseTopoisomérase IIII

ADN GyraseADN Gyrase

TopoisoméraseTopoisomérase IVIV

Double hélice Double hélice d’ADNd’ADN

Double hélice Double hélice d’ADNd’ADN

Gyr AGyr A

Gyr BGyr B

Par CPar C

Par EPar E

Mecanismes de resistance aux quinolones

Diminution de la perméabilité

Efflux

gyrase

topoisomerase IV

Modification des cibles

adapted from Peter HeisigAcétylationProtection des cibles

N-acetyl-

Qnr

sauvage

Mutant 1ère étape

Mutant 2ème étape

Mutant3ème étape

mutation ADN gyrase(gyrA ou gyrB)

2ème mutation gyraseou topoisomérase IV (parC ou parE)

Efflux ou pénétration

(acrB ou marR)

Etapes d‘acquisition de la résistance aux quinolones chez E. coli

CMI [mg/l]Ciprofloxacine acide nalidixique

0.015 4

0.5 256Nal R

2 1,024Cip I

64 >2,048Cip R

Mécanisme (mutation)

m arO m arR m arA m arB

m arC

+

M a r re g ulo n

?

_

Antibiotic resistance Superoxide stress responseacrABmicF

DNA repairnfo

sodAfprsoi

pH responseinaA

Metabolism

Translation

zwffumC

rpsF

H+

substrate

H+

substrateATP ADP

substrate

MFS SMR ABC RND

H+

substrate

The four classes of bacterial drug efflux pumps

from H. Nikaido J. Bacteriol. Oct 1996 178, 5853-5859

Hypothetical model of efflux systemsin P. aeruginosa

2,4 aminopyridinesSulfamides

SulfaméthoxazoleSulfadiazineProntosilDapsone

Trimétoprimepyriméthamine

DHFRDHPS

Acide folique chez cellules eucaryotes

DHFR

Mode d’action des sulfamides et des 2,4 aminopyridines

Sulfamides et 2,4 aminopyridines

• Sulfamides : 1er antibactérien découvert par Domagk 1935

• Antibactériens de synthèse

• Large spectre antimicrobien : bactéries et protozoaires (Plasmodium, Toxoplasma)

• Bactéricide

• Pas d’effet sur les cellules eucaryotes pour les sulfamides

Sulfamides• Imperméabilité

(porines)• Rproduction de DHPS• Modification de DHPS

(mutations 53 et 55)

• DHPS résistantes integron sul1

Trimétoprime• Imperméabilité

(porines)• Auxotrophie pour la

thymine• Rproduction de DHFR

• DHFR résistante integron dhfr1 et dhfr2

Mécanismes de résistance aux sulfamides et aux 2,4 aminopyridines

Antibiotiques inhibiteurs de la synthèse protéique

Sous-unité 30S du ribosome

Aminosides : gentamicine, amikacine

Sous-unité 50S Macrolides (érythromycine, clarithromycine)

Lincosamides (clindamycine) et Streptogramines (pristinamycine) :

fixation sur l’ARN 23S (domaines V et II) Phénicolés : chloramphenicol, thiamphenicol=> inhibition de la fixation de l’aminoacyl-tARN + inhibition

de la peptidyltransférase Tétracyclines : doxycycline, minocycline=> inhibition de la fixation de l’aminoacyl-tARN Acide fusidique : inhibition du facteur d’élongation EF-G

Inhibiteurs de la synthèse des protéines

Macrolides et apparentés

•Mécanisme d’action :Fixation au niveau de ARNr 23S de la sous unité

50S du ribosome => inhibition de la synthèse protéique par blocage des transferts peptidiques

•Mécanisme de résistance :Modification de la cible par méthylation de l’ARNr

23S de la sous unité 50S (erm)Résistance enzymatique par estérase et phospho-

transférase chez les entérocoquesEfflux (mef)

Résistance aux macrolides par mutation ou méthylation de l’Arn 23s

TOP-TEN des bactéries multi-résistantes (BMR)

• SARM: Staphylocoque doré (Staphylococcus aureus) résistant à la méticilline => R toutes B-lactamines

• PSDP et PRDP: Pneumocoque (Streptococcus pneumoniae) de sensibilité diminuée ou résistant à la pénicilline => I toutes B-lactamines

• VRE: entérocoque (Enterococcus faecalis ou faecium) résistant à la vancomycine (+teicoplanine)

• BLSE: bacille à Gram négatif (entérobactéries le plus souvent) producteurs de B-lactamase à spectre étendu -> R aux C3G

• MDR-TB: bacille de la tuberculose (Mycobacterium tuberculosis) résistant à l’isoniazide et à la rifampicine

• Acinetobacter (A. baumannii) résistant à l’imipénème• Bacille pyocyanique (Pseudomonas aeruginosa) résistant à tous les ATB

sauf la colimycine• Gonocoque (Neisseiria gonorrhoae) producteur de B-lactamase et résistant

à la ciprofloxacine • GISA: Staphylocoque doré résistant résistant aux glycopeptides

(vancomycine et teicoplanine)• Salmonella enterica Typhimurium DT104 résistantes à de

nombreuses familles d’antibiotiques

Nombre de cas de tuberculose multirésistante en France et Ile de France : 1992-2002

10

20

30

40

50

60

70

80

92 93 94 95 96 97 98 99 0 1 2

FranceIle de France

année

Cas

/ an 48

79

28 41

Mécanisme de résistance à la rifampicine chez Mycobacterium tuberculosis

Mutations ponctuelles dans la région 507 - 533*

de rpoB, codant la sous-unité b de l’ARN polymérase

511 533513 516 526 531

Gln Asp His Ser

Leu

Pro

Tyr

Val

Tyr

Asp

Arg

Leu

Leu

Trp

*numérotation des codons utilisée chez E.coli

Leu

Pro

Leu

Pro

521

Ser

Leu

Pourcentagedes mutations

parmi souches Rif-R 10% 35% 45%

Telenti 1993, Honore 1993, Williams 1994 et 1998, Musser 1995, 1998

Support génétique de la résistance

• Chromosome:– Sélection de mutant résistant

=> transmission verticale (par filiation)

– Transformation et Recombinaison par gènes R étrangers chez bactéries naturellement transformables (pneumocoque, gonocoque)=> transmission horizontale (d’une bactérie à une autre)

• Plasmide ou élément génétique transférable:– Conjugaison– Transposition– Transmission horizontale et verticale

Schéma de sélection de mutants résistants

 

 

ATB bactérie sensible

bactérie résistanteà l’antibiotique

Foyer infectieux

Population bactériennenormale

Population bactériennedevenue résistante

[C] locale

Facteurs favorisants

Mode d‘acquisition de la résistance aux quinolones = mutation chromosomique

Serine-83 in gyrA

Mutation ponctuelle dans le gène d‘une cible

T C G

(Thr) A

(Ala) G

(Pro) C

(Stop) A

(Trp) G

(Leu) T

(Ser) C

(Ser) T

(Ser) A

Fréquence de mutation : 1 mutant pour 10 à 100 millions de bactéries

Mutation ponctuelle dans un gène régulateur pour l‘accumulation

marR, mexR

marO marR marA marB

marC

+_

* Dépend de la taille de la population bactérienne, de la localisation de l'infection, de l'état des défenses immunitaires

Sélection* in vivo de mutants résistants lors du traitement par quinolones d'infections tissulaires

Prévention de la résistance ex. Quinolones

• Modèle des antibiotiques pour lesquels la résistance est acquise par sélection de mutant résistant :– Pas de monothérapie sur staphylocoques,

streptocoques, pyocyanique, Acinetobacter, mycobactéries, entérobactéries nal-R

– Résistance croisée entre les différentes quinolones– Utiliser la quinolone la plus active sur la bactérie en

cause et à une posologie élevée (Cmax /CMI > 10 ou AUC/CMI > 100)

l l l l l

0 1 2 3 4 semaines d’étude

Impact des antibiotiques sur les floresSélection de E. coli fécal résistant au triméthoprime (support

plasmidique) sous traitement oral par triméthoprime ou cotrimoxazole

Murray et al, NEJM, 1982, 306 : 130

placebo

SMZ-TMP

TMP

Total

R

prophylaxie

9 -

8 -

7 -

6 -

5 -

4 -

3 -

2 -

1 -

0 -

Log

CF

U d

e B

GN

/ g

de s

elle

s

-lactamines Quinolones < 6 mois < 6 mois oui non oui nonn = 66 n = 340 n = 56 n = 354

AMX 59 36 36 40

AMC 59 33 41 38

NAL 17 13 37 9

CIP 6 6 22 3

Résistance (%) de Escherichia coli isolé des infections urinaires communautaires, selon les antécédents d’antibiothérapie

(Réseau Aforcopi-Bio 2000)

www.onerba.org

Résistance aux aminopénicillines chez Escherichia coli en 2003 (EARSS)

www.earss.rivm.nl

Résistance aux céphalosporines de 3ème génération chez Escherichia coli en 2003 (EARSS)

www.earss.rivm.nl

Staphylococcus aureus : fréquence de la résistance acquise

272Gène mecA chromosomique

PéniR-MetiR

6680Pénicillinase plasmidique

PéniR-Metis

720AucunPéniS-MetiS

Hôpital

(%)

Ville

(%)Mécanisme de

résistancePhénotype

Prevalence de la résistance à la méticilline (SARM) chez Staphylococcus

aureus isolé des hémocultures en Europe (EARSS) 1999-2001

Traitement des infections à staphylocoques1ère intention

• Souche Péni – S

=> Pénicilline G• Souche Péni - R Méti – S (SASM)

=> Oxa ou cloxacilline

(ou céfalotine ou céfamandole)• Souche Péni- R Méti- R (SARM)

=> Vancomycine ou teicoplanine

Evolution de la sensibilité aux antibiotiques des SARM

Réseau AP-HP (Collégiale de Paris) 1993-2002

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

93 94 95 96 97 98 99 00 01 02Année

ac. fusidique

pristinamycine

fosfomycine

rifampicine

gentamicine

érythromycine

péfloxacine

tobramycine

% de SARM chez S.aureus dans les bactériémies : stratification

Réseaux AZAY et Ile de France 2002

CHU 33,3 Délai prélev/adm

CHG 33,6 1ère semaine 26

<1000 lits 32,7 2ème semaine 29

>1000 lits 33,7 3-4 èmes semaines

43

Homme 33,2 >4 ème semaine 59

Femme 33,6

SARM « communautaires »

• Très récemment, en France et dans de nombreux pays européens, USA, Australie

• Préférentiellement dans les populations de faible niveau socio-économique

• Fort potentiel épidémique et de virulence qui s'est traduit par des épidémies dans des collectivités fermées (prisons, écoles) et dans des hôpitaux (ex : épidémie dans les Côtes d’Armor).

• 1 clone en France mais plusieurs dans le Monde (Vandenesh, Emerg Infect Dis 2003)

SARM « communautaires »

• SARM produisant la leucocidine (toxine) de Panton-Valentine

• Infections cutanées nécrotiques (furoncle, anthrax, panaris, abcès, mastite) et pneumonies nécrosantes chez les enfants

• Ces infections nécessitent parfois un drainage chirurgical et peuvent récidiver

Incidence pour 100 admissions des SARM et EBLSE Hôpitaux de court séjour, AP-HP (1996-2003)

0,79

0,9

0,1

0,21

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

année

Incid

en

ce p

ou

r 100 a

dm

issio

ns

SARMEBLSE

Distribution (%) des EBLSE selon l'espèce Hôpitaux de court séjour, AP-HP (1996-2003)

0

10

20

30

40

50

60

70

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

année

% d

e l'e

spèc

e p

arm

i l'e

nse

mb

le d

es E

BL

SE

Klebsiella pneumoniaeEscherichia coliEnterobacter aerogenesEnterobacter cloacae

EVOLUTION OF RESISTANCE TO NALIDIXIC ACID AND CIPROFLOXACIN IN ENTEROBACTERIACEAE

HENRI MONDOR HOSPITAL 1969-2003

0

20

40

60

80

100

69 77 82 86 90 94 98 2002

Year

% (R

+I)

Nalidixic acid

Ciprofloxacin

CJS-PL

Evolution de la résistance à l’acide nalidixique et à la ciprofloxacine chez les entérobactéries

CHU Henri Mondor 1969-2003

C-J Soussy et P. Legrand

Co- Résistance entre les quinolones et les autres antibiotiques

ex. enterobactéries

0102030405060708090

B-lactamines cotrimoxazole

Quino-S

Quino-R

Robert et al. CMI 2001, 7:1-9

Lien entre résistance naturelle et acquise

• Streptocoque A : – Naturellement S à la pénicilline – Pas de résistance acquise à la pénicilline

• Pseudomonas aeruginosa– Naturellement résistant à la majorité des

pénicillines et des céphalosporines– 30% de Résistance acquise aux ceftazidime,

imipénème et tazocilline