Embed Size (px)
Citation preview
Onkogenetika
Nádorová onemocnění
riziko onemocnění malignitou u každého
3. jedince
nádorová onemocnění jsou 2. nejčastější
příčinou úmrtí
genetické souvislosti:
70-75% sporadická nádorová onemocnění
20% familiární formy
5-10% nádorových onemocnění
může být dědičného původu
Knudsonova teorie dvojího
zásahu u hereditárních malignit
Autosomálně dominantní dědičnost jedné
mutované alely tumor-supresorového genu
přítomnost germinální mutace ve všech
buňkách organismu
Získaná somatická mutace
ztráta heterozygozity v somatických buňkách
ztráta funkce obou alel příslušného tumor-
supresorového genu
rozvoj malignity
Nehereditární retinoblastom:
klon retinoblastů vzniklý s jedním zásahem
vzniklý z jednoho retinoblastu s jedním
zásahem je prekursorem nádoru
Teorie dvojího zásahu u hereditárního a
nehereditárního retinoblastomu
Hereditární retinoblastom:
všechny retinoblasty jsou klonem s
jedním zásahem.
Syndromy chromozomální
instability
AR dědičné vzácné choroby
Porucha reparace DNA
Vysoká přecitlivělost buněk vůči
mutagenům (ionizační záření)
↑ riziko nádorů –leukémií, lymfomů (i pro
přenašeče)
Jak rozpoznat predispozici k zhoubným nádorům?
Podezření lze vyslovit na základě osobní anamnézy, podrobné
genealogie, klinických a laboratorních nálezů
Zda, koho a kdy testovat?
Vodítkem k testování jsou indikační kriteria pro jednotlivé diagnózy
resp. geny. Testovat vždy jen se souhlasem pacienta –podpis
informovaného souhlasu pacienta a klinického genetika.
Kdo provede testování?
Testování provede specializovaná DNA laboratoř.
Jak interpretovat výsledek?
Základní interpretaci nálezu provádí laboratoř podle mezinárodních
doporučení na základě poskytnutých klinických údajů
Jakou doporučit následnou celoživotní péči pozitivně testovaným?
Následná péče podle mezinárodních nebo národních doporučení.
Podezření na hereditární
malignitu vyplývá z genealogie Příbuzní I. a II. stupně se stejným typem nádoru
Kombinace určitých typů nádorů u blízkých
příbuzných
Neobvykle časný výskyt nádoru
Bilaterální nádory v párových orgánech
Synchronní či metachronní nádory, nádorové
duplicity
Potvrzení hereditární predispozice je možné
cílenou DNA analýzou
Schéma klinicko-genetického vyšetření
Primární záchyt specialistou
Klinicko-genetické vyšetření
hereditární forma familiární výskyt
rizika pro příbuzné,
(doporučení preventivního
sledování)
molekulárně-genetické vyšetření
germinální mutace
prokázána neprokázána
prediktivní testování
osob v riziku
preventivní sledování
Doporučení American Society of Clinical Oncology (ASCO):
(J.Clin. Oncol., 2003, 21:2397-2406)
Nabídnout genetické testování:
1. osobám s osobní nebo rodinnou anamnézou svědčící pro
geneticky podmíněnou nádorovou predispozici
2. pokud může být genetický test adekvátně interpretován
3. pokud výsledky testu pomohou při stanovení diagnózy nebo
ovlivní léčebnou nebo chirurgickou péči o pacienty nebo členy
rodiny s hereditárním rizikem karcinomu
genetické testování provádět jen v souvislosti s genetickou
konzultací před a po testování
Klinicko-genetické vyšetření
Pohovor -osobní anamnesa
-sestavení podrobného rodokmenu
nejméně 3 generací
-ověření diagnosy a věku při diagnostice nádoru
-zhodnocení pravděpodobnosti dědičnosti
-v indikovaných případech navržení M-G
testování
-pokud nelze testovat, stanovení empirického
rizika onemocnění, a možnosti preventivního
sledování
Molekulárně-genetické testování
Provádí se tam, kde je znám gen zodpovědný za nádorovou predispozici
Testování se začíná u pacienta s léčeným nádorem (kde není k dispozici žijící nemocný s ca v rodinách s vysokým rizikem dědičnosti -testování zdravých příbuzných)
Testování se provádí z DNA vyizolované z krve, 2 nezávislé izolace
Pacient s vyšetřením musí souhlasit a podepíše informovaný souhlas
Patogenní mutace nalezena
Vysoké dědičné riziko onemocnění
Možné testovat i zdravé členy rodiny
–prediktivní testování
Potvrzení dědičné formy
Možnost zajistit preventivní sledování
Prenatální diagnostika –vybrané jednotky
Preimplantační diagnostika?
Patogenní mutace nenalezena
Není vyloučena možná dědičnost
Možná dosud nepopsaná mutace nebo
chyba v jiném genu, který zatím nebyl
objeven
Nelze provést prediktivní testování
Stanovení rizika empiricky
Geny a asociované hereditární
nádorové syndromy
Onkogeny -aktivace
Tumor supresorové geny –ztráta funkce
Mutátorové geny
Aktivované onkogeny a asociované hereditární nádorové syndromy:
GEN CHROM. FUNKCE SYNDROM A NÁDORY
RET 10q11.2 transmembránový MEN2 (multiple endocrine neoplasia 2)
tyrosinkinasový receptor medulární karcinom štítné žlázy
GDNF (glial cell-line typ 2a: feochromocytom, hyperplasie parathyr.
derived neurotrophic typ 2b: feochromocytom, slizniční hamartomy
factor)
MET 7q31 transmembránový receptor hereditární papilární karcinom ledviny
HGF (hepatocyte growth
factor)
Tumor supresorové geny a asociované nádory:
GEN CHROM. FUNKCE SPORAD. NÁDOR SYNDROM
RB1 13q14 transkripční regulace retinoblastom familiární retinoblastom
buněčného cyklu osteosarkom
WT1 11p13 regulátor transkripce nefroblastom Wilmsův tumor
TP53 17q11 regulace transkripce sarkom, Ca prsu, Li-Fraumeni syndrom
zástava růstu, apoptosa nádory mozku
NF1 17q11 Ras-GAP aktivita neurofibrom, Von Recklinghausenova
sarkom, gliom neurofibromatóza
NF2 22q12 ERM protein / regulátor schwannom, neurofibromatóza typ 2
cytoskeletu meningeom
VHL 3p25 regulace proteolysy hemangiom, Ca ledviny Von Hippel-Lindauův sy
feochromocytom
APC 5q21 vazba/regulace β-cateninu kolorektální Ca familiární adenomatosní
adheze, stabilita cytoskeletu, FAP polypóza
regulace buněč. cyklu
INK4a 9p21 regulace buněč. cyklu melanom, Ca pankreatu familiární melanom
PTCH 9q22.3 receptor SHH basaliom, Gorlinův syndrom
meduloblastom
Tumor supresorové geny a asociované nádory – pokračování: GEN CHROM. FUNKCE SPORAD. NÁDOR SYNDROM
BRCA1 17q21 regulace transkripce Ca prsu / ovaria familiární Ca prsu / ovaria
DNA repair
BRCA2 13q12 regulace transkripce Ca prsu / ovaria familiární Ca prsu / ovaria
DNA repair
DPC4 18q21 převod TGF-β signálů Ca pankreatu, střeva, juvenilní polypóza
hamartomy
FHIT 3p14 nukleosid hydrolasa Ca plic, žaludku, ledvin Ca ledvin
cervixu
PTEN 10q23 fosfatasa Ca prsu, prostaty, Cowdenův sy
glioblastom Bannayan-Zonana sy
TSC2 16 regulátor buněč. cyklu Tu ledvin, mozku Tuberosní sklerosa
NKX3.1 8p21 homeobox protein Ca prostaty Familiární Ca prostaty
STK11 19p13 serin/threonin kinasa Ca střeva, prsu, Peutz-Jeghersův sy
hamartomy
E-Cadherin 16q22 regulace buněč. adheze Ca prsu, střeva, kůže, Familiární Ca žaludku
plic
Mutátorové geny:
• MSH2 2p21 (Fishel, Leach, Peltomäki, 1993)
• MLH1 3p23-21 (Lindblom, 1993; Bronner, 1994)
• PMS1 2q31-33 (Nicolaides, 1994)
• PMS2 7q11.23 (Nicolaides, 1994)
• MSH6 2p16 (Drummond, Palombo, 1995)
• MSH3 5q11-q12 (Fujii, Shimada, 1989)
• „Mismatch repair“ - MMR geny - jimi kódované proteiny se účastní
rozpoznání a opravy nesprávného párování nukleotidů
v DNA, které je důsledkem
a) chybného zařazení báze při replikaci DNA
b) fyzikálního a chemického poškození DNA
c) nepřesné rekombinace DNA vláken
• Hereditární nepolypózní karcinom tlustého střeva - HNPCC
- Lynchův syndrom
Formy hereditárních malignit
Nejčastější hereditární malignity:
Hereditární nádorová predispozice ke
karcinomu prsu a ovaria (HBOC)
Hereditární nepolyposní kolorektální
karcinom (HNPCC) –Lynchův syndrom
Familiární adenomatozní polyposa (FAP)
Formy hereditárních malignit Vzácné syndromy Li-Fraumeni syndrom (LFS)
Von Hippel-Lindau syndrom (VHL)
Familiární paragangliom
Sy mnohočetných endokrinních neoplasií 1 a 2 (MEN 1 a 2)
Peutz-Jeghers syndrom (PJS)
Cowdenův syndrom (CS)
Gorlinův syndrom (GS)
Familiární melanoblastom
Familiární difusní ca žaludku
Syndromy chromozomální instability (SCI
-AT, Bloom sy., FA, NBS)
HBOC
Incidence ca prsu v ženské populaci: 6-7%
Dědičná etiologie onemocnění u 5-10%
52% dědičných forem nádorů prsu –mutace
v BRCA1 genu
32% dědičných forem nádorů prsu –mutace
v BRCA2 genu
16% dědičných nádorů prsu –dědičný
syndrom způsobený jiným genem
Ca prsu a ovaria
-etiologie
Ca prsu
5-10% hereditární
15-20% familiární
75% sporadické
5-10% hereditární
90-95% sporadické
Ca ovaria
Gen Syndrom Nádorová onemocnění
BRCA1 HBOC Ca prsu, ovaria, kolorekta, prostaty
BRCA2
BRCAX
HBOC Ca prsu, ovaria, kolorekta, prostaty, žluč.cest,
žaludku, slinivky, melanom
CHEK2 Ca prsu 2-4x vyšší riziko
TP53 LFS
Sarkomy, ca prsu, nádory nadledvin, tumory
CNS (chorioidálního plexu), hematolog. malig.
ATM AT Hematologické malignity, ca prsu
STK11 PJS Kolorektální karcinom, karcinom pankreatu,
karcinom žaludku, ca prsu
PTEN CS Karcinomy štítné žlázy (ne medulární), ca prsu,
další karcinom (plic, GIT), hamartomy kůže
CDH1 HDGC Difusní ca žaludku, ca prsu (lobulární)
MLH1,MSH2,M
SH6
HNPCC Kolorektální karcinom, ca endometria, ca
hepatobiliárního a močového traktu, ca ovaria,
CNS, kůže
Geny odpovědné za ca prsu a ovaria
Indikační kriteria testování
mutací genů BRCA1 a BRCA2
Nemocné osoby bez pozitivní rodinné anamnesy:
-ca prsu nebo vaječníku (uni/bilaterální) u ženy do 35 let věku
-ca prsu u muže v kterémkoliv věku
-nádorová duplicita ca prsu + ca vaječníku
-medulární a atypický medulární ca prsu (do 50 let)
-triple negativní (ER-, PR-, HER2-) ca prsu (do 50 let)
Nemocné osoby s pozitivní rodinnou anamnesou
-2 příbuzné prvního stupně (přes otce 2. stupně) s nádorem prsu nebo s nádorem vaječníků, alespoň jedna diagnostikovaná ve věku pod 50 let věku
-3 a více karcinomů prsu nebo vaječníků u příbuzných prvního nebo druhého stupně v jedné linii bez věkové limitace
Zdraví rodinní příslušníci pozitivně testovaných osob, muži i ženy, od 18 let věku
HBOC
+44 ca
prsu a
ovarií
BRCA1+
*1984
BRCA1+
+43 ca
ovaria
+65 ca
žaludku +27 ca
plic
+69 ca
prostaty
HBOC
+46 let ca
ovaria
+28 let ca
prsu, dg. v
graviditě,
BRCA1+
*1969,
BRCA1+
*2004
HBOC
Pacient –muž nar. 1953
2006 bulka pod prsní bradavkou vlevo
Histologicky invasivní duktální ca prsu
HBOC
+69 let ca plic
*1953, ca prsu
v 53 letech
BRCA1+
*1943, ca ovaria
v 54 letech
*1948, ca
moč.měch.
* 1977
BRCA1+
* 1978
BRCA1+ Molekulárně-genetické vyšetření:
mutace c.5385dupC genu BRCA1
Výsledek M-G vyšetření mutací v
BRCA1/2 genech
Pozitivní záchyt patogenní mutace –lze testovat
ostatní příbuzné
Záchyt varianty s neznámým klinickým
významem –nevíme s jistotou, zda se jedná o
patogenní mutaci, nelze testovat příbuzné, není ale
vyloučena dědičná etiologie
Žádný záchyt mutace –nelze testovat ostatní
příbuzné, není vyloučena dědičnost, stanovení
empirických rizik dle Clausova modelu
Pravděpodobnost onemocnění
zdravé nosičky/e mutace BRCA1
Ca prsu do 40 let 19%
Ca prsu do 70 let 40-85%
Sekundární ca prsu až 60%
Ca ovarií až 60%
Kolorektální ca RR=4.11
Ca prostaty RR=3.33
Ca prsu u muže Až 3%
Pravděpodobnost onemocnění
zdravé nosičky/e mutace BRCA2
Ca prsu 40-85%
Ca ovarií 10-20%
Ca žlučníku a žl. cest RR=4.97
Ca pankreatu RR=3.51
Ca žaludku RR=2.59
Ca prostaty RR=4.65
Maligní melanom RR=2.58
Kolorektální ca RR=4.11
Ca prsu u muže 6%
Schéma sledování zdravých žen-nosiček
mutací genů BRCA1/2
Vyšetření Od věku Frekvence
Samovyšetřování prsů 21 1x měsíčně
Klinické vyšetření prsů 21 1x za 6 měsíců
UZ prsů 21 1x za 6 měsíců
Mamografie 30 1x za rok
MRI prsů 21 1x za rok
UZ břicha+TVUZ 21 1x za 6 měsíců
Ca markery CA 125,
CEA, CA 15.3
21 1x za 6-12 měsíců
Hemokult 45 1x za rok
Kolonoskopie 45 1x za 3-5 let
Kožní vyšetření 21 1x za rok
Zvážení preventivní adnexektomie a mastektomie
Profylaktická adnexektomie u BRCA pozitivních žen
Optimálně ve věku 35-40 let
50% redukce rizika vzniku ca prsu
97% redukce rizika vzniku ca ovaria
3% reziduální riziko peritoneálního ca
Profylaktická mastektomie u BRCA pozitivních žen
Nejvíce zlepšuje vyhlídky u BRCA pozitivně testovaných žen
Optimální věk 30 let
90% redukce rizika vzniku ca prsu
Schéma sledování zdravých mužů-nosičů
mutací genů BRCA1/2
Vyšetření Od věku Frekvence
Samovyšetření
prsů
20 1x za 3 měsíce
Hemokult 45 1x ročně
CEA,CA 19.9,
PSA
45 1x ročně
Kolonoskopie 45 1x za 3-5 let
Vyšetření per
rektum
45 1x ročně
UZ břicha 45 1x ročně
Kožní vyšetření 21 1x ročně
Rodina HBOC -2004
+40 let ca ovarií
40 let gyn.ca,
+42 let ca prsu
+36 let ca prsu 43 let ca ovaria
BRCA1+
59 let ca ovaria
+63 let
Rodina HBOC -2011
+40 let ca ovarií
40 let gyn.ca,
+42 let ca prsu
+36 let ca prsu 43 let ca ovaria
BRCA1+
59 let ca ovaria
+63 let
BRCA1+ BRCA1- BRCA1+
27 let ca prsu
BRCA1+
43 let ca prsu
BRCA1+
Radiace a ca prsu u BRCA+
Významný modifikující efekt u BRCA
pozitivních
Čím vyšší je kombinovaná dávka, tím vyšší
je riziko
Čím nižší je věk expozice, tím je vyšší
riziko
-největší riziko při expozici v mladém věku
-při expozici nad 50 let je riziko minimální
HNPCC –Lynchův syndrom
Incidence kolorektálního ca (CRC) v populaci 2-4%
HNPCC u 2-4% případů CRC
HNPCC v důsledku mutace v genech MLH1, MSH2, MSH6
Muži-nosiči mutace: celoživotní riziko CRC 90%
Ženy-nosičky mutace: -celoživotní riziko CRC 70%
-riziko ca endometria 40%
-ovaria 10-20%
Obě pohlaví: -riziko ca biliárního traktu,
-riziko ca žaludku
vývodných cest močových,
-riziko sekundárního nádoru 60%
-vyšší rizika jiných nádorů
Riziko ca v mladém věku
Amsterdamská kriteria II (Vasen et al, 1999)
- v rodině jsou alespoň 3 příbuzní s karcinomem sdruženým s
HNPCC (karcinom tlustého střeva, endometria, tenkého střeva,
ureteru nebo ledvinné pánvičky)
- jeden nemocný je příbuzný prvního stupně ostatních dvou
- jsou postiženy alespoň dvě po sobě jdoucí generace
- alespoň jeden nemocný je diagnostikován do 50 let věku
- je vyloučena familiární adenomatosní polypóza
- nádory jsou ověřeny patologem
HNPCC
*1937, v 54 letech
CRC, mutace v
MLH1+
53 let ca
caeca,
62 let
CRC
39 let ca
colon,
44 let ca
dělohy
52 let
CRC
45 let ca uteru,
+58 let ca GIT
60 let ca
GIT
+42 let ca GIT
HNPCC
*1975,
mutace-
*1979,
mutace-
40 let CRC, 51
let recidiva,
mutace+
40 let
CRC,
mutace v
MLH1+
44 let ca
uteru,
mutace+
40 let
CRC,
mutace+
+77 let
CRC
Dispenzarizace nosiček/ů mutace v
genech pro HNPCC Stolice na OK od 20 let á 1 rok
Kolonoskopie od 20 let á 2 roky
Gastroduodenoskopie á 3 roky (při výskytu ca žaludku v RA)
Gynekologické vyšetření vč. UZ +CA125 od 20 let á 1 rok, od 30 let á 6 měsíců
Aspirační biopsie endometria (+event.cytolog. stěr děložní sliznice oa 30 let 1x ročně
UZ břicha 1x ročně od 30 let
Vyšetření moče á 1 rok
Kožní vyšetření á 1 rok
Profylaktická hysterektomie s adnexektomií (35-40 let)
Familiární adenomatozní polyposa
(FAP)
Incidence 1 na 10 000
Klinický obraz: mezi 10-20 rokem života vzniká v tlustém střevě 100 až tisíce adenomatozních polypů
V téměř 100% malignizace 1 a více polypů
Polypy v žaludku, duodenu, tenkém střevě
Extrakolické projevy: osteomy čelisti, desmoidní tu., hypertrofie pigmentového listu sítnice (CHRPE).
M-G: mutace v APC genu
Familiární adenomatozní polyposa
(FAP), korelace fenotyp-genotyp
Těžká polyposa (více než 5000 CR polypů), mutace APC mezi kodony 486-499, 1249-1464 a v kodonu 233, nejagresivnější forma 1249-1330
Atenuovaná forma FAP (méně než 100 adenomatozních polypů), mutace APC na extrémním 5 konci (kodony 1-163) nebo 3 (kodony 1860-1987) nebo v exonu 9 (podléhá alternativnímu sestřihu)
CHRPE, kodony 463-1387
Hepatoblastom, kodony 457-1309
Extrakolická manifestace (desmoidy, osteomy, polypy horního GIT, kodony 1395-1578
FAP
*1999,
APC+
*2003,
APC+
*1975,
FAP,
APC+ *1983,
FAP,
APC+
*2002,
APC-
*1980,
APC-
+47 let,
FAP,
CRC
FAP
+38 let,
CRC, FAP
+35 let,
CRC, FAP,
APC+ *1970, FAP,
kolektomie v
18 letech,
APC+
*1988, FAP,
APC+
Dispenzarizace nosičů mutace v
APC genu
Od 10 let věku:
Celkové vyšetření -1x ročně
Endoskopie konečníku, při nálezu polypů
kompletní kolonoskopie -1x 6 měsíců
UZ břicha, AFP
Oční vyšetření 1x ročně dle CHRPE
Od 30 let věku:
Gastroduodenoskopie od 25 let, četnost dle
počtu a morfologie polypů 6 měsíců-4 roky
FAP -prevence
Proktokolektomie –při invasivním ca, těžké
polypoze, dysplázii vysokého stupně,
následné sledování dolního GIT –rok od
provedené operace
Chemoprevence tvorby polypů –inhibitor
COX-2 (celecoxib)
Prevence růstu desmoidů -Tamoxifen
FAP –diff.diagnosa
Juvenilní polyposní syndrom (JPS), geny SMAD4, BMPR1A
Počet polypů do 100:
MYH asociovaná polyposa (MAP), gen MUTYH, dědičnost AR, pozdní nástup, odlišit od atenuované FAP (aFAP), mutace koncových oblastí APC genu a mozaikové formy FAP
Hamartomatozní polypy:
Peutz-Jeghers syndrom (PJS), gen STK11
Cowden syndrom (CS), gen PTEN
Li-Fraumeni syndrom Hereditární predispozice k onemocnění širokým
spektrem nádorů
Nádory typické pro LFS:
-sarkomy (měkkých tkání, kostí)
-nádory prsu (časný nástup)
-nádory mozku
-leukémie
U dětí:
-adrenokortikální nádory
-rhabdomyosarkomy
-nádory chorioidálního plexu
Gen odpovědný za LFS –tumor-supresorový gen TP53
Li-Fraumeni syndrom – indikační kriteria pro testování TP53
Revidovaná kriteria dle Chompretové
(Bougeard et al, 2008) (nález mutace 20%)
•proband: sarkom, n.mozku, premenopauzální n. prsu, ADC tu., leukemie, bronchoalveolární ca plic (pod 46 let)
•příbuzný 1. nebo 2. stupně s jedním z výše uvedených nádorů (kromě n. prsu pokud proband trpí n. prsu) (pod 56 let) nebo s několika primárními nádory
NEBO
•proband několik prim. nádorů z nichž dva typ. pro LFS (pod 46 let)
NEBO
•proband ADC tu nebo n.prsu (pod 36 let) bez mutace genu BRCA1 a 2
LFS
4 2 3
+4 roky
adrenokortikální
ca, TP53+
+6 měs., ca
choriod.
plexu, TP53+
Ca prsu ve
26 letech,
TP53+
2x CRC 40-50 let
+ca? ve 14 letech
+41 let
ca jícnu +39 let, ca
plic
+60 let, ca?
LFS
Ve 2.5 letech ca
nadledvin,
+12 let sarkom
TP53+
*1972, zdráv,
TP53+
+69 let
meningeom +30 let,
ca prsu
+40 let, ca
ovaria
+28 let,
ca prsu
Dispenzarizace osob s prokázanou mutací
genu TP53 –modifikace protokolu dle
Villaniho v Lancet Oncology 2011 -děti
-♂ samovyšetřování varlat 1x měsíčně
-♀ samovyšetřování prsů 1x měsíčně od 16 let
-celkové vyšetření (výška, váha, TK, moč) 1x za 6 měsíců
-UZ břicha a pánve á 6 měsíců
-KO, FW, LDH, βHCG, AFP, 17-OH-progesteron,
testosteron, dehydroepiandrosteron sulfát, androstendion á
6 měsíců
-oční vyšetření 1x ročně
-MR mozku 1x ročně + MR celotělové 1x ročně
Dle protokolu v Lancet Onkology vyšetření á 3-4 měsíce
Dispenzarizace osob s prokázanou mutací
genu TP53 –modifikace protokolu dle
Villaniho v Lancet Oncology 2011 -dospělí
-♂ samovyšetřování varlat 1x měsíčně
-♀ samovyšetřování prsů 1x měsíčně od 16 let
-celkové vyšetření (výška, váha, TK, moč) 1x za 6 měsíců
-UZ břicha a pánve á 6 měsíců
-KO, FW, LDH, βHCG, AFP, 17-OH-progesteron, testosteron,
dehydroepiandrosteron sulfát, androstendion á 6 měsíců
-oční vyšetření 1x ročně
-MR mozku 1x ročně + MR celotělové 1x ročně
-Kolonoskopie á 2 roky od 30 let, gastroskopie á 3 roky od 35 let
-Kožní vyšetření 1x ročně
-U žen sledování prsou a gynekologické vyšetření jako u BRCA+, vč. MR
1x ročně, profylaktická mastektomie
-U mužů vyšetření varlat 1x ročně a od 40 let prostaty 1x ročně vč PSA
Syndromy chromozomální
instability (SCI)
Ataxia teleangiektasia (AT)
Nijmegen breakage syndrome (NBS)
Fanconiho anemie (FA)
Bloomův syndrom (BS)
Xeroderma pigmentosum (XP)
Syndromy chromozomální
instability
AR dědičné choroby
Vzácné syndromy
Porucha reparace DNA
Vysoká přecitlivělost buněk vůči
mutagenům (ionizační záření -RTG, UV
záření, chemické mutageny
Klinický obraz SCI
Porucha reparace DNA –nejvíce patrná u buněk rychle se dělících
-poruchy imunity, opak. infekty
-poruchy růstu
-poruchy pohlavního zrání
-↑ riziko nádorů –leukémií, lymfomů (i pro přenašeče)
-pigmentové změny po ozáření kůže (UV,RTG)
Laboratorní charakteristiky SCI
↓ imunoglobulinů, T a B lymfocytů
Pancytopenie u FA
Chromozomální a chromatidové zlomy a
přestavby
Enormní nárůst zlomů a přestaveb po
ozáření a styku s určitými chemikáliemi
Molekulárně-genetické vyšetření –průkaz
specifické mutace daného genu
Fanconiho anemie
ZCA spontánní: 16%
aberovaných buněk (ZI-
10x, Z2-4x,
chromatidová výměna –
4x
ZCA indukované DEB:
41% (Z1-13x,
chromatidová výměna –
6x, minute 3x)
Analyzováno 39 mitoz, z
toho 16 buněk
aberovaných
Prevence u SCI
Prevence infekcí –trvalá imunosubstituce
Ochrana před ionizujícím zářením
Trvale provitamín A, Ac.Folicum
Při vyvinutí nádoru: přísný zákaz
radioterapie a radiomimetických cytostatik,
ostatní cytostatika minimální dávky (1/10)
SCI mol.-gen. diagnostika
Ataxia teleangiectasia –gen ATM (11q22)
Fanconiho anemie –etiologie heterogenní,
geny FANCA (16q24, FANCB (Xp22),
FANCC (9q22), FANCE (6p21), FANCF
(11p14), BRCA2 (13q12), zařazení do
komplementačních skupin
Nijmegen breakage syndrom –gen NBS
(8q21)
Fanconiho anemie
–vyšetření buněčné
kinetiky
(Würzburg)
Patient
Fanconiho anemie –molekulárně-
genetické vyšetření
www.mou.cz
