Enfermedad Maligna de la Mama

Dr Darío Villacreses M.R III

HRTMC2010

Son glándulas sebáceas modificadas contenidas en la fascia superficial de la pared torácica anterior.

Peso promedio es de 200 a 300 gramos durante los años de menstruación

80 % tejido grasa (periferia) y 20 % tejido glandular (área central)

Cuadrantes:• Cuadrante superior

externo :• Contiene mas tejido

glandular que el resto de la glandula.

• Tiene lugar la mayoría de los tumores malignos de la mama (50%)

• Cada lóbulo se compone de 10 a 100 lobulillos.

• Cada lobulillo consiste de 10 a 100 alvéolos mamarios.

• La leche se origina de las células secretoras de los alvéolos mamarios y es transportada por un sistema colector: el ducto terminal del lóbulo es el seno lactífero

Cada mama se compone de 12 a 20 lóbulos distribuidos radialmente con respecto del pezón.

Drenaje linfático de los pechos:

El sistema de drenaje aferente de la mama puede proveer de sistemas linfáticos dérmicos, subdérmicos, interlobares y prepectorales• 75 % drena hacia los nódulos de la axila, la cual puede contener entre 30 y 60 nódulos. • Vías alternas del drenaje linfático incluyen a nódulos aledaños a la arteria mamaria interna, mamaria

externa, supraclavicular, axila contralateral y nódulos abdominales.

Definición• Enfermedad maligna en donde la

proliferación acelerada, desordenada y no controlada de células pertenecientes a distintos tejidos de la glándula mamaria forman un tumor que invade los tejidos vecinos y da metástasis a órganos distantes del cuerpo.

Epidemiología• 2º lugar de neoplasias en mujeres• 11.34% de todos los casos de cáncer en

mujeres• 40-59 años de edad• El riesgo relativo aumenta con la edad• Actualmente en el mundo hay 1 millón

135 mil mujeres con cáncer de mama. • Cada año se registran 895 mil casos

nuevos y 380 mil muertes.

Robles S. Breast Cancer in Latin American and the Caribbean. Rev Panam Salud Publica: vol.11 no.3 Washington Mar. 2002

Etiología

•Desconocida

Factores de Riesgo

Menarca temprana Menopausia tardía Polimenorrea

◦ Estados anovulatorios◦ Deficiencia de cuerpo lúteo

Nuliparidad Edad tardía de la 1ª gestación No haber lactado Dieta hipercalórica a base de grasas saturadas Obesidad Anticonceptivos orales Terapia hormonal sustitutiva Mutaciones en BRCA-1 y 2, P53

•5 a 10% son hereditarios

•Autosómica dominante de penetrancia variable

•Mutaciones en los genes BRCA (genes supresores de tumores) representan un riesgo del 85 % de desarrollar cáncer de mama. •BRCA1: cromosoma

17•BRCA2: cromosoma

13

Antecedente Familiar:

Edad: Se incrementa con la edad. (85 % ocurre después de los 40 años).

Después de la menopausia la incidencia es directamente proporcional a la edad de la mujer.

Risk by Age: A Woman's Risk of Developing Breast Cancer

By age 25 1 in 19,608

30 1 in 2525

35 1 in 622

40 1 in 217

45 1 in 93

50 1 in 50

55 1 in 33

60 1 in 24

65 1 in 17

70 1 in 14

75 1 in 11

80 1 in 10

85 1 in 9

Ever 1 in 8

Data from National Cancer Institute. Painter K: Factoring in cost of mammograms. USA Today, p 11D, December 5, 1996.

Genes implicados

BRCA1 BRCA2 p53 PTEN/MMAC1 (10q23)

HER2-NEU (erbB-2)

Mutación de BRCA 1 y 2 Mujeres

◦ BRCA1 y 2 Aumentan riesgo desde 56% hasta 88%

Hombres◦ BRCA2

Aumenta riesgo de cáncer de mama y próstata

BRCA1• Gen Supresor del Tumor• Mapeado en 1990• Localizado en 17q12-21• Asociado a cáncer de mama y ovario

• Presente en 45% de los casos familiares de cáncer de mama

Mutación de BRCA 1

• Se han descrito casi 2000 distintas• 1 de cada 800 personas la presenta• Cáncer en edad temprana• 23% son en menores de 30 años• 40% en cáncer bilateral• Asociado a Ca medular y lobulillar

BRCA2• Gen Supresor del Tumor• Localizado en 13q• Asociado a:

• 35% de cánceres de mama hereditarios• Cáncer de mama del varón• Cáncer de próstata• Cáncer de páncreas• BRCA2 se asocia a carcinoma ductal

HER2-neuCodifica receptor de crecimiento epidérmico• Presente en 15-30% de tumores mamarios

• Tumores poco diferenciados• Rápida progresión• Resistentes a terapia convencional• Mal pronóstico

Sobreexpresión de HER2

Sobreexpresión de HER2 en cáncer.◦ Rol principal en la transformación gética y carcinogenesis ◦ Ocurre tempranamente en la génesis tumoral◦ Se mantiene durante la evolución del proceso.

Se observa importante sobreexpresión de HER2 en:◦ 15–30% de los cánceres mamarios invasivos◦ Un buen número de otros tumores humanos, ej., vejiga,

estómago.

BIOLOGÍA DE LA SOBREEXPRESIÓN HER2 EN EL CÁNCER MAMARIO

1. Amplificación Genética

incremente las copias del gen

2. Transcripción de ARNm aumentada

3. Mayor número de receptores HER2

sobreexpresión de proteínas

4. Liberación de dominios extracelulares (ECD, sHER2)

La sobreexpresión HER2 es el resultado de la amplficación del gen HER2

1

2

3

4

Cuadro Clínico• Subclínico• Tumor palpable indoloro• Adenopatías metastásicas

palpables (30%)• Cambios cutáneos: retracción,

celulitis o ulceración.• Exudado a través del pezón

Exploración física Método diagnóstico más usado, poco

sensible En decúbito y ortostatismo

Autoexamen de mamas• Debe realizarse mensualmente en todas

las mujeres >20 años• Tiene limitaciones y no es substituto de la

mamografía y de otros exámenes médicos• 3 a 5 días después del período menstrual• En postmenopausia el mismo día cada mes• Examinarlos durante al menos dos minutos

Mamografía• Estudio de imagen por Rayos

X de la glándula mamaria.• Es la prueba más sensible y

específica para detectar el Cáncer de mama.

Libera una dosis de radiación de 0,1 cGy

Detecta el 85-90% de los Ca de mama confirmados posteriormente

Las tasas de falsos negativos son del 7%

Tasa de falsos positivos de 10%

Más precisa que el examen físico para detectar cánceres tempranos en la mama

MAMOGRAFÍA

Oblicuamediolateral

Cráneocaudal

¿Cuándo se recomienda la mamografía selectiva de detección?

Los lineamientos actuales de la ACS

Mamografía basal a los 40 años

Entre 40 a 49 años cada uno o dos años

Después de los 50 años cada año

Mujeres con riesgo hereditario: Iniciar el programa de detección sistemática con mamografía basal a los 35 años o 5 a 10 años antes que la menor edad de aparición de Ca en la familia.

Alteraciones mamográficas

1.- Nódulos Pueden ser bien delimitados Contornos lisos (típicos de quistes o fibroadenomas) Irregulares o espiculados (Típicos de Cáncer de mama)

2.- Microcalcificaciones Pueden presentar diferentes morfologías Numerosas, en líneas finas o ramificadas son las más

preocupantes

3.- Asimetrías Diferencias en la densidad o cantidad de tejido fibroglandular Compara una mama con la misma zona de la contralateral

4.- Distorsión arquitectural Alteración en el patrón en panal o en encaje del tejido glandular La espiculación es una forma de distorsión

Las características específicas que sugieren el diagnóstico de Cáncer de mama comprenden:

- Masa sólida con características estelares o sin ellas - Engrosamiento asimétrico de tejidos mamarios - Microcalcificaciones agrupadas

Puntilleo fino de calcio en la lesión sospechosa y alrededor de ella sugiere Ca de mama.

- Ocurre hasta en 50% de los canceres no palpables - Son un signo de Ca con especial importancia en mujeres jóvenes

Mamografía digital

Registra las imágenes de rayos X en computadora

No se ha demostrado que las imágenes digitales sean más efectivas

El procedimiento es el mismo que con la mamografía convencional

Imágenes pueden ser ajustadas por el radiólogo: diferencias sutiles tejidos

BIRADS BREAST IMAGING REPORT AND DATABASE SYSTEM

Ecografia• Diferencia entre masas sólidas o

quísticas• Caracteriza lesiones benignas y

malignas• Guía para procedimientos

intervencionistas

Ecografía

Método diagnóstico complementario

El segundo método más usado para obtener imágenes de mama

Demostrar cualidades ecógenas de anormalidades sólidas específicas

No detecta con seguridad lesiones de 1 cm de diámetro o menos ( menos 92 % de eficacia)◦ 90 % eficacia para dx de quistes

Indicaciones

Embarazo, lactancia o inflamación

Mamas con prótesis

Aspiración de quiste, biopsias por aspiración aguja fina

Limitaciones

Incapaz de detectar microcalcificaciones -Hasta un 50% de los Ca no palpables se manifiestan por

calcificaciones

No es el método inicial para el screening de mama

Hallazgos ecográficos en Ca de mama

Masas benignas:- Muestran contornos lisos- Formas redondas u ovales- Ecos internos débiles y márgenes anterior y posterior bien definidos

Masas malignas:- Paredes irregulares- Puede tener márgenes lisos con realce acústico

Ductografía • Se inyecta medio de contraste

radiopaco en conductos mayores y se toma una mamografía.• Exudado por el pezón• Defectos de llenado intraluminal

y masas irregulares.

Diagnóstico

Termografía

• Cámara especial para medir la temperatura de la piel en la superficie de la mama• Método no invasivo• No usa radiación• Sensibilidad del 50%• Ayuda en Ca cercanos a la piel.

90% S90 – 98 % E

Lesiones palpables

• AAF masa palpable• Aguja no. 22 de 4 cm +

jeringa de 10 ml.

Lesiones no palpables

• Requiere se guiada por técnicas de ultrasonido.

• La combinación de mamografía, localización por ultrasonido y biopsia por AAF = casi 100% de precisión.

• Permite analizar arquitectura del tejido y presencia de Ca. Invasivo.

• Biopsia de núcleo por aguja no. 14 (Estereotáctica)

Tipo histológico y su distribución

Carcinoma in situ 15 – 30%

Subtipos histológicos

Carcinoma ductal in situ 80%

Carcinoma lobulillar in situ 20%Carcinoma invasor 70 – 85%

I. Enfermedad de Paget del pezón

II. Carcinoma ductal invasivo

A. Adenocarcinoma con fibrosis productiva (escirro, simple, STE) 80%

B. Carcinoma medular 4%

C. Carcinoma mucinoso 2%

D. Carcinoma papilar 2%

E. Carcinoma tubular 2%

III. Carcinoma lobulillar invasivo 10%

IV. Cánceres raros ( adenoide quístico, célula escamosa, apocrino)

• Sarcomas de partes blandas (Tumor filoides maligno)

Tumores de origen mesinquimatosos

Carcinoma lobulillar in situ• Se origina en las unidades lobulillares de los conductos terminales.• Distensión y deformación• Dx 44 a 47 años• Caucásicas• 25 a 35% cáncer invasivo• Marcador de riesgo, no

precursor anatómicoinevitable de enfermedadinvasiva.

Carcinoma ductal in situ• Termino carcinoma intraductal

conlleva un riesgo alto de cáncer invasivo.Proliferación del epitelio querecubre los conductos, producecrecimientos papilares dentro de la luz.

Patrón de crecimiento en comedónLas células sobrepasan su riego y se tornan necróticas

Patrón de crecimiento sólido

Células cancerosas obliteran la luz y distienden los conductos.Patrón de crecimiento cribiforme

Espacios redondos y dispersos entre los grumos de células cancerosas.

Patrón de crecimiento papilar

Los crecimientos papilares coalescen y llenan la luz del conducto.

Carcinoma ductal invasivo• 80% de los cánceres de mama.• Mamografia

– Densidad en forma de estrella o con microcalcificaciones

• Se manifiesta con metástasis macroscópicas o microscópicas en ganglios linfáticos axilares (60%).

• Masa dura y solitaria.• Mujeres peri o posmenopausicas (50-60 años).• Márgenes mal definidos

• Tamaño voluminoso y se localiza en profundidad de la mama.

• Tumor esférico, blando y la superficie de corte es friable.

• Bien definidos y parecen estar encapsulados. • Son pobres en receptores estrogénicos.• 50% relacionado con CDIS • Menos agresivo que Ca ductal escirroso

Carcinoma medular

Carcinoma mucinoso (coloide)

• Población de edad avanzada• Tumor voluminoso• Se define como fondos comunes

extracelulares de mucina, que rodean agregados de células cancerosas de grado bajo.

• Hay fibrosis que le confiere firmeza a la neoplasia.

• Metastasis a G linfáticos 33%

Carcinoma papilar

• Presentarse en la séptima década.• Pequeños, rara vez > 3 cm.• Se define por papilas con tallos fibrovasculares y

epitelio en múltiples capas.• Baja metástasis en ganglios linfáticos axilares.

Carcinoma tubular

• Perimenopausia o menopausia temprana.• Rara vez metástasis a distancia.• Supervivencia a largo plazo.• Metástasis a ganglios linfáticos axilares inferiores.

Carcinoma lobulillar invasivo

• Histopatologiacamente: células pequeñas con núcleos redondos, nucleolos poco notables y citoplasma escaso.

• Tinciones especiales: mucina intracitoplasmatica, que puede desplazar el núcleo, carcinoma con células en anillo de sello.

• Presentación clínica– Inaparentes ó– Reemplazan la mama con una masa mal definida.

• Multifocal, multicéntrico y bilateral.• Difícil dx por crecimiento insidioso y

características sutiles en mamografía.

Imágenes de mamografía vistas oblícuas (3a), cráneocaudal extrema (3b) y cráneocaudal (3c) donde se observa nódulo de contornos infiltrantes y aspecto tumoral de 1,3 x 1 cm. en CSE de la MD. Se realizó biopsia aspirativa por punción con aguja fina (BAAF) de ambas lesiones la cual arrojó que se trataba de un carcinoma lobulillar en ambas mamas lo que nos hizo plantear el diagnóstico de carcinoma lobulillar bilateral.

Enfermedad de Paget del pezón.• Erupción eccematosa crónica del pezón

sutil o lesión exudativa ulcerada.• Relacionada con CDIS.• Haber o no masa palpable.• Cirugia más RT

• Resección del complejo pezón areola• Mastectomia, radical modificada de

acuerdo con la extensión.

Enfermedad de Paget

Antígeno carcinoembrionario (ACE)

Alteración patognomónica – células vacuoladas grandes, pálidas. Células de Paget.

Cáncer inflamatorio de mama 1% de los tumores cancerosos

Agresivo y de crecimiento rápido

Clinicamente la piel tiene una apariencia gruesa y ahuecada, se ve rojiza y es caliente al tacto

QT, RT

GRADACION HISTOPATOLOGICA

•El grado de diferenciación no se puede evaluarGX •Bien diferenciadoG1

•Moderadamente diferenciadoG2

•Mal diferenciadoG3

•Indiferenciado G4

EstadificaciónExamen físico

◦ Se determina con base al estado físico de la piel, el tejido mamario y los ganglios linfáticos (axilares, supraclaviculares y cervicales).

Mamografía, rx de tórax, tamaño de cáncer primario, invasión de pared torácica.

Objetivos:• Estadificar la enfermedad en grupos con

significado pronóstico• Sistema de clasificación idóneo:

Distribución equilibrada del pronóstico (medido como superviencia), desde el estadio más precoz al más avanzado

• Heterogeneidad del cáncer + multiples combinaciones de factores que influyen en el pronóstico

American Joint Committee on Cancer (AJCC) de 1997

Estadio I: Se cura en alrededor del 80% de los

casos

Estadio II: Grupo heterogéneo, se curan alrededor de 50 – 60 %

de los casos

Estadio III: Grupo heterogéneo, tasa media de

intervalo libre de enfermedad a largo plazo:

30 – 40%

Estadio IV: Casi todas las pacientes con cáncer de mama

diseminado mueren a los 2 años de seguimiento

Factores pronósticos y predictivos

Factores pronósticos en cáncer de mama (Consenso del Colegio Americano de Patólogos, 1999)

Influencia de varios indicadores pronósticos en el cáncer de

mama

Buen pronóstico Mal pronóstico

Tamaño < 1 cm. > 5 cm.

Extensión local Ausente Presente

Grado Bajo Alto

Receptores hormonales

ER+, PR+ ER- , PR-

Ganglios axilares Tumor - Tumor +

Ganglios linfáticos axilares

Principal factor de riesgo en

enfermedad sistémica ulterior

Estadificación imprecisa

Disección de ganglios linfáticos axilares

Tamaño del Tumor

Principal pronóstico secundario

Determina el riesgo de recurrencia y beneficio

del tratamiento.

El tamaño del tumor afecta al compromiso de los

ganglios linfáticos axilares

Receptores esteroides

Cortes de

tejido mama

rio

Tumores RE-positivos

son < agresivos que los

tumores RE-negativos en fase inicial

Más sensible con la

combinación de otros factores

pronósticos.

Tamaño

tumoral

Expresión de

oncogenes.

Catepsina D

• Producida y secretada por las células cancerosas mamarias.• Sobreexpresión está asociada con una conducta tumoral

agresiva y un intervalo libre de enfermedad acortado.• Se relaciona al oncogen c-myc

Genes implicados

•BRCA1•BRCA2•P53•PTEN/MMAC1 (10q23)•HER2-NEU (erbB-2)•C-myc

Significancia de la Positividad HER2

Valor pronóstico◦ Se asocia a enfermedad agresiva de pobre pronóstico

Valor predictivo◦ Identifica a pacientes que serán beneficiados por el uso de

Herceptin◦ Predice relativa sensibilidad a taxanes y antraciclinas◦ Indicativo de baja sensibilidad a tamoxifeno y CMF

Hanna W, Gelmon K. Current Oncology 2002;9(Suppl. 1):S2–S17Ross JS, et al. Oncologist 2003;8:307–25

Métodos establecidos para pruebas HER2 aplicados en la rutina clínica

Inmunohistoquímica◦ Dos kits de estudio aprobados por FDA

◦ Ensayo “Home-Brew”

FISH◦ Dos kits de estudio aprobados por FDA

Tratamiento

Tratamiento del cáncer de mama

Cirugía

Tumorectomía.

Segmentectomía ó Mastectomía segmentaria.

Cuadrantectomía.

Mastectomía radical modificada.

Detección del ganglio centinela

RADIONUCLIDOS:◦0.3 – 1 Tc 99 4 ml sol salina fisiológica.◦S: 90 -97 %◦E: 98%◦GCP : 10% menos de sobrevida

Leon y cols. GC y sus aplicaciones Art de revisión, Diagnóstico: VOL 40 N 4, Mex 2006

TINCION AZUL:◦4 – 5 ml azul isosulfano.◦Subareolar◦S: 92%◦E: 97.5%

Gallegos y cols. Mapeo linfático y biopsia de G Centinela en pctes con Ca de Mama, Gac Med de Mexico: Vol 139 N 3 205 -208. Mex- 2003

Adenopatías axilares clínicamente sospechosas.

Tumores originados en cola axilar de la mama.

CONTRAINDICACIONES

Quimioterapia coadyuvante

Objetivo: eliminar la enfermedad micrometastásica

Antraciclinas: adriamicina y epirrubicina

Taxanos: paclitaxel= docetaxel en eficacia

Herceptin® (Trastuzumab) está indicado para

Cáncer Mamario HER2 positivo

Herceptin®

◦ Anticuerpo monoclonal humanizado específicamente diseñado para unirse a HER2

◦ Activo en pacientes con cáncer mamario HER2 positivo Positividad para HER2 es el criterio de seleccion para

terapia con Herceptin◦ Alta sobreexpresión de proteínas HER2 en la superficie

celular◦ Amplificación del gen HER2

Terapias biológicas

25% de los casos expresan HER-2 neu

Her-2 neu: es un receptor de factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2

Terapias biológicas

Supervivencia relativa: 6.3%

Terapia endocrina coadyuvante

TamoxifenoModulador selectivo de los receptores estrogénicosDisminución en el 40% de recurrenciaDisminución de 35% en riesgo de muerte5 años de uso (20mg/día)

Ablación ovárica

Beneficios similares a las QT. Se puede conseguir con radiación,

ooforectomía, agonistas de GnRH (goserelina) o antagonistas de LH.

Disminuye la recaída y la mortalidad en pacientes premenopáusicas.

Inhibidores de la Aromatasa

Anastrazol, Letrozol, Exemestano Tratamiento coadyuvante en mujeres

postmenopáusicas Supervivencia libre de enfermedad a 4

años de 89% vs 86% sin el fármaco.

Conclusiones

• Primer Ca en Mujeres de Países desarrollados• Segundo Ca en Mujeres de Países en desarrollo• Subclínico en primeros Estadios• Cuando se manifiesta por lo general ya es infiltrante• Mamografía prueba con más sensibilidad para la detección temprano (80%)• Factores biológicos como oncogenes y receptores tienen importancia en pronóstico• Medios de Dx y tratamiento varian según la complejidad de cada Centro Hospitalario

GRACIAS…La mayor sabiduría que existe es conocerse a uno mismo.Galileo Galilei (1564-1642) Físico y astrónomo italiano.