Hepatite autoimune em idade pediátrica: experiência de 20 ?· Hepatite autoimune em idade pediátrica:…

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    02-Dec-2018

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<ul><li><p>GE J Port Gastrenterol. 2013;20(5):191---198</p><p>www.elsevier.pt/ge</p><p>ARTIGO ORIGINAL</p><p>Hepatite autoimune em idade peditrica: experincia de 20 anos</p><p>Ana Bretta,, Patrcia Cardosoa, Carla Pintoa, Antnio Pedro Camposa,Sandra Ferreiraa, Maria Augusta Ciprianob, Antnio Martinhoc e Isabel Goncalvesa</p><p>a Unidade de Hepatologia, Hospital Peditrico de Coimbra, Centro Hospitalar e Universitrio de Coimbra, Coimbra, Portugalb Servico de Patologia Clnica, Hospitais da Universidade de Coimbra, Centro Hospitalar e Universitrio de Coimbra, Coimbra,Portugalc Centro de Histocompatibilidade do Centro, Coimbra, Portugal</p><p>Recebido a 16 de setembro de 2012; aceite a 7 de maro de 2013Disponvel na Internet a 10 de setembro de 2013</p><p>PALAVRAS-CHAVECriancas;Hepatite autoimune;Diagnstico</p><p>ResumoIntroduco: A hepatite autoimune (HAI) uma doenca rara em idade peditrica. Sendo umahepatopatia tratvel, o seu diagnstico precoce, possibilitando o tratamento adequado, essencial.Objetivos: Caracterizar a forma de apresentaco clnica e laboratorial, os antecedentes pes-soais e familiares de patologia autoimune, a demora diagnstica e a evoluco das criancasseguidas numa unidade de hepatologia com o diagnstico de HAI.Mtodos: Estudo descritivo, cujo mtodo de colheita de dados foi retrospetivo, atravs dosprocessos clnicos das criancas diagnosticadas com HAI numa unidade de hepatologia de umhospital peditrico, durante 20 anos (1992-2011).Resultados: Foram includas no estudo 33 criancas, 69,7% do sexo feminino, com idade mdia de9,0 3,1 anos. A forma de apresentaco foi hepatite aguda em 63,6%. Tinham antecedentes pes-soais e familiares de doenca autoimune 18,2% e 21,1%, respetivamente. Analiticamente, 93,9%dos casos apresentavam hiperglobulinmia e 63,6% citlise importante. Tinham HAI tipo 1 66,7%,HAI tipo 2 27,3%, enquanto 6% no apresentavam autoanticorpos circulantes na data do diag-nstico. Todos os diagnsticos foram confirmados por bipsia heptica. A demora diagnsticafoi superior a um ms em 66,7% dos casos. Aos 2 meses de tratamento com imunossupressores,89,7% dos casos apresentavam uma reduco das enzimas de citlise superior a 80% em relacoao valor na data do diagnstico. Trs casos necessitaram de transplante heptico, um dos quaisfaleceu.Concluses: fundamental considerar o diagnstico de HAI perante uma crianca, geralmentedo sexo feminino e com idade superior a 8 anos, com um quadro de hepatite aguda, hiperglo-bulinmia e enzimas de citlise elevadas. O envio precoce para um centro de referncia, pararealizaco de bipsia heptica e incio de tratamento adequado, fortemente recomendado. 2012 Sociedade Portuguesa de Gastrenterologia. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos osdireitos reservados.</p><p> Autor para correspondncia.Correio eletrnico: anacbrett@gmail.com (A. Brett).</p><p>0872-8178/$ see front matter 2012 Sociedade Portuguesa de Gastrenterologia. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos os direitos reservados.http://dx.doi.org/10.1016/j.jpg.2013.03.002</p></li><li><p>192 A. Brett et al.</p><p>KEYWORDSChildren;Autoimmunehepatitis;Diagnosis</p><p>Autoimmune hepatitis in paediatrics: 20-year experience</p><p>AbstractIntroduction: Autoimmune hepatitis (AIH) is a rare disease in paediatrics. Since it is a treatableliver disease, an early diagnosis, allowing for an adequate treatment, is essential.Aim: To describe the clinical presentation, laboratory features, personal and family history ofautoimmune disease, diagnostic delay and outcome of the children followed in a HepatologyUnit with the diagnosis of AIH.Methods: Descriptive retrospective study of the clinical records of children diagnosed with AIHin a Hepatology Unit of a Paediatric Hospital, during 20 years (1992-2011).Results: The study included 33 children, 69.7% female, with an average age of 9.0 3.1 years.At presentation 63.6% had acute hepatitis. Personal and family history of autoimmune diseasewas present in 18.2% and 21.1%, respectively. Laboratory analysis showed hyperglobulinaemiain 93.9% and major cytolysis in 63.6%. The diagnosis was of AIH type 1 in 66.7%, AIH type 2 in27.3% and 6% had negative auto-antibodies. All had their diagnosis confirmed by liver biopsy.The duration of disease prior to diagnosis was longer than one month in 66.7% of cases. After2 months of treatment with immunosuppressants, 89.7% had a decrease of more than 80% in thelevels of baseline ALT and AST. Three cases required liver transplantation, one of whom died.Conclusions: The diagnosis of AIH should be considered when a child, usually a girl and over8 years-old, presents with acute hepatitis, hyperglobulinaemia and important cytolysis. An earlyreferral for liver biopsy, so that adequate treatment can be started, is strongly recommended. 2012 Sociedade Portuguesa de Gastrenterologia. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rightsreserved.</p><p>Introduco</p><p>Na ltima dcada temos assistido a um decrscimo naincidncia de hepatites virais e a um crescente nmerode diagnsticos de hepatite autoimune (HAI) em idadepeditrica. A HAI uma hepatopatia inflamatriaprogressiva, caracterizada serologicamente por nveis eleva-dos de aminotransferases, imunoglobulina G (IgG), presencade autoanticorpos e por alteraces histolgicas tpicas, naausncia de uma etiologia conhecida de hepatite crnica1,2.Atinge principalmente o sexo feminino3,4, com uma idade deapresentaco varivel, embora mais frequente abaixo dos18 anos de idade5. uma doenca que responde,habitualmente, ao tratamento com imunossupressores2,6.</p><p>Ainda no so totalmente conhecidos os mecanis-mos patognicos da HAI. Vrios fatores, nomeadamentepredisposico gentica, uma falha nos mecanismos de tole-rncia imunolgica e desencadeantes ambientais, parecemcolaborar em induzir e perpetuar uma agresso dos linfci-tos T CD4 sobre os antignios hepticos, conduzindo a umprocesso necroinflamatrio e fibrtico progressivo7---9.</p><p>A HAI classifica-se habitualmente em 2 tipos, deacordo com os autoanticorpos isolados. Na HAI tipo1 esto presentes anticorpos antimsculo liso (ASMA)e/ou anticorpos antinucleares (ANA); na HAI tipo 2 caracterstica a presenca de anticorpos anti-microssomaheptico-renal tipo 1 (anti-LKM 1) e/ou anticorpos anti-citosol heptico tipo 1 (anti-LC 1)10,11. No entanto,em ambos os tipos de HAI podem tambm ser encon-trados outros autoanticorpos, nomeadamente anticorposantgeno heptico solvel (SLA) ou anticorpos antire-ceptores de asialoglicoprotenas12,13. Por outro lado, emcerca de 20% dos casos a HAI pode ter autoanticorposnegativos10,14, ou seja, os autoanticorpos circulantes esto</p><p>ausentes, sendo o diagnstico baseado no ndice Internati-onal Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG)10. Nestes casos importante procurar outros marcadores, como o anti-SLA2.</p><p>A HAI em idade peditrica tem um largo espectro deapresentaco clnica, desde ausncia de sintomas a hepatiteaguda ou cirrose com hipertenso portal15. Cerca de 40% doscasos manifestam-se com sintomas agudos, indistinguveisdos doentes com hepatite vrica, e algumas criancas podemdesenvolver insuficincia heptica aguda (IHA). Apenas umterco dos doentes apresentam um incio insidioso, com sin-tomas com mais de 6 meses de evoluco16. Em cerca de 10%existem sinais de hipertenso portal sem colestase3. Excetoos casos de IHA, as caractersticas clnicas de apresentacoso indistinguveis nos 2 subgrupos de HAI3, embora o tipo 2atinja preferencialmente criancas mais jovens3.</p><p>O diagnstico de HAI , portanto, efetuado mediantea utilizaco de critrios clssicos (hepatite + autoanticor-pos) ou pela aplicaco do ndice IAIHG10. Este permiteclassificar o diagnstico de HAI como provvel ou defini-tivo, podendo ser aplicado antes ou depois do tratamento.Tem como objetivo principal o diagnstico diferencial emsituaces complexas, como por exemplo nas sndromesde sobreposico. Contempla as seguintes variveis: sexo,relaco fosfatase alcalina/enzimas de citlise, nveis deglobulinas ou de IgG, presenca de ANA, ASMA ou LKM-1,autoanticorpos antimitocondriais (AMA) e marcadores virais,consumo de lcool ou drogas, histologia heptica e ante-cedentes de patologia autoimune; os parmetros opcionaisso a positividade para outros autoanticorpos, a presencade HLA DR3 ou DR4 e a resposta ao tratamento. Recente-mente foi publicado um sistema simplificado, baseado nodoseamento de autoanticorpos, IgG, histologia e exclusode hepatite viral, mais adequado para a prtica clnica17.</p></li><li><p>Hepatite autoimune em idade peditrica: experincia de 20 anos 193</p><p>A HAI, quando no tratada, pode conduzir a IHA ou acirrose com hipertenso portal, com necessidade de trans-plante heptico2; a mortalidade aos 5 anos de 75%18.Porm, quando o tratamento com imunossupressores pre-coce, a evoluco geralmente favorvel15.</p><p>Este estudo pretende caracterizar as criancas com HAIseguidas numa unidade de hepatologia de um hospital pedi-trico nos ltimos 20 anos, nomeadamente no que diz respeito apresentaco clnica e laboratorial, antecedentes pessoaise familiares de patologia autoimune, demora diagnstica eevoluco.</p><p>Material e mtodos</p><p>Foi efetuado um estudo observacional descritivo, cujomtodo de colheita de dados foi retrospetivo, em que foramincludas todas as criancas com diagnstico de HAI seguidasna unidade de hepatologia de um hospital peditrico,durante um perodo de 20 anos (janeiro de 1992 a dezembrode 2011).</p><p>A HAI foi definida pela presenca de autoanticorposespecficos, hipergamaglobulinmia, enzimas de citliseelevadas e histologicamente por alteraces tpicas na bip-sia heptica. Nos casos de HAI seronegativa, esta foi definidapelos restantes parmetros descritos e por uma boa resposta teraputica imunossupressora. Em todas as criancas foramexcludas hepatite por vrus, dfice de alfa-1-antitripsina,doenca de Wilson e ainda histria de ingesto recente ouprolongada de frmacos ou de lcool.</p><p>Foi realizado o diagnstico de IHA nas criancas comdoenca heptica e coagulopatia com INR &gt; 2, sem respostaa vitamina K endovenosa.</p><p>Os parmetros estudados foram: idade de diagnstico,sexo, antecedentes pessoais ou familiares de patologiaautoimune, forma de apresentaco, exames complementa-res de diagnstico, bipsia heptica, tipo de HAI, tipagemHLA, score IAIHG, tempo de demora diagnstica, tratamentoe evoluco.</p><p>Foram avaliados os seguintes exames laboratoriais dediagnstico: diferencial (protenas totais - albumina), IgG,alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase(AST), bilirrubina total e direta, gama-glutamil transferase(GGT) e fosfatase alcalina (FA). O diferencial (protenastotais - albumina) foi usado para medir indiretamente ovalor das globulinas, tendo sido definida hiperglobulinmiacomo um diferencial &gt; 30 g/L. A IgG foi considerada elevadaem relaco idade das criancas de acordo com os seguin-tes valores: &gt; 12,4 g/L (1-5 anos), &gt; 15,7 g/L (6-10 anos) e&gt; 13,5 g/L (&gt; 10 anos)19. Foram analisados os valores de ASTe ALT no diagnstico e nos 1, 2 e 6 meses seguintes. Foiconsiderado um valor normal de ALT at 45 UI/L e definiu-secitlise importante quando ALT &gt; 500 UI/L. Os valores con-siderados normais para as enzimas de colestase foram GGT12-58 UI/L e FA 175-420 UI/L e para os valores de bilirrubinatotal &lt; 17,1 mol/L e bilirrubina conjugada &lt; 5 mol/L.</p><p>Ao longo do perodo estudado os autoanticorpos foramsempre detetados por imunofluorescncia indireta (IFI). Nosltimos 7 anos, dependendo do autoanticorpo detetado,esta tcnica foi complementada por Immunoblot e ELISA.Todas as criancas tm mais do que um doseamento de auto-anticorpos ao longo do seguimento. Ttulos superiores a 1:40</p><p>foram considerados positivos. A tipagem HLA foi efetuadapor tcnicas de biologia molecular - amplification refractorymutation system-polimerase chain reaction (ARMS PCR),efetuada no Centro de Histocompatilidade do Centro.</p><p>A avaliaco imagiolgica inicial foi ecogrfica e em casospontuais complementada por colangioressonncia. Quandosuspeitadas alteraces da rvore biliar, a demonstracoou excluso do diagnstico de colangite ou colangiopatiaautoimune foi baseada na avaliaco histolgica e/ou colan-giopancreatografia retrograda endoscpica (CPRE).</p><p>Foi considerado diagnstico definitivo de HAI um scoreIAIHG &gt; 15 e diagnstico provvel se valor entre 10-15, deacordo com o estabelecido na literatura10.</p><p>As criancas com HAI tipo 1 e tipo 2 foram compara-das quanto a: idade, sexo, forma de apresentaco, doencasautoimunes associadas, histria familiar de doenca autoi-mune, presenca de autoanticorpos, diferencial protenastotais/albumina, nveis de ALT e tipagem HLA.</p><p>Todas as criancas com o diagnstico de HAI iniciaramtratamento, independentemente da gravidade do quadroclnico. A teraputica inicial efetuada com prednisolonana dose 2 mg/kg por dia (mximo 60 mg/dia). Aps umms de tratamento associada a azatioprina (2 mg/kg pordia), com o objectivo de permitir a reduco mais rpidado corticide. Aos 6 meses, quando no h normalizacodas enzimas, a azatioprina substituda por micofe-nolato de mofetil. Pontualmente so utilizados outrosimunossupressores (p. ex. ciclosporina).</p><p>Os dados foram tratados estatisticamente com recursoao programa Statistical Package for the Social Sciences(SPSS Inc., Chicago, IL) verso 19. A caracterizaco dapopulaco foi feita pelo clculo de medidas de tendn-cia central e de disperso para variveis quantitativas epela determinaco de frequncias absolutas e relativas paravariveis qualitativas. Foi utilizado o teste U de Mann-Whitney para comparaco de variveis quantitativas semdistribuico normal e o teste t-Student para comparacode variveis quantitativas com distribuico normal. Para aassociaco de 2 variveis qualitativas usou-se o teste exatode Fisher, j que a menor frequncia esperada situava-seabaixo de 5. Foi considerado um nvel de significncia esta-tstica de p &lt; 0,05.</p><p>Resultados</p><p>Durante o perodo de 20 anos foram diagnosticadas33 criancas com HAI, representando 8% dos doentes segui-dos na consulta de hepatologia. Dos doentes diagnosticadoscom HAI, 23 (69,7%) eram do sexo feminino, com um rciofeminino/masculino de aproximadamente 5:2. A mdia deidade na altura do diagnstico foi de 9,0 3,1 anos, com66,7% das criancas com idade superior ou igual a 8 anos.</p><p>Forma de apresentaco</p><p>Dos 33 casos de HAI, em 63,6% (n = 21) a forma deapresentaco foi hepatite colesttica aguda. Destes,2 criancas, de 13 meses e 7,5 anos, tinham critrios de IHAcom necessidade de internamento em cuidados intensivose outra crianca apresentava uma infeco concomitante porparvovirus B19. Nenhum outro caso teve uma infeco vricaassociada.</p></li><li><p>194 A. Brett et al.</p><p>Tabela 1 Caractersticas clnicas e laboratoriais dos doentes com HAI tipo 1 e 2, data do diagnstico</p><p>HAI tipo 1 n = 22 HAI tipo 2 n = 9 p</p><p>Idade (mdia DP, em anos) 8,8 3,2 9,2 2,9 0,743*Sexo feminino (%) 17 (77) 6 (67) 0,660**</p><p>Forma de apresentaco (n)Hepatite aguda 14 4 0,433Falncia heptica aguda 1 1 0,503Hepatite crnica 7 4 0,683**</p><p>Doencas autoimunes associadas (n) 6 0 0,145**</p><p>Histria familiar de doenca autoimune (n) 6 1 0,639**</p><p>Autoanticorpos (n)ANA/ASMA 22 2Anti-LKM1/anti-LC1 0 9ANCA 8 0</p><p>Diferencial protenas totais/albumina(mdia DP, em g/L)</p><p>44,9 14,2 37,8 5,4 0,053*</p><p>ALT (mediana e IQR, em UI/L) 1.083,5 (Q1-Q3: 405-1572) 339 (Q1-Q3: 149-1.836) 0,514***</p><p>AST (mediana e I...</p></li></ul>