Information från Läkemedelsverket #2 2010

www.lakemedelsverket.se

Varning för sibutramin på nätetSubstansen sibutramin är vanligt förekommande i icke godkända bantningspreparat som säljs på nätet. Läkemedelsverket befarar att dessa illegala produkter kommer att öka i samband med att Reductil inte längre får säljas.

sid 4 Restnoteringar – vad gör Läkemedelsverket?När ett restnoterat läkemedel inte kan ersättas av ett annat likvärdigt preparat kan Läkemedelsverket exempelvis ge dispens för utländska förpackningar eller bevilja licens för ett likvärdigt preparat som inte är godkänt i Sverige.

sid 6

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 21 • nummer 2 • april 2010

Farmakologisk behandling av cytomegalvirusinfektioner– uppdaterad rekommendationDen tidigare rekommendationen för farmakologisk behandling av cytomegalvirusinfektioner har nu uppdaterats. Förbättrad diagnostik har lett till att den farmakologiska profylax- och behandlingsstrategin behövde ändras. Sedan föregående rekommendation har valganciklovir godkänts. Dessutom bör behandling med intravenöst ganciklovir övervägas till barn som är yngre än fyra veckor med kongenital CMV-infektion och CNS-symtom.

sid 7

Nya läkemedelDoribax (doripenem)Ellaone (ulipristalacetat)

sid 48 TLV informerarsid 58

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • stan-dardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health eco-nomics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability •

Behandling av alkoholabstinens – ny rekommendationBensodiazepiner är förstahandsalternativ vid behandling av alkoholabstinens. Det finns däremot inget underlag att rekommendera något speciellt preparat ur denna grupp före något annat. Preparatens beroendepotential är inte ett problem vid kortvarig abstinensbehandling, men kan bli det vid upprepade behandlingar eller vid långtidsbehandling.

sid 33

Ett nytt nummer av Information från Läkemedelsverket innebär – i de flesta fall – nya rekommendationer för läkeme-delsbehandling. I det här numret fokuserar vi på två ganska olika terapiområden – cytomegalvirusinfektioner (CMV) och alkoholabstinens. Förbättrad diagnostik och nya be-handlingsmöjligheter har gjort att den tidigare rekommen-dationen om farmakologisk behandling för CMV behövde uppdateras och förhoppningen är att denna nya rekommen-dation ska ge er vägledning i diagnostik och läkemedelsval.

I rekommendationen för behandling av alkoholabstinens konstateras att bensodiazepiner är förstahandsmedel vid abstinensbehandling. Preparatens beroendepotential är vid kortvarig abstinensbehandling inte ett problem, men kan innebära ett problem vid upprepade behandlingar eller vid övergång till långtidsbehandling. Denna rekommendation är ett led i ett regeringsuppdrag som innebär att Läkeme-delsverket ska utarbeta behandlingsrekommendationer inom terapiområden där narkotikaklassade läkemedel används.

Vill du läsa mer om vilka expertmöten och behandlings-rekommendationer som är inplanerade finns numera en ge-mensam lista över pågående projekt från Läkemedelsverket, Socialstyrelsen, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket samt SBU. Listan ligger på SBUs webbplats, men du når den även via www.lakemedelsverket.se. Ta gärna en titt på den!

Ja, hög aktivitet är det både inom denna typ av ”rekom-mendationsprojekt” och annan verksamhet. Förra året ökade vi antalet avslutade ärenden inom godkännande av läkemedel med 6 %. Trots att Sverige är en så liten marknad är Läkeme-delsverket en av Europas mest välrenommerade läkemedels-myndigheter, vilket gör att vi får tillfälle och möjlighet att påverka och bestämma i viktiga läkemedelsfrågor. Sett i ett internationellt perspektiv ansvarade vi för 16 % (!) av alla ve-tenskapliga rådgivningar till läkemedelsindustrin inom EU, jämfört med 10 % under 2008. Inom medicinteknik ökade antal ärenden med 20 % i fjol, samtidigt som vi fått en fram-skjuten expertposition även inom detta område i Europa.

Läs mer om detta och annat i vår årsredovisning för 2009 på vår webbplats.

Vår starka internationella position gör att vi också kan bygga en stark närvaro här hemma.

I detta sammanhang är det glädjande att kunna meddela att vi av Socialdepartementet utsetts till den lämpligaste in-stansen att ansvara för bildandet av ett centrum för bättre

läkemedelsanvändning. Detta är spännande! Med vår sam-lade kunskap om läkemedel kan detta befästa vår naturliga roll som den myndighet som tar det övergripande ansvaret för läkemedel i Sverige.

Det är lätt att glömma bort att det är en lång resa för en lovande substans innan den kan bli ett nytt läkemedel. Till-sammans med branschorganisationen, SwedenBIO, har Lä-kemedelsverket genomfört en mycket uppskattad seminarie-serie runt om i Sverige, för att utbilda om kliniska prövningar. Dessutom har vi tillsammans med Läkemedelsakademien ordnat två temadagar om prekliniska krav inför första dos i människa. Mindre bolag har ofta spännande forskning, men inte motsvarande kunskap i regulatoriska utvecklingsfrågor. Den positiva responsen från dessa bolag fortplantade sig snabbt till akademien och en liknande ”road show” för uni-versitetsforskning planeras nu. Vi är oerhört glada över detta fantastiska mottagande och samspel som vi nu fått igång med både akademi och forskande industri.

Den omreglerade apoteksmarknaden fortsätter att aktivt utvecklas med de nya apoteks- och OTC-aktörerna. Ett led i apoteksreformen är det planerade lagkravet att alla apotek ska använda sig av den nya nationella apotekssymbolen som visar att de fått tillstånd av Läkemedelsverket att bedriva sin verksamhet. Detta lagkrav väntas träda i kraft den 1 juni i år och innebär en viktig milstolpe. Alla fundament är då på plats för den omreglerade marknaden och det blir enklare och tydligare för allmänheten att se vilka apotek som har fått tillstånd av Läkemedelsverket.

Försäljningen av receptfria lä-kemedel i livsmedelsaffärer och bensinstationer har också tagit fart. Ganska vältajmat till vårvin-terns förkylningar… Själv testade jag häromdagen för första gången att i närbutiken köpa nässpray samtidigt som mjölk. Det gick alldeles utmärkt!

Information från LäkemedelsverketBox 26, 751 03 UppsalaTelefon 018-17 46 00Telefax 018-54 85 66E-post: [email protected]

Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman

Redaktion: Kristina Bergström, Christina Brandt, Christina Hambn och Martina Tedenborg.Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Kommunikationsenheten, Medicinsk information

ISSN 1101-7104 Tryck: Elanders Sverige AB, 2009

Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.

2 • InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 2 : 2010

LedarsIda

Christina Åkerman Generaldirektör

Läkemedelsverkets generaldirektör Christina Åkerman har ordet

Tandvårds- och läkemedels- förmånsverket informerar

InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 2 : 2010 • 3

Sibutramin – inte bara i Reductil ............................ 4Dosrekommendationer för intravenöst Relenza och Tamiflu.................................................. 5 Brist på Sinemet Depot och Sinemet Depot Mite ................................................................ 6Läkemedlet är restnoterat – vad gör Läkemedelsverket? .................................... 6

Doribax (doripenem) ................................................ 48Ellaone (ulipristalacetat) ........................................... 53

TLV informerar ......................................................... 58

– Ny rekommendation ........................................... 33– Bakgrundsdokumentation ................................. 39

Behandling av alkoholabstinens – en preliminär uppdatering av evidensläget efter SBU-rapporten ................................................. 39Tiamin vid alkoholberoende .................................... 43Avgiftning – några organisatoriska överväganden ..................... 44Behandling av alkoholabstinens inom kriminalvården............................................................ 46

Observanda

Läkemedelsmonografier

Behandling av alkoholabstinens

Innehåll

– Uppdaterad rekommendation ........................... 7– Bakgrundsdokumentation ................................. 19

Diagnostik av CMV-infektioner .............................. 19Behandling och profylax av cytomegalvirusinfektioner vid transplantation av solida organ ...... 26CMV-infektioner efter stamcellstransplantation ......................................................... 29

Farmakologisk behandling av cytomegalvirusinfektioner

Biverkningsblanketter

Biverkningsblankett .................................................. 61Vad skall rapporteras .................................................. 62Biverkningsblankett för djur .................................... 63

Substansen sibutramin är vanligt förekommande i icke godkända preparat som säljs på nätet. Läkemedelsverket befarar att dessa illegala produkter på nätet kommer att öka i samband med att Reductil försvinner från markna-den och varnar nu för dessa produkter.

På grund av säkerhetsproblem har EU-kommissionen tills vidare återkallat försäljningstillståndet för Reductil. Men si-butramin är även vanligt förekommande i andra produkter som inte är godkända, kontrollerade läkemedel. Dessa pro-dukter saluförs ofta på nätet under olika namn och med högst skiftande innehåll. Läkemedelsverket varnar för produkterna, som kan utgöra en stor hälsorisk för användaren.

Super Slim Höga halter sibutramin har till exempel återfunnits i bant-ningsmedlet Super Slim, som säljs på flera sajter på nätet. Analyser utförda vid Läkemedelsverkets laboratorium har påvisat halter av sibutramin som är 2,5 gånger högre än i begynnelsedosen av Reductil, alltså cirka 25 mg. Produk-terna analyserades initialt därför att privatpersoner mått dåligt och blivit uppmanade att sända in produkterna till Läkemedelsverket.

Super Slim har dessutom visat sig innehålla fenolftalein, tidigare använt som laxermedel. Substansen har dock för-svunnit i moderna läkemedel på grund av misstänkt cancer-framkallande effekt. Ingen av dessa ingredienser har deklare-rats på förpackningarna.

Eftersom Super Slim inte är godkänt för försäljning som läkemedel har Läkemedelsverket polisanmält de företag som står bakom försäljningen av Super Slim för eventuellt brott mot läkemedelslagen. Läkemedelsverket samarbetar med flera av landets polismyndigheter i dessa ärenden.

En mängd bantningsprodukter med sibutramin på nätet Andra läkemedelsmyndigheter i Europa har också rapporte-rat fynd av sibutramin i olika typer av produkter. Den tyska myndigheten rapporterade tidigare i år att man i en kapsel

”Tea Polyphenol” funnit 25,5 mg sibutramin, alltså även i detta fall 2,5 gånger begynnelsedosen av Reductil. Produk-ten salufördes som ”natural herb slimming” och det framgick inte att den innehöll sibutramin.

Ett annat exempel är ”Pai You Go Slim”, kapslar som den schweiziska myndigheten rapporterade innehålla 20 mg si-butramin. I Österrike har man analyserat ett bantningste, ”PaiYouJI”, liksom föregående produkt sannolikt införd från Kina. Detta te innehöll i likhet med Super Slim en kombination av sibutramin och fenolftalein. Den nederländ-ska läkemedelsmyndigheten har upptäckt sibutramin i ”Fruta Plant” och ”La Jiao Shou Shen”. Inga av ovannämnda pro-dukter är godkända, kontrollerade läkemedel i Sverige.

Ytterligare ett exempel är att den amerikanska myndighe-ten FDA och Storbritanniens MHRA har hittat förfalskad Alli. Alli är ett godkänt läkemedel som innehåller orlistat med indikationen viktminskning hos vuxna med BMI > 28 kg/m2. Kapslarna om 60 mg säljs receptfritt i Sverige. Men de förfalskade produkterna, som såldes på nätet, visade sig i stället innehålla sibutramin.

Läkemedelsverkets egna analyserLäkemedelverkets laboratorium har under drygt ett år analy-serat ett 20-tal produktprover, som inte är godkända som läkemedel men som visat sig innehålla sibutramin. Preparaten är ofta polisbeslag men även privatpersoner har lämnat pro-dukter för analys.

Förutom i Super Slim har sibutramin även hittats vid la-boratorieanalys av produkterna Meizitang Botanical Slim-ming, Sibutramine, Sibu Slim, Accent, Obety-15 och Super Slim Pomegranate. Mängden sibutramin i de olika produk-terna har varierat, från 6 mg upp till 19 mg per kapsel. I två andra produkter har analyser visat att kapslarna inte innehöll sibutramin utan två närbesläk-tade substanser, norsibutramin respektive dinorsibutramin.

Läkemedelsverkets analyser har också visat att innehållet i en och samma produkt kan va-riera från förpackning till för-packning och att även innehål-lets ursprung skiftar.

Endast i ett fåtal fall stod det på blisterförpackningen att ta-bletterna innehöll sibutramin. De flesta förpackningar som la-boratoriet fått in för analys har haft kinesisk text och även när Läkemedelsverket fått texten översatt så framgick det inte att bantningsprodukterna innehöll sibutramin.


observanda

Sibu Slim.

Sibutramin – inte bara i Reductil

SuperSlim.


observanda

Risk att nätförsäljning ökarNär Reductil försvinner från marknaden finns en risk att försäljningen av andra produkter som innehåller sibutramin på nätet ökar. Läkemedelsverket uppmanar därför konsu-menterna att vara vaksamma vid inköp av bantningsproduk-ter som inte är godkända för försäljning som läkemedel. Exemplen ovan visar att sibutramin kan återfinnas i bant-ningsprodukter som marknadsförs under olika namn och i olika former. Därtill kan andra mer eller mindre farliga in-gredienser återfinnas. Innehållet och mängden av ingående substanser är oftast inte deklarerade eller kan vara skrivna på

till exempel kinesiska, vilket gör det omöjligt för flertalet svenskar att förstå informationen.

Då riskerna med legalt försålt Reductil nu bedöms över-stiga nyttan, är riskerna förknippade med bantningsproduk-ter innehållande sibutramin som inte är godkända som läke-medel sannolikt avsevärt större. Patienter som är i behov av behandling för sin övervikt bör vända sig till sin läkare för att diskutera alternativa åtgärder. Eftersom sibutramin ännu finns kvar som godkänt läkemedel i USA kommer eventuellt en viss licensförskrivning av Reductil att accep-teras av Läkemedelsverket.

Reductil – faktaruta På grund av säkerhetsproblem har EU-kommissionen tills vidare återkallat försäljningstillståndet för Reductil. Eftersom Reductil nu försvinner från marknaden bör de patienter som för närvarande behandlas med detta läkemedel boka en tid för ett återbesök hos sin läkare för att diskutera den fortsatta behandlingen. Det är inte nödvändigt att sluta ta Reductil omedelbart men patienter som så önskar kan avbryta behandlingen direkt utan att successivt minska dosen.

Dosrekommendationer för intravenöst Relenza och TamifluPå Läkemedelsverket webbplats finns dosrekommendationer för intravenös behandling med zanamivir (Relenza) och oseltamivir (Tamiflu) till patienter med livshotande influ-ensa. Oseltamivir för intravenöst bruk finns tillgängligt för licensförskrivning efter individuell ansökan via Apoteket CW Scheele. Zanamivir för intravenöst bruk finns ännu en-dast tillgängligt i mycket begränsad mängd.

En så kallad beredskapslicens har beviljats och läkemedlet kan endast beställas från Apoteket CW Scheele i direkt an-slutning till pågående patientbehandling.

Du hittar dosrekommendationerna för båda dessa sub-stanser och mer information på www.lakemedelsverket.se samt på EMAs webbplats www.ema.europa.eu.

Fler foton i färg på olagliga läkemedel hittar du på www.lakemedelsverket.se


observanda

Brist på Sinemet Depot och Sinemet Depot Mite I februari gick företaget MSD ut med information om att det inom kort kommer att bli brist på läkemedlen Sinemet Depot och Sinemet Depot Mite i Sverige. Rest-situationen beräknas kvarstå under hela 2010. De gene-riska preparaten Levodopa/Carbidopa och Levocar kan användas i stället.

Under våren kommer det att bli brist på kombinationsläke-medlen Sinemet Depot (karbidopa/levodopa 50 mg/200 mg) och Sinemet Depot Mite (karbidopa/levodopa 25 mg/100 mg) som används för behandling av Parkinsons sjukdom.

Bristen berör alla länder och företaget kommer att priori-tera de kvarvarande lagren till länder med få andra behand-

lingsalternativ. Sverige tillhör inte de prioriterade länderna eftersom det finns två generiska depotprodukter hos oss, nämligen Levodopa/Carbidopa från Ratiopharm och Levo-car från Sandoz.

Observera att restsituationen inte berör Sinemet 10 mg/ 100 mg, Sinemet 12,5 mg/50 mg, Sinemet 25 mg/100 mg, eller Sinemet 25 mg/250 mg.

Anledningen till bristsituationen är att företaget bytt le-verantör för en av komponenterna i läkemedlet och i samband med detta har problemet uppstått.

Situationen kommer inte att vara löst förrän tidigast mot slutet av året.

Ett restnoterat läkemedel kan många gånger få stora konsekvenser i sjukvården och drabba patienter på ett oönskat sätt. Läkemedelsverket kan i dialog med företa-get vidta åtgärder för att minska de oönskade effekterna i dessa situationer.

Det finns många anledningar till att läkemedel ibland blir restnoterade. Ofta handlar det om produktionsproblem men det kan även vara andra orsaker som till exempel upptäckta felaktigheter med produkten, en ökad efterfrågan eller att en parallellimportör oväntat slutar att tillhandahålla ett läke-medel som haft en stor del av marknaden.

När ett läkemedel tillfälligt tar slut kan situationen många gånger lösas genom ett byte till ett likvärdigt läkemedel. Ett exempel på detta är den aktuella bristsituationen för Sinemet Depot och Sinemet Depot Mite, som kan lösas tack vare att det finns två generiska preparat att tillgå.

Men det är inte alltid som det finns något bra ersättnings-preparat i Sverige och då uppstår en situation där patienten riskerar att inte får den behandling som behövs. Beroende på vilket läkemedel det är som saknas kan situationen bli mycket allvarlig.

Ompackning, ommärkning och licenserNär ett läkemedel är på väg att bli restnoterat ska företaget kontakta Läkemedelsverket så tidigt som möjligt för en dia-log om den rådande situationen. Det är en gemensam strävan att lösa situationen på bästa möjliga sätt. Läkemedelsverket kan till exempel ge dispens för ommärkning av utländska förpackningar, ompackning till andra godkända förpack-ningsstorlekar eller för användande av utländsk bipacksedel. Om det finns en likvärdig produkt på den internationella marknaden kan Läkemedelsverket bevilja licens för denna.

En bristsituation är sällan en annan lik och ofta krävs ett pragmatiskt förhållningssätt för att lösa problemet. Läkeme-delsverket arbetar många gånger med flera alternativa lös-ningar samtidigt för att maximera chanserna att hitta en lösning som innebär att patienterna inte behöver stå utan behandling.

InformationsansvarFöretaget har informationsansvaret vid en restnotering och ska meddela både Läkemedelsverket, apoteken och relevanta mottagare inom hälso- och sjukvården om den rådande si-tuationen. I vissa fall går även Läkemedelsverket ut med infor-mation om en restsituation på sin webbplats och i tidskriften Information från Läkemedelsverket.

Läkemedlet är restnoterat – vad gör Läkemedelsverket?


uppdater ad rekommendatIon

BakgrundMajoriteten av befolkningen får sin primärinfektion under barndomen. I länder och miljöer med hög hygien är primär-infektion vanligt även hos vuxna. De flesta infektioner är subkliniska eller ger upphov till okarakteristisk febersjuk-dom. Virus etablerar livslång persistens/latens efter primär-infektionen. Aktiverade CMV-infektioner och sannolikt även reinfektioner är vanligt förekommande och förlöper som regel utan symtom. Hos immunsupprimerade patienter och hos barn som smittas av modern under graviditeten har CMV stor medicinsk betydelse, eftersom sjukdomar av va-rierande svårighetsgrad ses vid både primära och reaktive-rade infektioner.

Idag finns ett flertal antivirala medel som är aktiva mot CMV. Diagnostik, behandling och monitorering av behand-lingen är komplex och behovet av riktlinjer är därför stort.

Etiologi och epidemiologiCMV (humant herpesvirus 5) är ett beta-herpesvirus. Her-pesvirus är höljeförsedda DNA-virus som etablerar livslång persistens/latens efter infektion.

Många olika cellslag kan infekteras av CMV, och makro-fager och monocyter utgör en reservoar. CMV-genomet är cirka 250 000 baspar stort och kodar för över 200 proteiner. Virus inaktiveras lätt och är därför känsligt för bland annat provtransport.

Prevalensen av CMV-antikroppar hos befolkningen varie-rar mellan olika länder, samhällsklasser och åldersgrupper. Variationen anges från 50 till 95 %. I Sverige har 30–40 % av barn vid ett års ålder antikroppar mot CMV, medan motsva-

rande siffra för fertila kvinnor/medelålders och personer > 60 år är 70 % respektive 80 %. Kongenital CMV-infektion är vanligt förekommande. I Sverige beräknas årligen ungefär 1/500 barn, det vill säga cirka 200 barn totalt, födas med kongenital CMV-infektion.

CMV smittar via olika kroppsvätskor såsom urin, saliv, sädesvätska, cervixsekret och bröstmjölk. Närkontakt krävs för smittöverföring. Andra viktiga smittvägar är via blod-transfusion och organtransplantation. Om blodprodukter leukocytfiltreras är dock risken för överföring mycket liten. Mor-till-barn-smitta kan ske såväl under graviditet som vid förlossning och amning. Hos kongenitalt och postnatalt CMV-infekterade barn, liksom hos immunsupprimerade individer, kan virusutsöndring pågå under flera år men smittrisken till omgivningen är låg om god handhygien upprätthålls. Efter puberteten sker smitta sannolikt huvud-sakligen via sexuell kontakt eller från små barn.

Klinik Smitta från mor till barnCMV kan överföras transplacentärt, perinatalt eller postna-talt (exempelvis vid amning). Den intrauterint förvärvade (kongenitala) infektionen, som är betydligt ovanligare än peri-postnatal infektion, utgör dock det huvudsakliga kli-niska problemet. Symtombilden vid CMV-infektion hos den gravida kvinnan skiljer sig inte från den som ses hos i övrigt friska vuxna personer. Både primär och sekundär (aktivering eller reinfektion) maternell infektion kan överföras till bar-net under hela graviditeten. Störst risk för transplacentär smittöverföring till fostret/barnet föreligger om modern får

Farmakologisk behandling av cytomegalvirusinfektioner – uppdaterad rekommendation

Nedanstående rekommendation utarbetades vid ett expertmöte som anordnades den 10 september 2009 av Läkemedelsverket i samarbete med Referensgruppen för Antiviral terapi (RAV). För utförlig information inom respektive område hänvisas till bakgrundsdokumentationen.

HuvudbudskapFörbättrad diagnostik, särskilt kvantitativ realtids-PCR, möjliggör uppdatering och ändring av nuvarande profylax- och •behandlingsstrategi vid CMV-infektion.Ett nytt antiviralt medel mot CMV, valganciklovir, har godkänts sedan föregående rekommendation om farmakologisk •behandling av CMV-infektioner. Valganciklovir rekommenderas för profylax, preemptiv behandling och behandling av sjukdom med lindriga till måttliga symtom hos organtransplanterade.Behandling med intravenöst ganciklovir bör övervägas till barn yngre än fyra veckor med kongenital CMV-infektion och •CNS-symtom. Vid CMV-retinit rekommenderas behandling med valganciklovir/ganciklovir. Cidofovir ska endast användas då dessa •läkemedel bedömts vara olämpliga.

en primär CMV-infektion. Risken anges då vara cirka 30–40 %. Vid sekundärinfektion är risken betydligt mindre, cirka 1–3 %, sannolikt till följd av moderns befintliga im-munsvar från tidigare CMV-infektion. Risken för allvarliga skador är sannolikt störst tidigt under graviditeten, men svårighetsgraden av CMV-infektionen hos barnet kan inte helt relateras till tidpunkten för smittöverföringen.

Hos majoriteten (85–90 %) av CMV-infekterade nyfödda barn förlöper den kongenitala infektionen asymtomatiskt och har då oftast god prognos, men hos cirka 10–15 % ut-vecklas dock bestående handikapp. Hörselskada är vanligast men även neurologisk funktionsstörning förekommer.

Tio till femton procent av kongenitalt CMV-infekterade barn har lindriga till svåra symtom i nyföddhetsperioden. De kliniska manifestationerna innefattar prematurfödsel, tillväxthämning, cerebrala skador med förkalkningar samt generaliserad infektion med hepatosplenomegali, ikterus, trombocytopeni och hudblödningar. Mera ovanligt är ögon-engagemang och mikrocefali. En betydande andel (cirka 20 % i ett svenskt material, mer än 50 % i en amerikansk un-dersökning) av de neonatalt symtomatiska barnen får per-manenta skador. Kvarstående neurologiska skador inkluderar sensorineural hörselnedsättning, synnedsättning, cerebral pares, mental retardation och epilepsi i kombination eller som enskild funktionsnedsättning. CMV-infektioner har visats vara den enskilt främsta orsaken till icke-genetisk medfödd sensorineural hörselnedsättning. Hos barn som har en medfödd hörselskada eller utvecklar en i övrigt oför-klarad hörselskada rekommenderas att eventuell CMV-genes utreds genom analys av CMV från PKU-prov.

Primär CMV-infektion under tidig graviditet utgör ingen klar abortindikation. Kunskapsutvecklingen inom området är snabb, varför samråd med obstetriker, infektions- eller barnläkare som har erfarenhet inom CMV-området rekom-menderas.

Smitta till barnet via sekret i förlossningskanalen, eller post partum via bröstmjölk, ger sällan några symtom/skador hos fullgångna barn. Hos underburna barn (< vecka 30) som infekterats via bröstmjölk har CMV-associerade symtom och laboratoriefynd av varierande svårighetsgrad beskrivits. Dessa prematurfödda barn infekteras under en period då deras neurologiska utveckling kan anses motsvara den period under utvecklingen då intrauterint smittade barn visats kunna utveckla neurologiska resttillstånd. Det finns begrän-sat med information från långtidsuppföljningar, men hit-tillsvarande studier har inte visat på någon ökad risk för resttillstånd. Sådana kan dock inte uteslutas.

PreventionFör gravida kvinnor, speciellt de som arbetar som daghems- och vårdpersonal vilka ständigt kommer i kontakt med barn som utsöndrar CMV, ska vikten av god handhygien och undvikande av munkontakt med saliv från små barn fram-hållas. Detta bör ytterligare inskärpas vid graviditet hos personal som arbetar med barn med känd CMV-utsöndring. Serologisk undersökning eller omplacering på arbetsplatsen av smittskyddsskäl är inte befogad.

Inom neonatalvården är det vanligt att donerad bröst-mjölk ges till prematurfödda barn. Sådan mjölk från bröst-

mjölksbanker pastöriseras på flertalet neonatalavdelningar i Sverige och då finns ingen risk för överföring av CMV. Det finns ingen tradition i Sverige att testa mammor till prema-turfödda barn beträffande CMV och inte heller att värme-behandla bröstmjölk som ges till det egna barnet. Av prak-tiska skäl fryses dock ofta den egna bröstmjölken och tinas innan den används. Detta minskar sannolikt smittrisken beträffande CMV men undanröjer den inte helt. Majoriteten av extremt prematurfödda barn får under vårdtiden både donerad och moderns egen bröstmjölk.

I Sverige ges idag endast leukocytfiltrerat blod. Detta minskar risken för såväl kongenital som postnatal CMV-in-fektion på grund av blodtransfusion.

CMV-infektion hos immunkompetenta patienterPrimärinfektion med CMV hos immunkompetenta patienter förlöper vanligen subkliniskt och ger sällan påtagliga sym-tom. Vid symtomgivande CMV-infektion är långdragen feber (en till fem veckor, i undantagsfall längre) det domine-rande symtomet, ibland tillsammans med diffus led- och muskelvärk samt trötthet. Ovanliga komplikationer är en-terokolit, meningoencefalit, hematologiska rubbningar, myokardit, interstitiell pneumoni och Guillain-Barrés syn-drom. Svår CMV-sjukdom hos immunkompetenta individer är ovanligt. Prospektiva kliniska studier saknas, men i ett antal retrospektiva studier som sammanställts har man fun-nit att gastrointestinala komplikationer är den vanligaste manifestationen. Detta drabbar främst äldre patienter (> 55 år) med co-morbiditet såsom till exempel diabetes mellitus, njurinsufficiens och odiagnostiserade tumörer.

Laboratoriemässigt ses ofta leverpåverkan och lymfocy-tos med atypiska lymfocyter. Totalantalet vita blodkroppar kan variera från leukopeni – särskilt tidigt i sjukdomsför-loppet – till måttlig leukocytos. Ibland förekommer trom-bocytopeni och anemi. Bilden liknar EBV-orsakad mono-nukleos, men tonsillit och uttalad lymfadenopati är ovanligt vid CMV-infektion.

CMV och inflammatorisk tarmsjukdomUnder de senaste åren har allt fler publikationer belyst en eventuell koppling mellan CMV, särskilt primär CMV-in-fektion, och exacerbation av tarmsymtom hos patienter med inflammatory bowel disease (IBD). Särskilt fokus har lagts på ett eventuellt samband mellan så kallad steroidresistenta IBD-skov och CMV-infektion, inklusive CMV-reaktivering men konklusiva data saknas ännu.

CMV-infektion hos transplantationspatienterCMV har varit en av de viktigaste infektionerna efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation. Under 1980-talet dog 5–15 % av transplanterade patienter i CMV-sjukdom. Under de senaste decennierna har stora framsteg gjorts och dödligheten hos så kallade lågriskpatienter har sjunkit till under 1 %. Under samma tid har dock nya kategorier av pa-tienter blivit aktuella för stamcellstransplantation. Nya me-toder har även introducerats, framför allt användning av al-ternativa donatorer, det vill säga andra än HLA-identiska





syskon och transplantation med navelsträngsceller. Hos dessa patienter finns ökad risk för CMV-sjukdom. Dödligheten vid uppkommen CMV-sjukdom är fortfarande hög, särskilt vid pneumonit.

Risken för CMV-sjukdom hos organtransplanterade pa-tienter beror på vilken typ av transplantation som utförs (se nedan). Generellt kan sägas att transplantation av organ från seropositiva donatorer till seronegativa patienter innebär den högsta risken för CMV-infektion och sjukdom hos organ-transplanterade patienter. Det är dock idag ovanligt med dödsfall direkt orsakade av CMV-infektion i denna patient-grupp, men en betydande morbiditet föreligger.

Den allvarligaste kliniska manifestationen av CMV är pneumonit, men även gastroenterit, hepatit, encefalit och retinit förekommer. En typisk klinisk bild är feber tillsam-mans med benmärgshämning (så kallat CMV-syndrom) framför allt i samband med primär CMV-infektion hos organ-transplanterade patienter.

Sannolikt har indirekta effekter av CMV hos transplanta-tionspatienter, såsom CMV-utlöst immunhämning, stor be-tydelse med ökade risker för andra infektioner som följd. CMV anses även ha en roll i utvecklingen av ateroskleros och organskada efter organtransplantation.

CMV-infektion hos HIV-infekterade Tidigare var retinit den vanligaste manifestationen av CMV hos HIV-infekterade patienter. Sedan modern antiretroviral terapi introducerades 1996 har incidensen av CMV-retinit sjunkit betydligt då den i stort sett enbart förekommer hos patienter med CD4 T-cellstal under 50 × 106/L. Idag är CMV-retinit mycket ovanlig hos HIV-patienter. Övriga ma-nifestationer av CMV vid HIV-infektion är mindre vanliga, till exempel är pneumonit extremt sällsynt. Långdragen, oklar feber kan vara uttryck för en CMV-viremi. Gastroin-testinal CMV-infektion kan ge upphov till esofagit och kolit. Engagemang av nervsystemet kan yttra sig som encefalit, myelit, polyradikulit och polyneuropati. Även adrenalit har associerats med CMV-infektion.

DiagnostikTillgängliga testerDet finns flera olika typer av tester för att påvisa aktuell eller genomgången CMV-infektion (Faktaruta 1). Testval beror på frågeställning och patientkategori. För immunkompe-tenta patienter används i allmänhet antikroppstester. Hos immunsupprimerade patienter används mestadels polymerase chain reaction (PCR) för diagnostik av CMV-infektion. För att påvisa CMV i biopsimaterial används antigenpåvisning alternativt DNA-hybridisering.

Den traditionella metoden för virusisolering innebär att provmaterial inokuleras på permissiva celltyper som efter in-kubation producerar nytt virus under utvecklande av karak-täristisk cytopatogen effekt, vilket normalt tar lång tid (da-gar–veckor). Ett sätt att öka effektiviteten är att virusprovet anrikas till cellytan genom centrifugering av cellkulturerna under cirka 1 000 g i så kallade shell vials. Metoden används sparsamt vid diagnostik av CMV-infektioner, men har ett

visst värde genom att infektiöst CMV, som förökats i cellkul-tur inte bara är tillgängligt för biologisk analys utan även för DNA-sekvensering av önskad del av virusgenomet.

Diagnostik vid kongenital CMV-infektionPrenatal (fetal) CMV-diagnostik kan utföras på amnionvät-ska med nukleinsyrapåvisning och virusisolering. Sådan un-dersökning kan diskuteras om modern har en säkerställd primär CMV-infektion. Vid neonatal diagnostik rekommen-deras i första hand PCR på urin och/eller virusodling. Påvi-sande av CMV hos barnet inom två veckor efter förlossning bekräftar en kongenital infektion. Antikroppspåvisning hos mamma och barn utgör stöd för diagnosen. Om frågeställ-ningen kongenital CMV-infektion uppkommer när barnet blivit äldre än två veckor kan PCR på PKU-lapp göras. Skrift-ligt tillstånd från vårdnadshavarna fordras för sådan analys.

Primär CMV-infektion hos modern diagnostiseras genom jämförelse av IgG-nivåer i akut- och konvalescentprov, alter-nativt i prov som tagits i tidig graviditet (”rubellaprov”) och nytaget prov, samt med IgM-test. Test avseende IgG-anti-kropparnas aviditet har rapporterats vara ett värdefullt kom-plement, men utförs för närvarande endast på vissa virusla-boratorier. Vid kliniska eller serologiska tecken på aktuell primär infektion kan PCR på akutserum konfirmera den se-rologiska diagnosen.

Reaktiverad infektion hos modern är svår att diagnostisera. Kontakt med viruslaboratorium rekommenderas, eftersom strikta riktlinjer för diagnostik inte kan ges.

Diagnostik hos immunkompetenta personerTidigare genomgången CMV-infektion fastställs tillförlitligt med IgG-serologi. Primär CMV-infektion diagnostiseras i första hand genom serologisk påvisning av specifika IgM-antikroppar. Påvisande av IgG-serokonversion eller säker-ställd IgG-titerstegring ger säkrast diagnos, men kräver att uppföljningsprov tas efter två till tre veckor. Även IgM-anti-kroppar kan ibland påvisas först ett par veckor efter insjuk-nandet. CMV-infektion i CNS diagnostiseras genom nukle-insyrapåvisning i likvor, medan infektioner med andra lokalisationer kräver biopsimaterial från aktuellt organ eller annat lämpligt provmaterial. Resultat, i synnerhet med PCR på biopsimaterial, bör tolkas med försiktighet, eftersom före-komst av virus-DNA i organ inte alltid är liktydigt med att CMV orsakar de aktuella symtomen.

Diagnostik hos organ- och stamcellstransplanterade Hos transplanterade och andra immunsupprimerade är det viktigt att ha en genomtänkt strategi för diagnostik och monitorering av CMV-infektion. CMV-antikroppsstatus hos donator och mottagare ska alltid bestämmas före organ- och stamcellstransplantation. CMV-infektion efter transplanta-tion monitoreras och diagnostiseras med kvantitativ PCR. Virusisolering är endast nödvändig om fenotypisk resistens-bestämning mot antivirala medel är indicerat. Idag utförs dock främst genotypisk resistensbestämning.

Forts. på sid 11.



Fak

taru

ta 1

. Dia

gn

ost

iska

tes

t fö

r C

MV.

Ko

mp

on

en

t*U

nd

ers

ök

nin

gsm

ate

ria

l (s

yste

m*)

Va

nlig

a m

eto

de

r i S

veri

ge

Ind

ikat

ion

er

Pre

sta

nd

aT

idså

tgå

ng

p

å la

b

vir

usg

eno

m (p

Cr

)e

dta

-blo

d (p

lasm

a),

seru

m, l

ikvo

r, ur

in,

amni

onv

ätsk

a, g

lask

rop

p,b

ronk

lava

ge,

bio

psi

mat

eria

lp

ku

-pro

v

po

lym

eras

e ch

ain

reac

tion

(pC

r);

kvan

titat

iv p

Cr

med

re

altid

stek

nik

mo

nito

rerin

g av

tran

spla

ntat

ions

-p

atie

nter

och

and

ra im

mun

- su

pp

rimer

ade

pat

ient

er, l

ikvo

r-

dia

gno

stik

, int

raut

erin

dia

gno

stik

av

feta

l inf

ektio

n, d

iag

nost

ik a

v

kong

enita

l inf

ektio

n ho

s ny

föd

da

och

äld

re b

arn.

myc

ket h

ög

sens

itivi

tet;

neg

ativ

t fy

nd u

tesl

uter

infe

ktio

n.

var

iera

nde

spec

ifici

tet f

ör C

mv

-o

rsak

ad s

jukd

om

, ber

oen

de

på

pro

vmat

eria

l och

pat

ient

kate

go

ri.

1 d

ag

ant

ikro

pp

ar(Ig

G, I

gm

)s

erum

, pla

sma

enz

yme-

linke

dIm

mun

oso

rben

t ass

ay(e

LIs

a, e

Ia)

Ind

irekt

imm

unflu

ore

scen

s (If

)

påv

isan

de

av

gen

om

gån

gen

infe

ktio

n.d

iag

nost

ik a

v p

ågåe

nde

infe

ktio

n ho

s im

mun

fris

ka.

Hö

g se

nsiti

vite

t och

sp

ecifi

cite

t vi

d im

mun

itets

und

ersö

knin

gar

.C

mv

Igm

kan

ibla

nd v

ara

o

spec

ifikt

po

sitiv

t.C

mv

-ant

ikro

pp

ar k

an s

es 1

–3

veck

or e

fter

sym

tom

deb

ut v

id

prim

ärin

fekt

ion.

2 tim

mar

–1

dyg

n

vir

usan

tigen

bio

psi

mat

eria

lIf

elle

r and

ra a

ntik

rop

ps-

b

aser

ade

det

ektio

nsm

eto

der

sna

bb

dia

gno

stik

av

viru

sfö

reko

mst

Hö

g sp

ecifi

cite

t fö

r Cm

v-o

rsak

ad

sjuk

do

m2

dag

ar

vir

usg

eno

m(p

åvis

ning

med

hyb

rid

i-

serin

gst

ekni

ker)

Cel

ler

från

bio

psi

mat

eria

lIn

situ

-hyb

rid

iser

ing

Cel

lulä

r lo

kalis

atio

n av

infe

ktio

n ö

nskv

ärd

rel

ativ

t låg

sen

sitiv

itet,

sp

ecia

l-un

der

sökn

ing.

2–5

dag

ar

Infe

ktiö

st v

irus

urin

, nas

ofar

ynxs

ekre

t,sp

utum

, bro

nkla

vag

e, s

aliv

, he

par

inb

lod

, bio

psi

mat

eria

l (a

mni

onv

ätsk

a)

od

ling

på

cellk

ultu

r ink

lusi

ve

snab

bo

dlin

g m

ed a

ntig

en-

det

ektio

n

påv

isan

de

av in

fekt

iöst

vi

rus;

nö

dvä

ndig

t fö

r fen

otyp

isk

re

sist

ensb

estä

mni

ng

rel

ativ

t lå

g se

nsiti

vite

t eft

erso

m

viru

s lä

tt in

aktiv

eras

und

er tr

ans-

po

rt m

.m.

Hö

g sp

ecifi

cite

t.

3 d

agar

–8

veck

or

IgG

-avi

dite

ts

erum

, pla

sma

eLI

sa

vid

areu

tred

ning

av

prim

är/

seku

ndär

Cm

v-i

nfek

tion

san

nolik

diff

eren

tierin

g up

p ti

ll 3

–4 m

ån e

fter

prim

ärin

fekt

ion

1 d

ag

Gen

otyp

isk

resi

sten

s-

bes

täm

ning

ed

ta-b

lod

, lik

vor,

urin

, g

lask

rop

p m

.m.

pC

r m

ed e

fter

följa

nde

se

kven

serin

gte

rap

isvi

kt v

id a

ntiv

iral b

ehan

dlin

g2

dag

ar

*Ben

ämni

ng e

nlig

t IU

PAC

-kod



Diagnostik hos organ- och stamcellstransplanterade, forts.Studier saknas beträffande diagnostik av CMV hos andra grupper av immunsupprimerade patienter, men serologi eller PCR kan vara aktuella tester beroende på patientgrupp. Pa-tienter behandlade med T-cellsantikroppar (såsom lymfom-patienter) kan behöva monitoreras eller diagnostiseras för CMV på grund av klinisk misstanke. Detta görs vanligen med PCR. På övriga patienter utförs diagnostik beroende på symtom. Oftast innebär detta PCR-diagnostik, men även serologi kan bli aktuell.

Följande falldefinitioner används internationellt vid diag-nostik av CMV-sjukdom hos transplantationspatienter med typiska symtom från respektive organsystem. Dessa definitio-ner kan även användas för diagnostik av CMV-sjukdom hos HIV-patienter och andra immunsupprimerade.

PneumonitPåvisande av CMV i bronkoalveolär lavagevätska (BAL), i borstprov vid BAL eller av typiska CMV-infekterade celler i biopsi från lungvävnad krävs. Snabbodling med efterföl-jande antigenpåvisning har högre positivt prediktivt värde, men tar längre tid än PCR och utförs inte på laboratorier i Sverige. Metoden finns att tillgå internationellt på ett fåtal laboratorier. Påvisande av CMV-antigen i lungmakrofager har låg sensitivitet, men ett positivt fynd talar starkt för CMV-orsakad pneumonit. Cytologisk undersökning av BAL-celler, gärna kombinerad med antigendetektion eller nukleinsyrehybridisering kan också vara av värde. Enbart positiv PCR på celler från BAL räcker ej för diagnos, efter-som virus-DNA ofta kan påvisas oavsett om patienten har CMV-pneumonit eller ej. En positiv PCR på BAL-vätska har ett lågt positivt prediktivt värde, medan ett negativt fynd utesluter aktuell CMV-infektion.

HepatitCMV-antigen, typiska CMV-infekterade celler påvisade i lever-biopsi eller positiv virusisolering krävs. Enbart positiv PCR på leverbiopsi räcker ej för diagnos.

Gastroenterit CMV-antigen, typiska CMV-infekterade celler eller positiv virusisolering i mag-tarmbiopsi från inflammerat område eller sår krävs. Enbart positiv PCR på biopsi räcker ej för diagnos.

EncefalitPositiv PCR på likvor.

Retinit Klinisk diagnos med biomikroskopi. Om den kliniska diag-nosen är oklar rekommenderas diagnostisk vitrektomi med följande PCR.

CMV-retinit hos immunsupprimeradeCMV-retinit är en härdformig, inflammatorisk sjukdom i näthinnan med atrofi utan smärta eller tecken till vitrit. In-termediär och perifer lokalisation av retiniten är vanligast med diskreta symtom i form av grumlingar. Synfältspåver-

kan/bortfall uppkommer vid centralt engagemang av retina. CMV-infektionen leder obehandlad till irreversibla retinaska-dor med blindhet som följd. CMV-retinit kan ha ett smy-gande förlopp och uppmärksamhet på tidiga symtom är av stor betydelse. HIV-infekterade med CD4 T-celler under 50 × 106/L bör kontrolleras av ögonläkare regelbundet tills CD4+ T-cellerna stigit till > 75 × 106/L på grund av den antiretrovirala behandlingen.

Diagnostik hos HIV-infekterade patienter Andra CMV-orsakade sjukdomar än retinit kan ses vid något högre CD4 T-cellstal. Dessa diagnostiseras i första hand med PCR på prov från affekterat organ såsom lever och tarm. Undersökning av biopsimaterial med bland annat identifie-ring av CMV-inklusionskroppar kan också vara av värde. För diagnostik av gastrointestinal infektion rekommenderas skopi med biopsi för histologisk bedömning. CMV-adrenalit kan förekomma hos patienter med avancerad immundefekt och är oftast inte symtomgivande. Diagnosen ställs indirekt genom tecken på sviktande binjurebarksfunktion.

Påvisande av virus-DNA i likvor talar för CMV-sjukdom i CNS.

Antivirala medelFyra antivirala läkemedel, ganciklovir, valganciklovir, foskar-net (på licens) och cidofovir, används idag vid systemisk be-handling av CMV-infektioner. För samtliga dessa medel sker utsöndringen helt eller huvudsakligen renalt. Njurfunktions-nedsättning kräver dosjustering och utgör kontraindikation för cidofovir (se Faktaruta 2 och FASS-text). Utöver dessa medel kan aciklovir och dess prodrug valaciklovir användas som profylax.

Nukleosidanalogerna är de mest använda antivirala med-len och har som verkningsmekanism att hämma virusreplika-tionen genom effekter på det virala DNA-polymeraset. Gan-ciklovir måste först fosforyleras av ett protein som kodas av UL97-genen i CMV.

Biverkningar Aciklovir/valaciklovirFrekvensen allvarliga biverkningar är låg. Risken för CNS-biverkningar hos patienter med nedsatt njurfunktion måste dock beaktas.

Ganciklovir/valganciklovirRisken för neutropeni varierar mellan olika patientgrupper. Patienter som genomgått stamcellstransplantation (SCT) löper risk för uttalad neutropeni (evidensgrad 2a). Risken för neutropeni är betydligt lägre hos organtransplanterade pa-tienter. Risk för njurpåverkan. I djurförsök ses teratogenicitet och påverkan på spermatogenesen.

FoskarnetRisk för njurpåverkan. Denna risk kan reduceras genom do-sering utifrån njurfunktionen och hydrering. Kontroll av se-rumelektrolyter är viktigt.

CidofovirRisk för njurpåverkan. Samtidig hydrering och behandling med probenecid är viktigt för att minska risken för tubulära njurskador. Risk för uveit.

Generellt föreligger vid intravitreala injektioner risk för okulär hypertoni, katarakt, näthinneavlossning, glaskropps-blödning och infektion.

ResistensutvecklingBehandlingssvikt kan bero på bristande följsamhet, otillräck-lig läkemedelskoncentration eller nedsatt känslighet hos virus för läkemedlet i fråga.

Resistensutveckling finns dokumenterad för samtliga CMV-läkemedel som är registrerade för systemisk behand-ling. Risken är störst vid långvarig behandling av immunsupp-rimerade patienter. Generellt har resistensproblematiken för CMV minskat då profylax och preemptiv behandling riktat mot CMV har reducerat antalet patienter med långdragen CMV-infektion samt hos HIV-patienter på grund av effektiv antiretroviral behandling. Resistens mot ganciklovir orsakas i 95 % av fallen av mutationer i kinasgenen, UL97, vilket oftast också leder till korsresistens mot aciklovir. Mutationerna i UL97-genen är väl karaktäriserade, relativt lätta att påvisa och utvecklas ofta gradvis. Om ganciklovirbehandlingen fortsätts kan mutationer uppträda även i polymerasgenen. Resistens mot cidofovir och foskarnet samt 5 % av resistensen mot gan-ciklovir beror på mutationer i polymerasgenen. Samtliga mu-tationer som leder till cidofovirresistens ger korsresistens mot ganciklovir. Hittills har endast en mutation påvisats som medför multiresistens mot såväl foskarnet som ganciklovir och cidofovir.

Antiviral känslighetsbestämningFör antiviral känslighetsbestämning kan feno- och genoty-piska test användas. Med fenotypiska test påvisas den dos av läkemedlet som hämmar virusförökning till 50 % (IC50). Fe-notypiska test är svåra att standardisera och utförs i Sverige enbart på Smittskyddsinstitutet (SMI). Dessa tester rekom-menderas för närvarande inte för rutinmässigt kliniskt bruk, men kan vara indicerade i specialfall (utförs efter diskussion med ansvarig på SMI).

Med genotypiska tester påvisas resistensmutationer i UL97-genen och polymerasgenen. Analys av mutationer i UL97-genen kan övervägas hos patienter som uppvisar tecken på resistens mot läkemedlen i form av höga virusnivåer trots antiviral behandling. Ett fåtal laboratorier utför analyser för UL97-mutationer samt polymerasgenen.

KoncentrationsbestämningKoncentrationsbestämning av antivirala medel i plasma er-bjuds för aciklovir, en aciklovirmetabolit (CMMG) och gan-ciklovir, medan koncentrationsbestämning av foskarnet och cidofovir för närvarande inte utförs i Sverige. Relationen mel-lan koncentration–effekt och koncentration–toxicitet är varia-bel för aktuella preparat, och några terapeutiska intervall går inte att definiera. Indikation för koncentrationsbestämning kan dock föreligga då clearance är svårskattat (exempelvis vid uttalad njursvikt eller kontinuerlig hemodialys). Målkoncen-tration i sådana fall är ungefär de koncentrationer som ses vid rekommenderade doser vid normal njurfunktion. Även vid intoxikationsfrågeställningar kan koncentrationsbestäm-ningar vara av värde. Detta gäller exempelvis vid misstanke om CNS-biverkningar till följd av aciklovirbehandling. Prov för koncentrationsbestämning bör tas omedelbart före läke-medelsadministration.



Faktaruta 2. Antivirala substanser med effekt mot CMV.

Generiskt namn aciklovir och valaciklovir

ganciklovir och valganciklovir

cidofovir foskarnet

Verkningsmekanism polymerashämmare (nukleosidanalog)

polymerashämmare (nukleosidanalog)

polymerashämmare (nukleotidanalog)

polymerashämmare (pyrofosfatanalog)

Administrationsväg intravenöstperoralt

intravenöstperoraltintravitrealt

intravenöst intravenöst

Eliminering 90 % renalt10 % levermetabolism

renalt renalt renalt

Viktiga biverkningar vid njurfunktionsned-sättning: allvarliga neurologiska och psykiska reaktioner

benmärgssuppression nefrotoxicitet, uveit, kontraindika-tion vid njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance < 55 mL/min eller proteinuri ≥ 100 mg/dL = 2+) och om patienten behandlas med läkemedel med nefrotoxisk potential. behandling med nefrotoxiska läkemedel bör om möjligt avslutas en vecka innan behandling med cidofovir inleds

nefrotoxicitet,elektrolytrubbningar



Behandling och profylaxBehandling av kongenitala infektioner Data från en randomiserad studie av barn yngre än fyra veckor med kongenital CMV-infektion och CNS-symtom har visat att sex veckors intravenös ganciklovirbehandling (12 mg/kg/dygn delat på två doser) motverkar hörselför-sämring upp till sex månaders ålder och sannolikt förebygger ytterligare försämring mellan sex och tolv månaders ålder. I behandlingsgruppen sågs även mindre uttalad utvecklings-försening vid sex och tolv månaders ålder jämfört med i kontrollgruppen. Dessutom noterades i behandlingsgruppen en snabbare normalisering av transaminaser, men en högre andel patienter hade neutropeni jämfört med kontrollgrup-pen. Bortfall av studiepatienter försvårar slutsatserna, främst i hörselstudien. Underlag för utvärdering av långtidseffekter av ganciklovirbehandling hos små barn saknas.

Behandling med ganciklovir hämmar virusreplikationen temporärt men virusutsöndringen återkommer när behand-lingen avslutas. Det är möjligt att längre behandlingstid kan påverka prognosen gynnsamt. En klinisk studie som utvär-derar sex veckors gentemot sex månaders behandling med oralt valganciklovir pågår.

Mot bakgrund av nuvarande kunskap kan antiviral be-handling med ganciklovir (12 mg/kg/dygn delat på två doser i sex veckor) övervägas till barn yngre än fyra veckor med kongenital CMV-infektion och CNS-symtom, avvi-kande neuroradiologiska fynd eller CMV-DNA i likvor (rekommendationsgrad B). Blodstatus bör monitoreras två gånger per vecka under behandlingen. Det är angeläget att barnen följs upp avseende psykomotorisk utveckling och hörsel så att behandlingseffekten kan utvärderas (för vidare information var god se www.infpreg.se).

Det finns inget vetenskapligt stöd för användning av in-travenöst immunglobulin (IVIG) i förebyggande syfte eller som behandling av CMV hos underburna eller fullgångna nyfödda barn. Det finns inte heller något stöd, annat än i form av några fallrapporter, för att IVIG-behandling av barn med symtomgivande kongenital CMV påverkar akuta sym-tom, sjukdomsförlopp eller mortalitet.

Behandling av infektioner hos immunkompetenta patienter Det är mycket ovanligt att immunkompetenta individer med symtomatisk CMV-infektion behöver behandlas med antivi-rala medel. Detta gäller även gravida kvinnor. I sällsynta fall med allvarlig sjukdomsbild kan behandling vara indicerad och då i första hand med ganciklovir intravenöst. Ett problem med ganciklovir (liksom med cidofovir) är risken för terato-genicitet. Gravida kvinnor bör därför endast behandlas om de är svårt sjuka (rekommendationsgrad D). För europeisk multicenterstudie av behandling med CMV-immunglobulin av gravid kvinna med primär CMV-infektion och konstaterad fosterinfektion – se www.infpreg.se.

Tillgängliga data ger inget riktigt stöd för antiviral be-handling av immunkompetenta individer som dock kan över-vägas hos svårt sjuka patienter med organpåverkan enligt ovan. Det saknas även evidens för eller mot antiviral behandling hos patienter med IBD- och CMV-infektion. Trots detta kan

det vara värdefullt att säkra adekvat CMV-diagnostik hos IBD-patienter som inte svarar på steroidterapi och att i dessa fall överväga antiviral behandling (rekommendationsgrad D).

Behandling och profylax av transplanterade och immunsupprimerade patienterEftersom CMV är en av de viktigaste infektionerna hos transplantationspatienter och orsakar såväl död som betydel-sefulla organmanifestationer är det viktigt att det finns en väl genomtänkt förebyggande strategi mot CMV-sjukdom för alla patienter. Denna kan innebära generell profylax eller preemptiv terapi alternativt båda i kombination (rekommen-dationsgrad A) (Faktaruta 3).

Valet av strategi ska i första hand baseras på patientens risk att utveckla CMV-sjukdom. Det kan dock finnas flera alter-nativ. Då jämförande studier mellan de olika strategierna i de flesta fall saknas, får andra faktorer vägas in, till exempel risk för läkemedelsbiverkningar, praktiska aspekter samt kostna-den för de olika alternativen.

RiskvärderingRisken att utveckla CMV-sjukdom efter stamcellstransplan-tation och organtransplantation beror på flera riskfaktorer:a) Patientens och donatorns CMV-serologiska status påverkar

starkt risken för CMV-sjukdom. Hos allogent stamcells-transplanterade patienter är seropositivitet hos patienten den starkaste riskfaktorn medan hos organtransplanterade pa-tienter är risken störst i de fall donatorn är seropositiv och recipienten seronegativ. Därför ska alla patienter och donato-rer som är tilltänkta för transplantation utredas avseende CMV-serologiskt status (Faktaruta 4). D–/R– ska endast ges blodprodukter som är filtrerade eller som kommer från CMV-seronegativa blodgivare (rekommendationsgrad A).

b) En annan viktig riskfaktor är graden av immunsuppres-sion, framför allt behandling med anti-tymocytglobulin (ATG) och anti-CD3 monoklonala antikroppar (OKT3) vid induktion, rejektion eller GvHD.

c) Risken att utveckla CMV-sjukdom är också beroende på vilket organ som transplanterats. Patienter som genom-gått allogen stamcellstransplantation, lung-, hjärt/lung- och tarmtransplantation löper störst risk medan övriga grupper har lägre risk.

Faktaruta 3. Definitioner av behandling/profylax.ProfylaxFörebyggande behandling av alla patienter som bedöms ha risk för att utveckla CMV-infektion/sjukdom.Riktad profylaxFörebyggande behandling av vissa grupper med särskilt hög risk för CMV-sjukdom, t.ex. D+/R– patienter (se Faktaruta 4).Preemptiv terapiInsättning av antiviral terapi efter påvisning av CMV vid monitorering med PCR hos asymtomatisk patient.BehandlingAntiviral terapi till patient med symtomatisk CMV-sjukdom.

MonitoreringMonitorering för CMV-infektion/sjukdomPatienter som genomgått stamcellstransplantation (SCT)

Allogena SCT: Alla patienter skall monitoreras med •CMV-PCR på blod (rekommendationsgrad A). Prov-tagning bör utföras varje vecka under de tre första må-naderna. Därefter görs individuell bedömning av beho-vet. Patienter som haft CMV-infektion under de första tre månaderna, patienter med GVHD och/eller patien-ter som förväntas ha en långsammare immunrekonsti-tution (navelsträngsblod, missmatch) bör följas under längre tid.Autolog SCT: Data talar för att rutinmässig monitore-•ring ej behövs (rekommendationsgrad B).

Patienter som genomgått transplantation av solida organ Organtransplanterade patienter bör monitoreras med •CMV-PCR på blod, såvida inte generell profylax ges (rekommendationsgrad B). Provtagning sker var till var-annan vecka, vanligen under de tre första månaderna.

Monitorering av antiviral behandlingMonitorering av preemptiv terapi rekommenderas hos trans-planterade patienter (rekommendationsgrad B) och sker med kvantitativ CMV-PCR på blod (evidensgrad 2b).

Profylax och behandling av patienter som genomgått hematopoetisk stamcellstransplantation Allogen stamcellstransplantation (SCT)Generell profylax Aciklovir i hög dos eller valaciklovir (Fakatruta 5) kan an-vändas för profylax, men måste kompletteras med monitore-ring och med preemptiv terapi vid behov (rekommenda-tionsgrad A).

Ganciklovirprofylax i.v. minskar risken för tidig CMV-infektion (< 100 dagar, det vill säga under den tid som be-handling givits i publicerade studier). Någon överlevnads-vinst har inte kunnat påvisas (evidensgrad 1a). Ganciklovir medför risk för neutropeni och neutropeniassocierade in-fektioner, varför profylax generellt ej kan rekommenderas.

Immunglobulin (IVIG) minskar risken för CMV-infek-tion något, men idag finns effektivare och mer kostnadsef-fektiva medel varför IVIG inte rekommenderas som generell profylax (Rekommendationsgrad A).

Preemptiv terapiPreemptiv terapi är idag den mest använda strategin och medför minskad risk för CMV-sjukdom och förlänger över-levnaden (rekommendationsgrad A). Behandlingstiden bör pågå minst två veckor (rekommendationsgrad B). Det kan bli aktuellt med upprepade perioder med preemptiv terapi (rekommendationsgrad B). Ganciklovir och foskarnet är sannolikt likvärdiga behandlingsalternativ vid preemptiv terapi (evidensgrad 1b). Valganciklovir är sannolikt likvär-digt med ganciklovir vid preemptiv behandling (evidensgrad 2b). Cidofovir kan användas vid behandlingssvikt med såväl ganciklovir som foskarnet (evidensgrad 3).

Behandling av verifierad CMV-sjukdomDet saknas kontrollerade randomiserade studier av behand-ling av etablerad CMV-sjukdom. CMV-pneumonit behand-las vanligen med ganciklovir i kombination med högdos in-travenöst immunglobulin (IVIG) (rekommendationsgrad B). Tillägget av IVIG har ej övertygande visats tillföra någon terapeutisk vinst, men anses ändå vara standardbe-handling. Tillägg av IVIG till antiviral behandling vid annan form av CMV-sjukdom rekommenderas ej (rekommendations-grad B). Foskarnet eller cidofovir kan övervägas vid dålig effekt av standardbehandlingen eller då benmärgssvikt gör behand-ling med ganciklovir olämplig (rekommendationsgrad B).

Autolog SCT samt patienter med maligna hematologiska sjukdomar som behandlas med T-cellssuppressionCMV-sjukdom är ovanlig i dessa grupper, varför generell profylax inte är indicerad. De studier som gjorts avseende preemptiv terapi stöder ej denna strategi (rekommenda-tionsgrad B). Det finns dock subgrupper, framför allt de som fått kraftigt T-cellshämmande behandling, där monito-rering och preemptiv terapi kan övervägas (rekommenda-tionsgrad B). Dokumentationen för såväl detta som val av behandling är begränsad. Vid behandling av visceral CMV-sjukdom rekommenderas ganciklovir (rekommendationsgrad C). Valganciklovir kan användas hos patienter som har feber och CMV detekterat i blod (rekommendationsgrad B).

Profylax och behandling av patienter som har genomgått transplantation av solida organ AllmäntPatienter som transplanteras med lunga, lunga/hjärta och tarm har störst risk att utveckla allvarlig CMV-sjukdom. Risken är något lägre vid transplantation av pankreas/njure, pankreas och hjärta, och ytterligare lägre för lever och njure. För alla organtransplanterade gäller att risken också ökar vid intensifierad immunsuppression. En annan mycket viktig riskfaktor är recipientens och donators CMV-serostatus. Seronegativa recipienter som får organ från seropositiva donatorer (D+/R–) löper en mycket hög risk att utveckla CMV-sjukdom. Seropositiva recipienter (R+) har en lägre risk och för seronegativa recipienter som får organ från sero-negativa donatorer (R–/D–) är risken mycket liten.



Faktaruta 4. Förkortningar för CMV-serologiskt status hos recipient och donator.R– = CMV-seronegativ recipient R+ = CMV-seropositiv recipientD– = CMV-seronegativ donatorD+ = CMV-seropositiv donator



Profylax och preemptiv terapiLever, hjärta, njureProfylax eller preemptiv terapi rekommenderas till alla D+/R– och R+-patienter (rekommendationsgrad A). Profy-lax med antivirala medel minskar risken för CMV-sjukdom och död i CMV-sjukdom (evidensgrad 1a). Detta gäller oavsett om patienten får behandling med antikroppar mot T-celler och oavsett patientens serostatus, med undantag för D–/R–.

Profylax med såväl aciklovir, ganciklovir i.v., ganciklo-vir p.o. som valganciklovir har visats ha effekt vid lever-, hjärt- och njurtransplantation (evidensgrad 1a). Effekten av aciklovir är lägre än för ganciklovir (evidensgrad 2b). Högdos valaciklovir som profylax minskar risken för CMV-sjukdom (D+/R–, R+) och akut rejektion (D+/R–) vid njurtransplantation (evidensgrad 1b). Högdos valaci-klovir och oralt ganciklovir har likvärdig effekt vid njur-transplantation (evidensgrad 2b).

Längre profylax med ganciklovir i.v. är svårgenomförd praktiskt och ger ökad risk för komplikationer av central venkateter (evidensgrad 2a). Riktad profylax med ganci-klovir i.v. i samband med tillförsel av antikroppar mot T-celler minskar risken för CMV-sjukdom (evidensgrad 2b), vilket kan vara en alternativ profylaktisk strategi (rekom-mendationsgrad B).

Monitorering och preemptiv terapi med ganciklovir i.v. eller valganciklovir rekommenderas om inte profylax ges (rekommendationsgrad B). Preemptiv terapi förebyg-ger CMV-sjukdom jämfört med placebo (evidensgrad 1a). Preemptiv terapi med valganciklovir är likvärdigt profylax med valganciklovir för att förebygga CMV-sjukdom (evidensgrad 2b). Ytterligare jämförande studier behövs för att man ska kunna bedöma vilken strategi som är mest optimal.

Lunga, lunga/hjärta, pankreas, pankreas/njure, tarmRandomiserade, kontrollerade studier saknas. På grund av den höga risken för svår CMV-sjukdom rekommenderas profylax eller preemptiv terapi till alla (rekommendations-grad A). Profylax med ganciklovir i.v., ganciklovir p.o. och valganciklovir minskar risken för CMV-sjukdom och död i CMV-sjukdom vid lungtransplantation (evidensgrad 2b).

Tät monitorering och preemptiv terapi rekommenderas om inte profylax ges. På många centra kombineras dessa båda strategier då genombrott inte är ovanligt trots profylax (rekommendationsgrad D).

Alla solida organImmunglobulin (IVIG) ger i kombination med antiviral profylax ingen ytterligare positiv effekt jämfört med enbart antiviral profylax (evidensgrad 1a), varför det inte kan re-kommenderas (rekommendationsgrad A).

Behandling av verifierad CMV-sjukdom Randomiserade placebokontrollerade studier för behandling av CMV-sjukdom saknas, men ganciklovir i.v. har erfaren-hetsmässigt visat god effekt. Vid misstänkt CMV-sjukdom rekommenderas behandling med ganciklovir i.v. under

minst två veckor (rekommendationsgrad A). Vid mild till måttlig CMV-sjukdom ger valganciklovir 900 mg × 2 p.o. i tre veckor lika god effekt som ganciklovir 5 mg/kg × 2 i.v. i tre veckor då båda terapierna följs av underhållsbehandling med halva dosen valganciklovir 900 mg × 1 i fyra veckor (rekommendationsgrad A). Vid terapisvikt kan foskarnet eller cidofovir övervägas (rekommendationsgrad D). Vid svår organinvasiv sjukdom kan tillägg med immunglobulin (IVIG) övervägas (rekommendationsgrad D).

Behandling av HIV-infekterade patienter CMV-retinitPatienter med aktiv CMV-retinit bör behandlas oberoende av lokalisation i retina (rekommendationsgrad B). HIV-pa-tienter med CMV-retinit som påbörjar ART kan läka utan specifik CMV-terapi, men måste monitoreras. Även sym-tomgivande infektion gastrointestinalt eller i nervsystemet bör behandlas (rekommendationsgrad D). Vid feber av okänd genes och positiv PCR på blod kan antiviral behand-ling övervägas (rekommendationsgrad D). Huvuddelen av behandlingsdata härrör från tiden innan antiretroviral kombinationsbehandling fanns tillgänglig, varför dagens rekommendationer präglas av osäkerhet. Kontrollerade stu-dier som belyser behandlingstidens längd saknas. Det finns idag konsensus om att antiviral CMV-behandling hos HIV-infekterade patienter kan avbrytas. Behandling av retinit inleds med oralt valganciklovir under 21 dagar med 900 mg två gånger dagligen (induktionsbehandling). Denna be-handling är ekvivalent med parenteral ganciklovir i.v. 5 mg/kg två gånger dagligen.

Efter den initiala induktionsbehandlingen ges oralt val-ganciklovir 900 mg en gång dagligen som underhållsbe-handling så länge tecken på aktiv retinit föreligger. Vid upprepade CD4 T-cellsnivåer över 50–100 (med minst tre månaders intervall) kan behandlingen avslutas om samtidig HAART pågår (evidensgrad 2a).

Som alternativ till systemisk terapi kan intravitreal be-handling med ganciklovir ske. Speciellt vid benmärgspåver-kan av valganciklovir kan denna behandling övervägas, men även vid behandlingssvikt eller recidiv av CMV-retinit (re-kommendationsgrad B).

”Immunreaktiveringsvitrit” förekommer hos patienter som blivit insatta på HAART-behandling och vars immun-försvar förbättrats. Detta uppfattas som en lokal inflamma-tion orsakad av en reaktion på kvarvarande CMV-antigen i ögat av det aktiverade immunsystemet. Rekommenderad behandling är lokal tillförsel av steroider (rekommenda-tionsgrad C). Huruvida intensifierad antiviral behandling förbättrar behandlingssvaret är inte klarlagt.

Övriga CMV-manifestationerVid gastrointestinal CMV-infektion ges induktionsbehand-ling med ganciklovir under tre veckor beroende på kliniskt terapisvar (rekommendationsgrad B). Underhållsbehandling rekommenderas ej. Vid infektioner i CNS ges antiviral terapi enligt samma principer som vid retinit (rekommendations-grad C). Symtomgivande adrenalit med sviktande binjure-barkfunktion behandlas med hormonell substitutionsterapi.

BiverkningarBiverkningarna av systemterapi är desamma som för andra patientgrupper. Lokal behandling intravitrealt med injek-tioner kan orsaka infektion, näthinneavlossning, katarakt och blödning.

Behandling av andra immunsupprimerade patienterInga data finns tillgängliga när det gäller CMV-behandling av andra kategorier av immunsupprimerade patienter än de ovan nämnda.



Faktaruta 5. Dosering av antivirala medel för profylax och behandling av CMV.

Profylax

aciklovir* 500 mg/m2 i.v. 3 ggr/dag följt av 800 mg p.o. 4 ggr/dag.

valaciklovir** 2 g p.o. 4 ggr/dag.

Ganciklovir* 5 mg/kg i.v. 2 ggr/dag vanligen i 14 dagar, eventuellt följt av underhållsbehandling 5 mg/kg i.v. givet 1 gång/dag eller 6 mg/kg i.v. givet 1 gång/dag i 5 dagar/vecka.

valganciklovir* 900 mg × 1 ges till organtransplanterade patienter.

Preemptiv behandling

Ganciklovir* sCt-patienter: 5 mg/kg i.v. 2 ggr/dag vanligen i 14 dagar, ev. följt av underhållsbehandling 6 mg/kg i.v. givet 1 gång/dag 5 dagar/vecka vanligen i 14 dagar.organtransplanterade patienter: Inga säkra rekommendationer kan ges.

valganciklovir* 900 mg 2 ggr/dag i minst 14 dagar (induktionsbehandling), ev. följt av underhållsbehand-ling 900 mg/dag.

foskarnet * (licenspreparat) sCt-patienter:60 mg/kg i.v. 2 ggr dagligen vanligen i 14 dagar, eventuellt följt av underhållsbehandling 90 mg/kg givet 1 gång/dag. extra hydrering måste ges.organtransplanterade patienter:Inga säkra rekommendationer kan ges.

Behandling av CMV-sjukdom

Ganciklovir* 5 mg/kg i.v. 2 ggr/dag vanligen i minst 14 dagar, eventuellt följt av underhållsbehandling (se ovan). total behandlingstid måste avpassas individuellt.Hos sCt-patienter med Cmv-pneumoni kan behandling kombineras med immunoglobulin i.v. 500 mg/kg varannan dag under 10–14 dagar.

valganciklovir* organtransplanterade patienter med mild till måttlig Cmv-sjukdom 900 mg × 2 i 21 dagar eventuellt följt av underhållsbehandling 900 mg/dag.retinit hos HIv-patienter: 900 mg × 2 i 21 dagar (induktionsbehandling) följt av underhålls-behandling 900 mg/dag.

foskarnet* (licenspreparat) 60 mg/kg i.v. 3 ggr/dag, alternativt 90 mg/ i.v. 2 ggr/dag, vanligen i 14 dagar eventuellt följt av underhållsbehandling (se ovan).total behandlingstid måste avpassas individuellt. extra hydrering måste ges.

Cidofovir* 3–5 mg/kg i.v. 1 gång/vecka vanligen minst tre doser, eventuellt följt av underhållsbehandling med samma dos given varannan vecka. probenecid och extra hydrering måste ges.

Behandling av kongenital CMV- infektion med neurologiska symtom hos barn yngre än en månad

Ganciklovir*** 6 mg/kg i.v. × 2 i 6 veckor

*Dosreduceras vid nedsatt njurfunktion. Var god se FASS, för foskarnet http://gateway.nlm.nih.gov/MeetingAbstracts/ma?f=102213479.html.**Valaciklovir är en prodrug till aciklovir***Monitorering av blodstatus 2 ggr/vecka. Halverad dos vid neutropeni < 0,5 × 109/L



Docent Mia BryttingAvdelning för virologiSmittskyddsinstitutet171 82 Solna

Bitr överläkare Mona-Lisa EngmanBarnmedicin B88, ALBKarolinska Universitetssjukhuset/Huddinge141 86 Stockholm

Professor, överläkare Bo-Göran EriczonTransplantationskirurgiska klinikenKarolinska Universitetssjukhuset/Huddinge141 86 Stockholm

Överläkare Britt-Marie ErikssonInfektionskliniken Akademiska sjukhuset751 85 Uppsala

Docent Marianne ForsgrenKlinisk mikrobiologi, virologiKarolinska Universitetssjukhuset/Huddinge141 86 Stockholm

Överläkare Vanda FrimanInfektionskliniken Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra416 85 Göteborg

Senior expert Barbro GerdénLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Assistent Malika HadratiLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Överläkare, klinikchef Bo HedquistÖgonklinikenSödersjukhuset118 83 Stockholm

Med dr Filip JosephsonLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Farmacevt Karin KlintbergLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent, överläkare Ilona Lewensohn-FuchsKlinisk mikrobiologi, virologiKarolinska Universitetssjukhuset/Huddinge141 86 Stockholm

Kvalitetsgradering av evidens(efter nHs research and developement, 1999; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels).

1 a systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet

1 b minst en stor randomiserad kontrollerad studie

1 c ”allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlev-

de utan behandling men med behandling överlever alla

2 a systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet

2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion

av vissa subgrupper i en studie etc.)

2 c ”utfallsstudier” (”outcomes research”)

3 a systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet

3 b Individuella fall-kontrollstudier

4 fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet

5 expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.

Gradering av rekommendationer

a baseras på evidensgrad 1a, b eller c

b baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b

C baseras på evidensgrad 4

d baseras på evidensgrad 5

DeltagarlistaEn sammanställning av deltagarnas jävsförhållanden finns publicerad på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se

Professor, verksamhetschef Per LjungmanHematologiskt CentrumKarolinska Universitetssjukhuset/Huddinge141 86 Stockholm

Överläkare Lars Navér Barnkliniken Barnens sjukhusKarolinska Universitetssjukhuset/Huddinge141 86 Stockholm

Professor Sigvard Olofsson Virologiska laboratorietSahlgrenska UniversitetssjukhusetGuldsmedsg 10B413 46 Göteborg

Docent, överläkare Karlis Pauksens InfektionsklinikenAkademiska sjukhuset751 85 Uppsala

Verksamhetschef Elda Sparrelid Infektionskliniken Karolinska Universitetssjukhuset/Huddinge141 86 Stockholm

Professor Ingrid Uhnoo LäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala



Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2010 finns på

www.lakemedelsverket.se


bakGrundsdokumentatIon

InledningEfterfrågan på snabb och säker diagnostik av infektioner med humant cytomegalovirus (CMV) har accentuerats av det starkt ökande antalet transplantationspatienter och andra immunsupprimerade patientkategorier, för vilka CMV-in-fektionen fortfarande utgör ett betydande hot. Vidare är CMV också en av de viktigaste orsakerna till kongenital in-fektion. Eftersom behandling av CMV-infektioner i många fall är förenad med betydande biverkningar är laboratoriets påvisning och monitorering av CMV-infektion en viktig komponent i behandlingsrutinen. Även den serologiska di-agnostiken av CMV-infektioner är ett viktigt instrument, eftersom reaktiverad CMV-infektion i de flesta situationer har en betydligt gynnsammare prognos än en nyinfektion. Under den senaste fem- till sjuårsperioden har påvisnings-diagnostiken helt revolutionerats genom införande av kvan-titativ realtids-PCR, som i det närmaste helt ersatt metodik baserad på virusisolering, antigendetektion och äldre, kon-ventionell PCR-metodik. Avsikten här är att presentera de nuvarande laboratoriemetoderna och deras användbarhet och begränsningar vid diagnostiken av CMV-sjukdomar hos olika patientkategorier.

Laboratoriediagnostikens metodarsenalPåvisningsdiagnostik inkluderande virusisoleringKvantitativ realtids-PCRUnder ideala förhållanden fördubblas antalet amplifierade DNA-kopior för varje temperaturcykel som en PCR-reak-tion genomlöper. Till skillnad från vad som är möjligt genom traditionell PCR-metodik innebär realtidskonceptet att man kan mäta utfallet av PCR-reaktionen direkt efter varje genomförd temperaturcykel. Detta förhållande inne-bär två stora fördelar: För det första har man möjlighet att mäta PCR-produkten tidigt i förloppet där de ovan nämnda ideala fördubblingsförhållandena råder, vilket är förutsätt-ning för tillförlitlig kvantifiering. För det andra innebär det

stora antalet mätpunkter ett extremt stort mätintervall från enstaka tiotal till mer än tio miljarder CMV-kopior per mL i provet. Kvantifiering av CMV-DNA i svensk laboratorie-diagnostik är främst baserad på egenutvecklade in house-metoder, utvecklade vid landets större virologiska laborato-rier (1,2). Metoden kan användas för ett stort antal typer av provmaterial inkluderande serum, helblod, likvor, amnion-vätska, urin och biopsier. Dock krävs höggradigt renat DNA som erhålls via automatiserad extraktion, oftast enligt Boom s princip som innebär upplösning av provmaterialet med hjälp av högmolära lösningar av kaotropjoner och selek-tiv adsorption av DNA till fastfas-silica (3). I likhet med de flesta PCR-tekniker förstärks endast ett litet utsnitt, repre-senterande mindre än en promille av det detekterade virus-genomet, vilket medför att relevanta följdanalyser avseende till exempel behandlingsresistens och virulensfaktorer sällan är möjliga. Metodens diagnostiska prestanda diskuteras i avsnittet ”Provtagning och metodologiska aspekter”.

RNA-analysEftersom de tidiga CMV-generna transkriberas redan ett par timmar efter det att en cell blivit infekterad har riktad RNA-analys mot dessa gener en potential att tidigt detektera pågå-ende CMV-infektion. Främst har tekniker baserade på NASBA, en amplifieringsmetod för RNA vid konstant tem-peratur, etablerats för RNA-baserad diagnostik av CMV-in-fektioner. Trots att metoden visat viss klinisk användbarhet (4) har den aldrig förmått konkurrera ut genomkvantifiering baserad på realtids-PCR.

Metoder för isolering av infektiöst virusDen traditionella metoden för virusisolering innebär att provmaterial inokuleras på permissiva celltyper som efter inkubation producerar nytt virus under utvecklande av ka-raktäristisk cytopatogen effekt, vilket normalt tar lång tid (dagar till veckor). Ett sätt att öka effektiviteten är att virus-provet anrikas till cellytan genom centrifugering av cellkul-

Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.

Farmakologisk behandling av cytomegalvirusinfektioner – bakgrundsdokumentation

Diagnostik av CMV-infektioner

Sigvard Olofsson, Ilona Lewensohn-Fuchs

turerna under cirka 1 000 g i så kallade shell vials (5). Metoden används sparsamt vid diagnostik av CMV-infektioner, men har ett visst värde genom att infektiöst CMV, som förökats i cellkultur inte bara är tillgängligt för biologisk analys utan även för DNA-sekvensering av önskad del av virusgenomet.

AntigenemidetektionMetoden innebär att leukocyter från perifert blod fixeras och analyseras i mikroskop efter infärgning med CMV-spe-cifik antikropp, varvid andelen CMV-infekterade blodceller kan analyseras. Antigenemidetektion var tidigare en använd-bar diagnostikmetod innan de ovan beskrivna realtidsmeto-derna etablerats eftersom den till skillnad från dåtidens PCR-metoder kunde beskriva CMV-infektionen med en kvantitativ parameter. Metoden används knappast längre i Sverige, men förekommer i studier, som fortfarande publice-ras i fackpressen (6).

Serologiska metoderIgM-analysEftersom CMV är ett komplext virus med mer än 100 virus-specifika proteiner påverkas utfallet av såväl IgG- som IgM-bestämningar av hur valet av antigen skett. Det finns flera kommersiella CMV IgM-tester, baserade på enzym- eller chemoluminiscens-immunoassayer där virala lysat eller re-kombinanta CMV-proteiner är målantigen, som alla uppvisar en hög grad av överensstämmelse (7). In house-tester base-rade på indirekt immunofluorescens med fixerade CMV-plaque som målantigen, har i tidigare jämförelser uppvisat godtagbara prestanda jämfört med kommersiella immunas-sayer (8). För alla metoder gäller att risken för korsreaktivitet med övriga herpesgruppens virus måste beaktas.

IgG-analysIgG-analysen kan klargöra status efter eventuellt genom-gången CMV-infektion samt verifiera en CMV-infektion genom konstaterad serokonversion. Denna senare applika-tion är ett viktigt komplement till IgM-analysen. Det finns flera kommersiella CMV-IgG-analyser med utmärkta pre-standa och god överensstämmelse. I Sverige används även in house-tester baserade på traditionell ELISA och dessa upp-visar hög tillförlitlighet enligt nationella jämförelser.

Förekomst av IgG-antikroppar med låg aviditet mot CMV anses som en tillförlitlig markör för primärinfektion. Numera finns två kommersiella aviditetsanalyser för CMV-specifikt IgG, den ena baserad på interferens med de lågavida antikropparnas reaktion via kaotropa joner, den andra base-rad på neutralisation av högavida antikroppar genom be-handling med lösligt CMV-antigen (9,10). Trots de olika analysprinciperna visar de båda metoderna god överens-stämmelse.

Provtagningsstrategi och metodvalDiagnostik av misstänkt CMV-infektion under graviditet och fastställande av kongenital/neonatal infektionDiagnostik hos den gravida kvinnanCMV-diagnostik hos gravida bör begränsas till säkerstäl-lande av primärinfektion i de fall man söker förklaring till

CMV-misstänkta sjukdomssymtom. I övrigt endast om sär-skilda skäl föreligger.

Diagnostiken hos den gravida kvinnan bygger på serolo-gisk diagnostik avseende förekomst av CMV-IgM och IgG-antikroppar. Samtidig jämförande analys av CMV-IgG i serum taget tidigt i (eller före) graviditeten kan vara av stort värde. Om serokonversion inträffat det vill säga omslag från negativ IgG till positiv CMV-IgG så talar detta för att pri-märinfektion ägt rum under aktuellt tidsintervall. I de fall IgG påvisats i aktuella prov så kan ett aviditetstest, som mäter bindningsförmågan mellan CMV-antigen och antikropp, vara till hjälp. Tidigt efter infektionen är bindningsförmågan låg och ökar sedan successivt med tiden. Påvisning av CMV-DNA i blod kan vara ett komplement för att säkerställa CMV-infektion. Säkra metoder för att påvisa en sekundärin-fektion under pågående graviditet saknas.

Diagnostik vid misstänkt kongenital infektion före partusInfektion hos fostret kan fastställas genom undersökning av amnionvätska med nukleinsyrapåvisning och virusodling. Negativt utfall av dessa undersökningar utesluter dock ej aktuell infektion (11). Utredningen skall alltid kompletteras med serologisk utredning av modern.

Diagnostik av CMV-infektion hos det nyfödda barnet efter partus men före två till tre veckors ålderFör att säkerställa diagnosen kongenital infektion måste prov tas före två till tre veckors ålder. Diagnostiken bygger på påvisande av CMV i urin med PCR eller virusodling. Kompletterande analys med CMV-DNA-detektion i blod och likvor är också av stort värde för bedömning av infektio-nen och behandling. CMV-specifik IgM-aktivitet i serum är påvisbar hos cirka 75–80 % av barnen och ger ytterligare en möjlighet till snabb diagnos.

Diagnostik av CMV-infektion hos barn efter två till tre veckors ålderFrån två till tre veckors ålder är påvisande av CMV eller CMV-DNA i urin eller annan kroppsvätska ej liktydigt med kongenital infektion eftersom barnet kan vara smittat vid födelsen eller via bröstmjölk. För att nå längre med diagnos-tiken i dessa fall kan påvisande av CMV-DNA i PKU-prov (rutinprov som tas på tredje till femte levnadsdagen på alla barn födda i Sverige för diagnostik av metabola sjukdomar) vara av värde. Positivt fynd konfirmerar klinisk misstanke om kongenital infektion. Förälders skriftliga tillstånd liksom uppgift om förlossningsklinik och moderns fullständiga personnummer behövs för att få tillgång till PKU-provet.

CNS-infektionerCNS-infektioner med CMV förekommer även hos immun-kompetenta individer och kan drabba både vuxna och barn (12,13). I likhet med flera andra herpesvirus kan infektioner med CMV i CNS ge upphov till olika och ibland överras-kande symtombilder. Kvantitativ CMV-PCR, som är ett ut-märkt diagnostiskt instrument i detta sammanhang, bör därför ingå i ett block av neurotropa virus vid utvidgad analys av CSF-prover.





Diagnostik av CMV-infektioner hos immunsupprimerade patienterDen viktigaste metoden idag för att detektera och följa CMV-infektionen hos immunsupprimerade patienter är att kvantifiera mängden CMV-genom genom realtids-PCR av prover, representerande serum, plasma eller helblod (total-blod). De stora regionala laboratorierna använder ofta egenutvecklade metoder (in house), och det har utvecklats en god samstämmighet mellan resultat från olika laborato-rier (14). Tidigare förespråkades molekylära metoder, som detekterar tidigt viralt RNA, eftersom detta teoretiskt skulle kunna spåra en uppblossande aktiverad CMV-infek-tion tidigare (4). Eftersom replikationen vid systemisk in-fektion av CMV oftast är snabb med en fördubblingshastig-het understigande 24 timmar är realtids-PCR i de flesta fall ett adekvat instrument för att tidigt identifiera även snabba transienter i virusförökningen (15). Även tidigare frekvent använda så kallade antigenemimetoder har i praktiken för-svunnit vid rutinmässig CMV-monitorering eftersom de är mer arbets- och tidskrävande än DNA-kvantifiering som ändå har likvärdiga eller bättre prestanda (6).

Monitorering av CMV-infektionen hos organtransplan-terade och andra immunsupprimerade patienter via kvanti-tativ realtids-PCR är genom sin snabbhet och tillförlitlighet viktig för styrning och uppföljning av behandling oavsett om en profylax eller en preemptive strategi tillämpas. Det förhållandevis höga antalet olika organ som numera kan transplanteras innebär bland annat stora skillnader i graden av immunsuppression hos olika patientkategorier (16), vilket innebär att provtagningsrutiner och resultattolkningsprin-ciper varierar beroende på dessa. Det har debatterats huru-vida serum/plasma eller helblod är det bästa provmaterialet för sådan monitorering. Kullberg-Lindh och medarbetare visade i omfattande en studie att skillnaderna mellan serum och helblod var små avseende såväl kvantitativa parametrar, positivitetsfrekvens som möjlighet till tidig diagnos (1). Det finns dock även studier som stöder uppfattningen att kvan-tifiering av CMV i helblod regelmässigt identifierar en upp-blossande CMV-infektion tidigare än serumprov (17).

Äldre studier tyder på att kvantifiering av CMV-DNA i BAL-prov har ett begränsat värde för diagnostik av CMV-sjukdom inkluderande pneumonit vilket motiverar komplet-tering med motsvarande analys av serum eller helblod (18). Relativt få utvärderingar av kvantifiering av CMV i BAL har dock publicerats och fler studier omfattande olika patientka-tegorier behövs för att värdera virusnivåernas betydelse för utvecklande av CMV-sjukdom. Negativitet med avseende på CMV-DNA i BAL-prov har dock ett högt negativt predik-tivt värde.

Påvisande av CMV-DNA i biopsimaterial behöver inte nödvändigtvis avspegla aktiv CMV-replikation i den aktu-ella vävnaden utan reaktionen kan vara förorsakad av passiv genomströmning av virusinnehållande blod. Ett fynd av betydligt högre virusnivåer i biopsimaterialet än i motsva-rande serum- eller helblodsprov styrker aktiv virusreplikation i den vävnad som biopsin representerar.

Referenser1. Kullberg-Lindh C, Olofsson S, Brune M, et al. Comparison of serum

and whole blood levels of cytomegalovirus and Epstein-Barr virus DNA. Transplant Infectious Disease 2008;10(5):308–15.

2. Yun Z, Lewensohn-Fuchs I, Ljungman P, et al. Real-time monitoring of cy-tomegalovirus infections after stem cell transplantation using the TaqMan polymerase chain reaction assays. Transplantation 2000;69(8):1733–6.

3. Boom R, Sol C, Beld M, et al. Improved silica-guanidiniumthiocyanate DNA isolation procedure based on selective binding of bovine alpha-casein to silica particles. J Clin Microbiol 1999;37(3):615–9.

4. Keightley MC, Rinaldo C, Bullotta A, et al. Clinical utility of CMV early and late transcript detection with NASBA in bronchoalveolar lava-ges. J Clin Virol 2006;37(4):258–64.

5. Tanabe K, Tokumoto T, Ishikawa N, et al. Comparative study of cytome-galovirus (CMV) antigenemia assay, polymerase chain reaction, serology, and shell vial assay in the early diagnosis and monitoring of CMV infection after renal transplantation. Transplantation 1997;64(12):1721–5.

6. Baldanti F, Lilleri D, Gerna G. Monitoring human cytomegalovirus in-fection in transplant recipients. J Clin Virol 2008;41(3):237–41.

7. Revello MG, Gerna G. Diagnosis and management of human cytomega-lovirus infection in the mother, fetus, and newborn infant. Clin Micro-biol Rev 2002;15(4):680–715.

8. de Ory F, Leon P, Domingo C, et al. Comparison of four methods for screening of cytomegalovirus antibodies in normal donors and immu-nocompromised patients. Eur J Clin Microbiol 1987;6(4):402–5.

9. Curdt I, Praast G, Sickinger E, et al. Development of fully automated determination of marker-specific immunoglobulin G (IgG) avidity based on the avidity competition assay format: application for Abbott Architect cytomegalovirus and Toxo IgG Avidity assays. J Clin Micro-biol 2009;47(3):603–13.

10. Lagrou K, Bodeus M, Van Ranst M, et al. Evaluation of the new architect cytomegalovirus immunoglobulin M (IgM), IgG, and IgG avidity as-says. J Clin Microbiol 2009;47(6):1695–9.

11. Goegebuer T, Van Meensel B, Beuselinck K, et al. Clinical predictive value of real-time PCR quantification of human cytomegalovirus DNA in amniotic fluid samples. J Clin Microbiol 2009;47(3):660–5.

12. Bergström T, Olofsson S, Studahl M, et al. Gendetektion med PCR vid virala CNS-infektioner ger snabb och specifik diagnostik av herpesgrup-pens virus. Lakartidningen 1995;92:427–32.

13. Rafailidis PI, Mourtzoukou EG, Varbobitis IC, et al. Severe cytomega-lovirus infection in apparently immunocompetent patients: a systematic review. Virol J 2008;5:47.

14. Wolff DJ, Heaney DL, Neuwald PD, et al. Multi-Site PCR-based CMV viral load assessment-assays demonstrate linearity and precision, but lack numeric standardization: a report of the association for molecular pat-hology. J Mol Diagn 2009;11(2):87–92.

15. Emery VC, Sabin CA, Cope AV, et al. Application of viral-load kinetics to identify patients who develop cytomegalovirus disease after trans-plantation. Lancet 2000;355(9220):2032–6.

16. Kullberg-Lindh C. Opportunistic viral infections adter paedratic trans-platation. Gothenburg: The Sahlgrenska Academy; 2009.

17. von Muller L, Hinz J, Bommer M, et al. CMV monitoring using blood cells and plasma: a comparison of apples with oranges? Bone Marrow Transplant 2007;39(6):353–7.

18. Riise GC, Andersson R, Bergstrom T, et al. Quantification of cytome-galovirus DNA in BAL fluid : A longitudinal study in lung transplant recipients. Chest 2000;118(6):1653–60.

KonklusionPåvisnings- och kvantifieringsdiagnostiken av CMV-sjukdomar har genomgått en betydande kvalitetshöjning genom införande av realtids-PCR, som till stor del ersatt andra tekniker. Särskilt gäller detta för monitorering av CMV-infektion och behandling hos den immunsuppri-merade patienten. Möjligheten att kunna göra kvantifie-ringar vid andra sjukdomstillstånd där CMV kan vara orsak är också angeläget och utgör ett viktigt komplement till annan CMV-diagnostik.

När det gäller den diagnostiska arsenalen för serolo-gisk diagnostik av CMV-infektioner så har den utökats med nya tillförlitliga kommersiella tester för IgG-aviditet. Dessa kan användas som hjälpmedel för att skilja en pri-märinfektion med CMV från en tidigare genomgången infektion.

SammanfattningKongenital cytomegalvirus (CMV)-infektion är den vanli-gaste intrauterina infektionen i Sverige med en födelsepreva-lens på 0,2–0,5 %. Vid primärinfektion hos modern är risken störst (30–40 %) för kongenital infektion, men även vid se-kundärinfektion finns risk för överföring till fostret (1–3 %). Endast 10–15 % av barnen har symtom i neonatalperioden i form av petekier, hepatosplenomegali, ikterus, tillväxthäm-ning och/eller mikrocefali. Både barn som är symtomatiska (40–58 %) och asymtomatiska (10–15 %) i neonatalperioden riskerar framtida handikapp i form av hörselskada eller neu-rologisk funktionsstörning. Fördröjd symtomdebut och inga eller obetydliga symtom i neonatalperioden gör att omfatt-ningen av CMV-relaterade handikapp underskattas. Antiviral behandling i neonatalperioden av barn med CNS-engage-mang har visat möjlig förbättring av prognos för hörsel i en randomiserad studie. Biverkningar, främst neutropeni, är vanliga. Randomiserade studier pågår för att utvärdera effekt av behandling med peroralt valganciklovir i sex veckor versus sex månader. Vaccin mot CMV bedöms ha hög prioritet men effektivt vaccin är inte inom räckhåll. I förebyggande syfte rekommenderas gravida kvinnor ha god handhygien speciellt vid skötsel av småbarn. Neonatal screening är enda möjlig-heten att diagnostisera alla barn som riskerar att utveckla CMV-orsakade handikapp, men anses inte försvarbar innan prognostiska markörer och effektiv profylax/behandling kan erbjudas. Nationell kartläggning av barn med symtom-givande kongenital CMV-infektion är dock angelägen och pågår via INFPREG. Alla barn med sensorineural hörsel-skada utan känd orsak bör oavsett ålder erbjudas diagnostik av kongenital CMV – en femtedel av skadorna orsakas av kongenital CMV.

BakgrundKongenitala cytomegalvirus (CMV)-infektioner är en av de vanligaste intrauterina infektioner som ger upphov till bestå-ende skador hos barnet (1–5). Ett stort antal vetenskapliga studier har gjorts i olika länder för att kartlägga epidemiolo-giska data (1,2,6,7,8). Det finns också ett flertal prospektiva studier som belyser det nyfödda barnets symtombild och bestående skador (2,3,5,6,8,9).

EpidemiologiEpidemiologiska olikheter gör att erfarenheter och data inte är överförbara från ett land till ett annat. Beroende på ålder, boendeland och sociala förhållanden skiljer seroprevalensen för CMV hos gravida kvinnor mellan olika populationer med variationer mellan 35 och 95 % (2,4,6–8). CMV smittar mellan individer via olika kroppsvätskor som urin, saliv, semen, cervixsekretion och bröstmjölk och kräver således närkontakt för att överföras (4). Främsta smittkällorna för

den gravida kvinnan anses den nära kontakten med egna vi-rusutsöndrande småbarn eller sexuellt överförd smitta från partnern vara (2,6,9,10).

Mellan en och fyra per 100 mottagliga kvinnor rapporte-ras få en primär CMV-infektion under graviditeten (4,6). Enligt en prospektiv Malmöstudie (år 1977–1985) saknade 28 % av svenska kvinnor CMV-IgG vid första besöket på mödravårdscentralen. 1,1 % av de seronegativa kvinnorna fick en primärinfektion under andra eller tredje trimestern (6). I amerikanska studier anges att kvinnor i åldrar under 20 år och i lägre samhällsklasser infekteras i högre grad (1,2), något som inte kunde visas i den svenska Malmöstudien (6).

Till följd av skillnaden i utbredningen av CMV i befolk-ningen varierar också prevalensen kongenital infektion mel-lan olika länder, från 0,2 % till 2,5 % (genomsnitt 0,6–0,7 %) (1,5–8). I studien från Malmö fann man kongenital CMV-infektion diagnostiserad genom virusisolering i urinen hos 0,5 % av alla nyfödda (76/16 474 barn) (6). I senare (2003–2004) prospektiv studie av 6 060 barn i södra Stock-holm fann man en något lägre prevalens (0,2 %) baserat på screening av PKU-prov (tolv barn med CMV-DNA i PKU-prov och virusutsöndring i urin) (7). Seroprevalensen hos mödrarna var densamma som i den tidigare Malmöstudien. Grovt skattat skulle då cirka 200–500 barn årligen födas med CMV-infektion och uppskattningsvis 20–100 (10–20 %) få neurologiska och/eller audiologiska resttillstånd av varie-rande svårighetsgrad (6,7). Det skulle således finnas ett stort antal (upp till 1 000–2 000) handikappade barn och ungdo-mar under tjugoårs ålder i Sverige, som har fått sin skada av en kongenital CMV-infektion.

Smittöverföring från mor till barn Kvinnans infektion är oftast asymtomatisk eller förenad med vanligen lindriga symtom i form av långdragen feber, lever-påverkan, led- eller muskelvärk (2,4,9,10). Smittöverföring till barnet kan ske antingen under fosterlivet via placenta, under förlossningen av cervixsekret eller efter förlossningen vid amning. Smittan orsakas antingen av en primärinfektion eller en sekundärinfektion (reaktivering eller reinfektion med en ny CMV-stam) hos modern (1,2,4,6,8). Vid en pri-märinfektion utsöndras virus i högre mängd och längre tid än vid en sekundärinfektion (4).

Moderns immunstatus spelar sannolikt en stor roll för att minska risken för virusöverföring till fostret genom att för-hindra placentainfektion eller mildra den inflammation och dysfunktion som kan framkallas av CMV (11,12). Vid en primär maternell infektion, det vill säga då modern saknar skyddande antikroppar, överförs infektionen till fostret i 30–40 %, i Malmöstudien 6/14 barn (43 %). Överföringen kan ske när som helst under graviditeten (4,9,10). Vid sekun-dära infektioner, som är mycket vanligare (10–30 % av sero-



Kongenitala cytomegalvirusinfektioner

Mona-Lisa Engman, Marianne Forsgren



positiva kvinnor får en sekundärinfektion under graviditeten) överförs infektionen till barnet i 1–3 % via placenta (1,4). Risken för svår skada är störst vid primärinfektion i tidig graviditet men kan även inträffa senare (9,11). Skaderisken föreligger även vid maternell sekundärinfektion (4,6,8). I Malmöstudien fann man att lika många fall av kongenitalt CMV-infekterade och skadade barn orsakades av en sekundär infektion som av en primär, eftersom de förra numerärt är betydligt vanligare än de senare (6).

Hälften av de kvinnor som under förlossningen utsöndrar CMV smittar sina barn via cervix eller vagina, och bröst-mjölksöverföring vid amning är mycket vanlig (13), men barn som smittats under förlossningen eller via bröstmjölk utvecklar inga bestående resttillstånd. Undantag är dock prematurfödda barn (med födelsevikt under 1 000 gram och gestationsålder lägre än 30 veckor), som visat sig kunna ut-veckla symtomatisk CMV-infektion, ibland med sepsislik-nande sjukdomsbild (14).

Kliniska symtom vid en kongenital CMV-infektionSymtom i nyföddhetsperiodenTio till 15 % av de kongenitalt infekterade barnen uppges i olika studier ha neonatala symtom (1,5). Till neonatala ma-nifestationer av en kongenital CMV-infektion räknas prema-turfödsel, tillväxtretardation eller en generaliserad sjukdoms-bild med förekomst av petechier, hepatomegali, splenomegali, leverpåverkan med ikterus eller pneumonit (cytomegalic in-clusion disease – CID). Tecken till CNS-engagemang innefattar mikrocefali, kramper, hypotoni, vidgning av hjärnventriklarna, cerebrala förkalkningar och/eller cere-brala missbildningar (2,4,15). Oftalmologisk påverkan före-kommer i form av optikushypoplasi, retinit, mikroftalmi och katarakt (2, 4). Hörselnedsättning/dövhet kan numera di-agnostiseras redan neonatalt med hjälp av otoakustisk emis-sion (OAE). Rapporterade prognostiskt ogynnsamma tecken i neonatalperioden för bestående framtida handikapp är mikrocefali, neuroradiologiskt avvikande fynd samt hög virusutsöndring (3,4).

Neurologiska sequelae hos barnetI de flesta studier uppges att 10–20 % av barnen (i den svenska studien 18 %) får neurologiska skador efter en kongenital CMV-infektion, oftast efter att barnet uppvisat neonatala symtom (4,5). De klassiskt beskrivna neurologiska skadorna utgörs av cerebral pares, mental retardation, autism och epi-lepsi i olika svårighetsgrader, sensorineural hörselnedsättning, uni- eller bilateral, och synnedsättning, antingen som enskild funktionsnedsättning eller i olika kombinationer (4). Olika studier visar att CMV-infektion är den vanligaste enskilda or-saken till medfödd icke hereditär sensorineural hörselnedsätt-ning (3,4,16). I de svenska studierna har 5–8 % av de kongeni-talt smittade barnen haft hörselskada (6,7). I en svensk studie med retrospektiv diagnostik av 90 barn/ungdomar med svår sensorineural hörselnedsättning av okänd genes visade sig 19 (21 %) ha kongenital CMV-infektion (17).

Barn med symtomgivande infektion i neonatalperioden har högst risk (40–58 %) för framtida sequelae (5). Vad som

betecknas som neonatala symtom är dock inte enhetligt defi-nierat i olika studier (1,8). Detta gör det svårt att relatera barnens neurologiska följdtillstånd till om de varit symtoma-tiska i neonatalperioden eller inte. De barn som beskrivits som asymtomatiska neonatalt har i regel bedömts ha en god långtidsprognos (4). I Malmöstudien framkom dock att barn uppvisade neurologiska skador både om de uppgivits ha symtom eller varit asymtomatiska i neonatalperioden. Dessa fynd har bekräftats i flera andra studier där genomsnittligt 13 % av asymtomatiska barn utvecklar någon form av handi-kapp, vanligen hörselnedsättning (3,5,8). Debuten av hör-selskadan kan vara fördröjd, ända upp till sex till tio års ålder (4,10,16). Hörselskada vid kongenital CMV karaktäriseras vidare av att den kan försämras, förbättras eller fluktuera över tid (4,16). Neonatal hörselscreening beräknas upptäcka endast hälften av de CMV-orsakade hörselskadorna (3,4). Det är således angeläget med fortlöpande kontroller av hör-seln under barndomen vid känd kongenital CMV-infektion. (3,16). Kunskapen om betydelsen av kongenital CMV-infektion för uppkomsten av mera subtila utvecklingsneuro-logiska avvikelser av typ inlärningssvårigheter eller koncen-trationssvårigheter (ADHD) är begränsad då prospektiva långtidsuppföljningar är få (5,6,18,19).

Diagnostik av kongenital CMV-infektionDet nyfödda barnet före två veckors ålder

Påvisning av virus1. virusisolering från urin•CMV-DNA-detektion med PCR i urin, blod, likvor •eller PKU-prov

2. serologisk undersökning: CMV-IgM/IgG.

Samtidig undersökning av modern 1. Serologisk undersökning: CMV-IgM/IgG. Samtidig jämförande analys av CMV-IgG-serum

taget under graviditet (och eventuellt tidigare) och post partum.

Om modern vid förlossningen saknar antikroppsaktivi-tet mot CMV är kongenital CMV hos barnet mycket osannolik.

Vid fynd av positiv CMV-IgG-aktivitet kan aviditets-analys av antikroppsaktivitet ge ytterligare belysning av tidpunkten för eventuell CMV-infektion (4,20).

Diagnosen kongenital CMV-infektion bygger på att virus detekteras före två veckors ålder. Därefter går det inte att skilja en kongenital infektion från en mycket vanligare post-natalt förvärvad infektion (4,20). Om barnet är äldre än två veckor finns möjlighet till retrospektiv diagnos genom analys av CMV-DNA på barnets PKU-prov (4,7,21). Vårdnadsha-vares skriftliga tillstånd liksom uppgift om moderns fullstän-diga födelsenummer och förlossningsklinik behövs för analys av PKU-provet.

FosterdiagnostikCMV-DNA-detektion med PCR i amnionvätska kan påvisa fosterinfektion. Känslighet och specificitet rapporteras mycket hög (90–98 % respektive 92–98 %) förutsatt att am-niocentesen utförs i graviditetsvecka 21–22 (20). Fostrets virusutsöndring är tillräckligt hög först vid denna sena tid-

punkt. I tidigare tagen amnionvätska är risken för falskt ne-gativa resultat högre.

Virusodling på amnionvätska kan användas för ytterligare konfirmering men har en lägre känslighet (70–80 %) och en alltför lång svarstid.

Positivt fynd indikerar endast fosterinfektion. Utredning med ultraljud/radiologisk undersökning kan spåra skada men känsligheten är låg (20). Andra markörer för framtida prognos finns inte. Mängden CMV-DNA har inte visat sig korrelera till framtida prognos i det enskilda fallet.

Fosterdiagnostik kan utföras hos gravid kvinna med sä-kerställd primär eller oklar CMV-infektion och/eller miss-tänkt virusorsakad fosterskada efter noggrann information till föräldrarna i samråd med obstetriker och laboratorium med erfarenhet av problemställningarna.

Behandling Antiviral terapi och immunterapi De antivirala medel som används för behandling av CMV-infektioner (ganciklovir, foskarnet och cidofovir) har visat sig vara teratogena i djurförsök och rekommenderas därför inte under graviditeten (22).

Gravida kvinnor, som vill fortsätta graviditeten trots att fostret har en säkerställd CMV-infektion och befarad skada, har behandlats med högdos valaciklovir 8 g/dag. Adekvata blodkoncentrationer hos kvinnan och fostret har påvisats vid denna dos (23). Data som visar effekt föreligger inte, en eu-ropeisk randomiserad studie av behandling på dessa indika-tioner har påbörjats (24).

CMV-immunglobulin har i en okontrollerad studie angi-vits ha framkallat regress av intrauterina fosteranomalier vid maternell primär CMV-infektion (11). Påverkan av CMV-framkallad placentadysfunktion har föreslagits som verk-ningsmekanism (11). Placebokontrollerade studier påbörjas i USA och Europa (24).

Det finns ännu ingen etablerad behandlingsmetod för det kongenitalt infekterade barnet med neonatala symtom (25).

Intravenös ganciklovirbehandling har i fallrapporter och mindre serier rapporterats ha positiv effekt på bestående neurologiska symtom (26). I en multicenterstudie i USA randomiserades barn med neurologiska symtom (< 1 månad gamla) till behandling med sex veckors i.v. behandling med ganciklovir (6 mg/kg × 2) versus ingen behandling (27,28). Hörsel kontrollerades vid behandlingsstart samt vid sex månaders ålder. Hörselförbättring eller stationär hörsel fanns hos 21/25 (84 %) behandlade jämfört med 10/17 (59 %) obehandlade barn. Inget behandlat barn hade för-sämrad hörsel jämfört med sju av de 17 kontrollbarnen (41 %). Vid ettårsuppföljning hade hörseln försämrats hos 5/24 (21 %) tidigare ganciklovirbehandlade barn jämfört med 13 av 19 (68 %) kontrollbarn. Nästan två tredjedelar av barnen hade neutropeni under ganciklovirbehandlingen, bland kontrollbarnen endast 23 %. Virusutsöndring under-trycktes under behandlingen men återkom sedan. Det stora bortfallet (58/100 rekryterade barn) försvårar dock bedöm-ningen av resultaten. Psykomotorisk utveckling vid sex veckor, sex månader och tolv månaders ålder (mätt med Denver II-test) har också undersökts hos behandlade och

obehandlade barn. Resultaten antyder en bättre prognos avseende psykomotorisk utveckling vid tolv månaders ålder hos behandlade barn (28) men detta fynd behöver konfirme-ras. Oral beredning av valganciklovir ger plasmakoncentra-tioner jämförbara med tillförsel av ganciklovir i.v. (22,29). En preliminär konferensrapport (26) talar om gynnsam ef-fekt på CNS-symtom, dock inte hörsel av 12–18 månaders valganciklovirbehandling men utvärderade behandlingsstu-dier finns ännu inte. En randomiserad multicenterstudie av sex månaders behandling versus sex veckors behandling med oral valganciklovir pågår i USA (30). I Europa har ett be-handlingsregister upprättats dit behandlade och obehand-lade fall bör rapporteras (24). Kontaktpersoner se www.in-fpreg.se: nationell rapportering av fall.

Det har visat sig att barn med grav hörselskada orsakad av CMV är hjälpta av cochleaimplantat för att främja språkut-veckling och kognitiv utveckling (31).

Profylaktiska åtgärderVaccin mot CMV har i USA mycket hög prioritet (1). Ef-fektivt vaccin finns ännu inte inom räckhåll (25) även om ett rekombinant CMV envelope glycoprotein gB-vaccin nyligen har visat sig ha cirka 50 % skyddande effekt räknat per antal infektioner/100 personår (32).

Som förebyggande åtgärder mot att bli smittad under graviditeten bör man betona god hygienisk standard (1,3,4,10), (det vill säga handtvätt efter kontakt med saliv och urin, undvika att smaka på barns använda matskedar, inte pussa andras barn på munnen), något som ytterligare bör inskärpas vid arbete med kända virusutsöndrare. Gravid daghems/sjukvårdspersonal har ständigt kontakt med barn som utsöndrar CMV. Svenska och flertalet utländska studier visar att kvinnor som arbetar på dagis eller sjukhus inte har ökad risk att få barn med CMV-skador jämfört med kvinnor i andra yrken (2). Serologisk undersökning eller omplacering till annan arbetsplats är inte befogad. Av psykologiska skäl kan dock den nära vården av CMV-skadat litet barn lämpli-gen lämnas till inte gravid kollega.

Neonatal screening är enda möjligheten att diagnostisera majoriteten barn som löper risk att utveckla CMV-relaterade handikapp på ett systematiskt sätt. Screening kan utföras genom CMV-DNA-analys av PKU-provet (7,20,21) eller urin på disk lagd i barnets blöja (33). Vidare kartläggning av skadepanoramat med hjälp av screening och strategier för profylax och behandling är angelägna att utveckla, men screeningprogram bedöms inte vara aktuella i Sverige förrän prognostiska markörer och effektiv profylax/behandling finns att tillgå. Alla barn med sensorineural hörselskada utan känd orsak bör däremot oavsett ålder erbjudas diagnostik av kongenital CMV. Nationell kartläggning av barn med diag-nostiserad symtomgivande kongenital CMV-infektion är mycket angelägen och pågår via INFPREG (10). Inom det europeiska samarbetets ram (24) har Sverige möjlighet att registrera barn med kongenital CMV-infektion och ta del av samlad erfarenhet (se vidare INFPREG).





Referenser1. Kenneson A, Cannon MJ. Review and meta-analysis of the epidemiology

of congenital cytomegalovirus (CMV) infection. Rev Med Virol 2007;17:253–76.

2. Stagna S, Britt W. Cytomegalovirus. In infectious diseases of the foetus and newborn infant. 6 th edition eds. Remmington J.O. Klein C.B. Wilson & C.J. Baker. Philadelphia: W.B. Saunders Company 2006:739–81.

3. Grosse SD, Ross DS, Dollard SC. Congenital cytomegalovirus (CMV) infection as a cause of permanent bilateral hearing loss: a quantitative assessment. J Clin Virol 2008;41:57–62.

4. Malm G, Engman ML. Congenital cytomegalovirus infections. Semin Fetal Neonatal Med 2007;12:154–9.

5. Dollard SC, Grosse SD, Ross DS. New estimates of the prevalence of neurological and sensory sequelae and mortality associated with conge-nital cytomegalovirus infection. Rev Med Virol 2007;17:355–63.

6. Ahlfors K, Ivarsson SA, Harris S. Report on a long-term study of mater-nal and congenital cytomegalovirus infection in Sweden. Review of prospective studies available in the literature. Scand J Infect Dis 1999;31:443–57.

7. Engman ML, Malm G, Engstrom L, et al. Congenital CMV infection: prevalence in newborns and the impact on hearing deficit. Scand J Infect Dis 2008;40:935–42.

8. Mussi-Pinhata MM, Yamamoto AY, Moura Brito RM, et al. Birth preva-lence and natural history of congenital cytomegalovirus infection in a highly seroimmune population. Clin Infect Dis 2009;49:522–8.

9. Pass RF, Fowler KB, Boppana SB, et al. Congenital cytomegalovirus infection following first trimester maternal infection: symtoms at birth and outcome. J Clin Virol 2006;35:216–20.

10. www.infpreg.se11. Nigro G, Torre RL, Pentimalli H, et al. Regression of fetal cerebral ab-

normalities by primary cytomegalovirus infection following hyperim-munoglobulin therapy. Prenat Diagn 2008;28:512–7.

12. Pereira L, Maidji E. Cytomegalovirus infection in the human placenta: maternal immunity and developmentally regulated receptors on tropho-blasts converge. Curr Top Microbiol Immunol 2008;325:383–95.

13. Ahlfors K, Ivarsson SA. Cytomegalovirus in breast milk of Swedish milk donors. Scand J Infect Dis 1985;17:11–3.

14. Hamprecht K, Maschmann J, Jahn G, et al. Cytomegalovirus transmis-sion to preterm infants during lactation. J Clin Virol 2008;41:198–205.

15. de Vries LS, Gunardi H, Barth PG, et al. The spectrum of cranial ultra-sound and magnetic resonance imaging abnormalities in congenital cy-tomegalovirus infection. Neuropediatrics 2004;35:113–9.

16. Foulon I, Naessens A, Foulon W, et al. A 10-year prospective study of sensorineural hearing loss in children with congenital cytomegalovirus infection. J Pediatr 2008;153:84–8.

17. Karltorp E. Personlig information.

18. Ivarsson SA, Lernmark B, Svanberg L. Ten-year clinical, developmental, and intellectual follow-up of children with congenital cytomegalovirus infection without neurologic symtoms at one year of age. Pediatrics 1997;99:800–3.

19. Kashden J, Frison S, Fowler K, et al. Intellectual assessment of children with asymptomatic congenital cytomegalovirus infection. J Dev Behav Pediatr 1998;19:254–9.

20. Lazzarotto T, Guerra B, Lanari M, et al. New advances in the diagnosis of congenital cytomegalovirus infection. J Clin Virol 2008;41:192–7.

21. Barbi M, Binda S, Caroppo S. Diagnosis of congenital CMV infection via dried blood spots. Rev Med Virol 2006;16:385–92.

22. Marshall BC, Koch WC. Antivirals for cytomegalovirus infection in neonates and infants: focus on pharmacokinetics, formulations, dosing, and adverse events. Paediatr Drugs 2009;11:309–21.

23. Jacquemard F, Yamamoto M, Costa JM, et al. Maternal administration of valaciclovir in symptomatic intrauterine cytomegalovirus infection. BJOG 2007;114:1113–21.

24. The European Congenital CMV Initiative (E.C.C.I.) www.ecci.ac.uk.25. Cheeran MC, Lokensgard JR, Schleiss MR. Neuropathogenesis of con-

genital cytomegalovirus infection: disease mechanisms and prospects for intervention. Clin Microbiol Rev 2009;22:99–126.

26. Nigro G. Oral ganciclovir for severe cerebropathy due to congenital cy-tomegalovirus infection. Data presenterade vid Congenital Cytomegalo-virus Conference, CDC USA November 5–7 2008. www.congenitalcmv.org/congenitalcmvbook.pdf 0-13.

27. Kimberlin DW, Lin CY, Sanchez PJ, et al. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symtomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial. J Pediatr 2003;143:16–25.

28. Oliver S, Cloud G, Sánchez P, et al. Neurodevelopmental outcomes follo-wing ganciclovir therapy in symtomatic congenital cytomegalovirus infec-tions involving the central nervous system. J Virol 2009;465:522–6.

29. Galli L, Novelli A, Chiappini E, et al. Valganciklovir for congenital CMV infection: a pilot study on plasma concentration in newborns and infants. Pediatr Infect Dis J 2007;26:451–3.

30. CASG 112 (DMID#06-0046) A Phase III Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Ganciclovir in CMV Babies. http://wwwcasg.uab.edu./Clinical trials/Pediatric trials.

31. Ciorba A, Bovo R, Trevisi P, et al. Rehabilitation and outcome of severe profound deafness in a group of 16 infants affected by congenital cyto-megalovirus infection. Eur Arch Otorhinolaryngol 2009;266:1539–46.

32. Pass RF, Zhang C, Evans A, et al. Vaccine prevention of maternal cyto-megalovirus infection. N Engl J Med 2009;360:1191–9.

33. Nozawa N, Koyano S, Yamamoto Y, et al. Real-time PCR assay using specimens on filter disks as a template for detection of cytomegalovirus in urine. J Clin Microbiol 2007;45:1305–7.

Prenumerera på nyheter från Läkemedelsverket www.lakemedelsverket.se

BehandlingAlltsedan man började transplantera solida organ på 1950-talet har cytomegalvirus (CMV)-infektion utgjort ett stort problem. Incidensen av symtomgivande CMV-infektion är utan preventiva åtgärder omkring 10–30 %. Risken är minst för njurtransplanterade och störst för lungtransplanterade. Risken ökar i alla grupper vid CMV-mismatch, D+/R–, då incidensen är så hög som 50–100 % eller om seropositiva mottagare behandlas med tung immunsuppression (1). Att incidensen varierar i olika studier kan bero på faktorer som andel seronegativa recipienter, nekrodonatorer, retransplan-terade, immunosuppressiv terapi, definition av CMV-sjuk-dom och virologiska metoder.

Sjukdomsmanifestationerna sträcker sig från CMV-syndrom – ett tillstånd med feber, myalgi, artralgi, leukopeni och/eller trombocytopeni – till svår organinvasiv sjukdom som hepatit, gastroenterit, pneumonit eller retinit. Förutom direkta effekter av CMV-infektion har man observerat indi-rekta effekter såsom ökad frekvens bakterie- och svampinfek-tioner, ökad frekvens akuta rejektioner, ökad graftförlust och mortalitet. Belägg finns för att CMV kan bidra till utveckling av ateroskleros i transplantat.

Genom behandling med antivirala medel som blev till-gängliga på 1980-talet har komplikationer och mortalitet avsevärt reducerats. Det ansågs, redan på ett tidigt stadium, att placebokontrollerade studier inte var etiskt försvarbara och kunskapen om behandling av CMV-infektion bygger på kliniska iakttagelser och på ett flertal okontrollerade studier.

Förstahandsmedlet för behandling av CMV-sjukdom är ganciklovir. Vanlig behandlingsdos är 5 mg/kg × 2 i.v. i två till tre veckor med eller utan uppföljande suppressions- behandling.

Som andrahandsmedel, till exempel vid terapisvikt eller toxicitet, används foskarnet (Foscavir) i dosen 60 mg/kg × 3 i.v. Detta preparat är väl prövat för behandling av CMV-reti-nit hos AIDS-patienter men studier gjorda på organtrans-planterade är få. En okontrollerad studie av njurtransplante-rade visade viss effekt (2). Försiktighet med doseringen måste iakttas hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Det finns inga studier som visar att oralt ganciklovir, oralt aciklovir eller intravenöst aciklovir kan användas för terapi, och teoretiska överväganden gör att man inte rekommende-rar detta. Däremot har man i en stor multicenterstudie visat att peroralt valganciklovir ger lika god effekt som intravenöst ganciklovir vid behandling av CMV-sjukdom med lätta till måttliga symtom (3). I denna studie gavs ganciklovir 5 mg/kg × 2 eller valganciklovir 900 mg × 2 p.o. i tre veckor med uppföljande valganciklovir 900 mg × 1 i fyra veckor. Kvar-varande CMV-DNAemi dag 21 efter insatt behandling var den enda variabeln som predikterade återinsjuknande, vilket skedde hos 15 % av patienterna, lika i båda grupperna (4).

Det saknas studier av organtransplanterade, som visar att tillägg av immunglobulin (IVIG eller CMVIG) till annan antiviral terapi ger ökad effekt. Vid svåra organinvasiva CMV-infektioner kan man dock överväga behandling med immunglobulin (IVIG) även i denna patientgrupp.

Cidofovir, som visats effektivt vid behandling av CMV-infektion hos HIV-patienter, har ej systematiskt prövats vid organtransplantation. Dess njurtoxiska bieffekter gör det dock mindre lämpligt vid behandling av njurtransplanterade eller till patienter som behandlas med njurtoxiska medel som ciklosporin eller takrolimus.

Profylax och preemptiv terapiProfylax innebär att alla patienter ges läkemedel för att före-bygga infektion eller symtom. Preemptiv terapi bygger på att man regelbundet tar laboratorieprover för att påvisa infek-tion, numera vanligen CMV-DNA i blod. Vid positivt test insätts behandling. Profylax är lämpligt att ge då man vet att ett stort antal individer inom en subgrupp kommer att ut-veckla sjukdom, som till exempel seronegativa mottagare av seropositiva organ (D+/R–). Så kallad riktad profylax kan ges till undergrupper av patienter som löper hög risk att utveckla CMV-sjukdom vid speciella förutsättningar, till exempel seropositiva recipienter som får ”tung” rejektionsbehandling med antithymocytglobulin eller OKT-3. Hos patienter med hög virusmängd och stor risk att utveckla CMV-sjukdom kan suboptimal profylaktisk terapi under längre tid leda till ut-veckling av terapiresistenta stammar. Detta har till exempel iakttagits vid profylax med oralt ganciklovir till CMV mis-matchade pankreasrecipienter (5). Till profylax kan man också räkna åtgärden att endast ge seronegativa eller filtrerade blod-produkter till transplanterade patienter.

ProfylaxI en nyligen publicerad meta-analys drog man slutsatsen att profylax med såväl aciklovir, ganciklovir som valaciklovir signifikant minskar risken för att utveckla både CMV-infek-tion och CMV-sjukdom jämfört med placebo eller ingen behandling alls (6). Mortaliteten blir lägre, huvudsakligen beroende på minskad dödlighet i CMV. Man såg också en minskad risk för infektioner orsakade av herpes simplex, herpes zoster, bakterier och protozoer. Däremot minskades ej frekvensen av svampinfektion, akut rejektion eller graft-förlust. Detta gällde både R+ och D+/R– i såväl njur-, lever- som hjärttransplantationsgrupperna. I en jämförelse mellan de olika preparaten fann man att oralt ganciklovir hade bättre effekt än aciklovir och att valganciklovir är lika effek-tivt som ganciklovir intravenöst och peroralt. Endast i två studier har valaciklovir jämförts med ganciklovir; båda stu-



Behandling och profylax av cytomegalvirusinfektioner vid transplantation av solida organ

Britt-Marie Eriksson



dierna rörde njurtransplanterade och ingen skillnad i effekt noterades. En senare rapport har ifrågasatt om valganciklovir kan betraktas som likvärdigt med andra profylaxregimer, då man menar att valganciklovir ger en ökad frekvens ”delayed onset disease” och fler biverkningar i form av neutropeni (7).

I en stor registerundersökning med långtidsuppföljning har man kunnat konstatera att såväl mortalitet som graftför-lust är lägre hos D+/R– patienter som fått CMV-profylax jämfört med dem som ej fått profylax (8). Denna skillnad kunde ej iakttas hos seropositiva recipienter.

Vid profylax förskjuts debuten av CMV-symtom till tiden efter att profylaxläkemedlet satts ut. Det är en fördel i så måtto, att vid denna tidpunkt har patienten mindre immunsuppres-sion och kan sannolikt lättare klara av infektionen. Det före-faller dock som att ju effektivare profylaxläkemedel som an-vänds desto högre blir andelen så kallad late-onset CMV-sjukdom. Vid aciklovirprofylax ses ”late-onset disease” hos 0–5 %, vid ganciklovir 2,6–7 % och vid valganciklovir 9,9 % (9). Detta är än mer uttalat i D+/R– gruppen. I två re-trospektiva studier kunde man visa att patienter som fått pro-fylax i form av ganciklovir eller valganciklovir inom loppet av ett par år utvecklade primär CMV-sjukdom i 26 % (lever) res-pektive 29 % (njure) (10,11). Studier pågår med profylax som ges under längre tid, upp till ett halvår, efter transplantation. Möjligen kan detta minska ”late-onset disease”. Å andra sidan såg man i den ovan nämnda Cochraneanalysen ingen skillnad i incidens av CMV-sjukdom om profylax gavs kortare respek-tive längre tid än sex veckor (6).

I en annan Cochranerapport som tittat på immunglobulin som profylax fann man att risken för död i CMV jämfört med placebo eller ingen behandling minskas, men att det inte tillför något som tillägg till antivirala medel (12).

NjurtransplantationRedan 1989 visades i en placebokontrollerad, dubbelblind-studie att profylax med aciklovir 800 mg × 4 i tre månader post-transplantation signifikant sänkte insjuknandet i CMV-sjukdom inom tre månader, från 29 % i kontrollgruppen till 7,5 % i behandlingsgruppen (13). Största effekten sågs i D+/R– gruppen. I en stor likaledes placebokontrollerad, dubbelblind-studie av 616 patienter publicerad 1999 visades att valaciklovir i dosen 2 g × 4 i tre månader minskade inci-densen CMV-sjukdom inom tre månader från 45 till 3 % hos D+/R– patienter och från 6 till 0 % hos R+-patienter (14). Vid en längre observationstid insjuknade dock ytterligare patienter och andelen med CMV-sjukdom inom sex månader, så kallad late-onset disease, för D+/R– blev 45 % i kontroll-gruppen mot 16 % i valaciklovirgruppen. Symtomen var lindriga och ingen avled i CMV-sjukdom. Som positiva sido-effekter sågs en minskad frekvens av akut rejektion samt minskad frekvens av Herpes Simplex- och candidainfektioner. Som negativ sidoeffekt sågs neurotoxiska biverkningar med hallucinationer hos 5 % i valaciklovirgruppen. I en retrospek-tiv studie av 102 konsekutiva D+/R– njurtransplanterade som fått profylax i form av lågdos valaciklovir 1 g × 3 i tre månader noterades CMV-sjukdom hos 25 % men inga neuro-toxiska biverkningar (15). Femårs-graftöverlevnaden skiljde sig ej från den hos registerpatienter som också fått profylax.

Ett flertal studier har publicerats med ganciklovir eller valgan-ciklovir som profylax vid njurtransplantation (6). I Payas stora studie där valganciklovir 900 mg × 1 jämfördes med oralt ganciklovir 1 g × 3 som profylax i tre månader vid organtrans-plantation såg man ingen skillnad i incidens av CMV-sjukdom mellan grupperna, varken hos njur- eller hjärttransplanterade (16). Profylax med lågdos valganciklovir 450 mg ×1 har prö-vats men randomiserade studier saknas (17).

Njur- och pankreastransplantation Recipienter av njure- och pankreas löper högre risk att ut-veckla CMV-sjukdom än de som får enbart njure. Inga ran-domiserade studier finns. Dessa patienter behöver sannolikt ”tuffare” prevention än de som får enbart njurtransplantat. I en okontrollerad studie såg man att de som fick ganciklovir hade lägre frekvens CMV-infektion än de som fått aciklovir eller ingen profylax (18).

LevertransplantationI en randomiserad dubbelblind-studie av 304 patienter visa-des att oralt ganciklovir 3 g per dag i tre månader förebygger CMV-sjukdom (19). Incidensen CMV-sjukdom vid sex må-nader var 4,8 % i behandlingsgruppen jämfört med 18,9 % i placebogruppen (p < 0,001). Bland D+/R– patienter var in-cidensen 14,8 vs. 44 % (p = 0,02), bland patienter som fick antithymocytglobulin (ATG) 4,6 % vs. 32,9 % (p = 0,002).

I en annan prospektiv, randomiserad dubbelblindstudie av 55 levertransplanterade patienter visades högdos aciklovir i tre månader signifikant förebygga eller fördröja CMV-sjukdom jämfört med placebo (HR 0,31; 95 % CI = 0,13, 0,78; p = 0,013) (20).

I Payas studie fann man att incidensen CMV-sjukdom hos levertransplanterade efter sex månader var högre i valganciklo-virgruppen, 19 % mot 12 % i gruppen som fick oralt ganciklo-vir. Även andelen vävnadsinvasiv sjukdom var högre. Detta föranledde FDA att inte godkänna valganciklovir som profylax för just denna grupp till skillnad mot njur-, hjärt- och pankre-astransplanterade. Trots det är valganciklovir det preparat som vanligen används även för levertransplanterade (21).

HjärttransplantationHjärttransplanterade har en något högre frekvens CMV-sjukdom än njurtransplanterade. Även i denna grupp ser man positiva effekter av antiviral profylax (6).

Hjärt-lung- och lungtransplantationDenna grupp har en mycket hög incidens av CMV-sjukdom och är fortfarande mycket problematisk ur CMV-synpunkt. Få randomiserade studier finns. I en öppen studie med GCV 5 mg/kg i.v. till alla de första veckorna, och därefter ganci-klovir i.v. fem dagar per vecka till ena gruppen och oralt aci-klovir 3,2 g/dag till den andra gruppen i 90 dagar, sågs en minskad incidens av CMV-infektion och bronchiolitis obli-terans i ganciklovirgruppen Efter två år var dock denna

skillnad borta (22). Valentine, et al. föreslår livslång ganci-klovirprofylax till lungtransplanterade (23). Många centra ger immunglobulin som profylax men evidens saknas.

Preemptiv terapiDet finns även en Cochranerapport med analys av preemptiv behandling (24). I denna ingår betydligt färre randomiserade studier – sju med njur- och två med levertransplanterade. En väsentligt minskad andel CMV-sjukdom jämfört med placebo eller standardbehandling noterades. Ingen skillnad sågs för mortalitet, akut rejektion, graftförlust, andra infektioner eller leukopeni. Vid tidpunkten för denna Cochraneanalys fanns inga studier på preemptiv behandling eller profylax med valganciklovir. En sådan översikt har dock presenterats nyligen, valganciklovir som profylax gav CMV-sjukdom hos i genomsnitt 9,9 %och preemptiv terapi hos 2,6 % (25).

För preemptiv terapi talar att färre patienter exponeras under kortare tid med läkemedlet ifråga vilket teoretiskt borde leda till färre biverkningar och mindre grad av resi-stensutveckling. Man har också väsentligen mindre problem med ”late-onset” – CMV-sjukdom som tycks vara vanligare än man tidigare trott vid profylax. Mot preemptiv terapi talar att man inte får samma minskning av CMVs indirekta effek-ter som vid profylax. Det vetenskapliga underlaget är betyd-ligt mindre för preemptiv terapi än för profylax.

SammanfattningInga placebokontrollerade studier finns för behandling av CMV-sjukdom hos recipienter av solida organ. En stor studie finns som visar att peroralt valganciklovir ger lika god effekt som intravenöst ganciklovir vid behandling av CMV-sjukdom med lindriga till måttliga symtom. Ett stort antal randomise-rade studier finns rörande CMV-profylax med antivirala lä-kemedel vid organtransplantation. Dessa har sammanfattats i en Cochranestudie och det har visats att profylax minskar såväl CMV-sjukdom som ett antal indirekta effekter. Mindre underlag finns för att dra slutsatser om preemptiv terapi men även denna behandlingsform tycks minska frekvensen CMV-sjukdom.

Många av profylaxstudierna bygger på oralt ganciklovir som inte längre finns tillgängligt. Detta kanske har mindre betydelse då man i en stor studie visat att valganciklovir har huvudsakligen likvärdig effekt.

ReferenserRubin RH. Prevention and treatment of cytomegalovirus disease in 1. heart transplant patients. J Heart and Lung Transpl 2000;19:731–5.Ringdén O, Lonnqvist B, Paulin T, et al. Pharmacokinetics, safety and 2. preliminary clinical experiences using foscarnet in the treatment of cytomegalovirus infections in bone marrow and renal transplant reci-pients. J Antimicrob Chemother 1986;17:373–87.

Asberg A, Humar A, Rollag H, et al. Oral valganciclovir is noninferior to 3. intravenous ganciclovir for the treatment of cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2007;7:2106–13.Asberg A, Humar A, Jardine AG, et al. Long-term outcomes of CMV 4. disease treatment with valganciclovir versus iv ganciclovir in solis organ transplant recipients. Am J Transplant 2009;5:1205–13.Limaye AP, Corey L, Koelle DM, et al. Emergence of ganciclovir-resis-5. tant cytomegalovirus disease among recipients of solid-organ trans-plants. Lancet 2000;356:645–9. Hodson EM, Craig JC, Strippoli GF, et al. Antiviral medications for 6. preventing cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev 2008;2: CD003774.Kalil AC, Freifeld AG, Lyden ER, et al.Valganciclovir for cytomegalo-7. virus prevention in solid organ tranplant patients: An evidence-based reasessment of safety and efficacy. PloS One 2009;4:e5512.Opelz G, Dohler B, Ruhenstroth A, et al. Cytomegalovirus prophy-8. laxis and graft outcome in solid organ transplantation: a collaborative transplant study report. Am J Transplant 2004;4:928.Sun HY, Wagener NM, Singh N. Prevention of posttransplant cytome-9. galovirus disease and related outcomes with valganciclovir: a systematic review. Am J Transplant 2008;10:2111–8.Jain A, Orloff M, Kashyap R, et al. Does valganciclovir hydrochloride 10. (valcyte) provide effective prophylaxis against cytomegalovirus infection in liver transplant recipients? Transplant Proc 2005;37(7):3182–6. Arthurs SK, Eid AJ, Pedersen RA, et al. Delayed-onset primary cyto-11. megalovirus disease and the risk of allograft failure and mortality after kidney transplantation. Clin Infect Dis 2008;46(6):840–6.Hodson EM, Jones CA, Strippoli GF, et al. Immunglobulines, vaccines 12. or interferon for preventing cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev 2007;2:CD005129.Balfour HH Jr, Chace BA, Stapleton JT, et al. A randomized placebo-13. controlled trial of oral acyclovir for the prevention of cytomeglovirus disease in recipients of renal allograft. N Engl J Med 1989;320:1381–7.Lowance D, Neumayer HH, Legendre CM, et al. Valacyclovir for the 14. prevention of cytomegalovirus disease after renal transplantation. In-ternational Valacyclovir Cytomegalovirus Prophylaxis Transplantation Study Group. N Engl J Med 1999;340:1462–70.Sund F. Doctoral dissertation, Uppsala University. Cytomegalovirus 15. infection in immunocompetent and renal transplant patients 2008http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:uu:diva-9324. Paya C, Humar A, Dominguez E, et al. Efficacy and safety of valgan-16. ciclovir vs. oral ganciclovir for prevention of cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2004;4:611–20.Pescovitz MD. Is low-dose valganciclovir the same as appropriate-dose 17. valganciclovir? Transplantation 2007;84(1):126.Ricart MJ, Malaise J, Moreno A, et al. Cytomegalovirus: occurrence, 18. severity, and effect on graft survival in simultaneous pancreas-kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 2005;Suppl 2:ii25–ii32, ii62.Gane E, Saliba F, Valdecass GJ, et al. Randomised trial of efficacy and 19. safety of oral ganciclovir in the prevention of cytomegalovirus disease in liver-transplant patients. Lancet 1997;350:1729–33.Barkholt L, Lewensohn-Fuchs I, Ericzon B-G, et al. High-dose acyclo-20. vir prophylaxis reduces cytomegalovirus disease in liver transplant pa-tients. Transpl Infect Dis 1999;1:89–97. Levitsky J, Singh N, Wagener MM, et al. A survey of CMV prevention 21. strategies after liver transplantation. Am J Transpl 2008; 8:158–61.Duncan SR, Grgurich WF, Iacono AT, et al. A comparison of gancic-22. lovir and acyclovir to prevent cytomegalovirus after lung transplanta-tion. Am J Resp Crit Care Med 1994;150:146–52. Valentine VG, Weill D, Gupta MR, et al. Ganciclovir for cytomegalo-23. virus: a call for indefinite prophylaxis in lung transplantation. J Heart Lung Transplant 2008;8:875–81.Strippoli GF, Hodson EM, Jones CJ, et al. Pre-emptive treatment for 24. cytomegalovirus viremia to prevent cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev 2006;1: CD005133.Sun HY, Wagener MM, Singh N. Prevention of posttransplant cytome-25. galovirus disease and related outcomes with valganciclovir; a systematic review. Am J Transplant 2008;8:2111–8.





BakgrundCMV har varit en av de viktigaste infektionerna efter allogen stamcells- (tidigare benmärgs-) transplantation. Under 1980-talet dog 5–15 % av transplanterade patienter i CMV-sjukdom varav den allvarligaste var pneumonit. Under det senaste decenniet har stora framsteg gjorts och dödligheten hos så kallade lågriskpatienter har sjunkit till under 1 % (1). Under samma tid har dock nya kategorier av patienter blivit aktu-ella för stamcellstransplantation och nya metoder framför allt användning av alternativa donatorer (mismatchade famil-jemedlemmar eller obesläktade frivilliga) samt navelsträngs-cellstransplantation har introducerats. Dessa patienter har ökad risk för CMV-sjukdom och även dödligheten i CMV-sjukdom hos dessa patienter är högre. CMV har också indi-rekta effekter hos transplantationspatienter, framför allt är CMV immunosuppressivt med ökade risker för andra infek-tioner som följd. Tillsammans ger dessa olika effekter att patienter som är CMV-seropositiva har en ökad transplanta-tionsrelaterad dödlighet jämfört med CMV-seronegativa patienter (2). Det är därför nödvändigt att alla centra som utför allogen stamcellstransplantation har en genomtänkt strategi för handhavande av CMV-infektioner. Denna stra-tegi måste inkludera förebyggande av primärinfektion, åtgär-der för att förebygga CMV-sjukdom hos redan CMV-seropo-sitiva patienter samt behandling av etablerad CMV-sjukdom.

Förebyggande av primära infektionerSerologiskt status skall fastställas hos patienter som kan bli aktuella för allogen stamcellstransplantation. För seronega-tiva patienter är det viktigt att i möjligaste mån välja en sero-negativ donator och dessa bör också få antingen blodpro-dukter från seronegativa blodgivare eller blodprodukter som filtrerats med syfte att reducera antalet leukocyter i produk-terna. Dessa bägge tekniker är sannolikt jämförbara för att reducera risken för överföring av CMV via blodprodukter (3). Immunglobulin har ingen påvisad skyddande effekt mot primärinfektion och är inte indicerat (4,5). Det förelig-ger inga data från studier där antivirala medel använts som profylax mot primärinfektion.

Förebyggande av CMV-sjukdom CMV-sjukdom kan uppstå på grund av primärinfektion eller reaktiverad infektion hos tidigare seropositiva patienter. De strategier som är tänkbara är generell profylax eller så kallad preemptiv behandling av påvisad CMV-infektion.

Generell profylaxDet första medel som studerades som profylax mot CMV-infektion var intravenöst immunglobulin givet i höga doser. Ett större antal stadier genomfördes med olika preparationer och olika design vilket försvårar tolkningen av resultaten.

En meta-analys visade dock en minskad risk för CMV-sjuk-dom hos de patienter som behandlats med immunglobulin (6). Denna studie visade också att så kallad hyperimmun-globulin med höga antikroppshalter mot CMV inte hade bättre effekt än konventionellt immunglobulin. Dessa stu-dier genomfördes innan dagens diagnostiska tekniker fanns och innan effektiva antivirala medel rutinmässigt användes för profylax eller behandling av dokumenterad CMV-infek-tion. Inga jämförande studier har gjorts mellan immunglo-bulin och andra nyare strategier hos stamcellstransplanta-tionspatienter. De slutsatser som kan dras från icke kontrollerade studier är dock att det idag finns mer effektiva metoder för att förebygga CMV-sjukdom än immunglobulin. Därutöver har höga doser immunglobulin visats öka risken för så kallad venocklusiv leversjukdom och då immunglobulin är väsentligt dyrare än alternativen har immunglobulin idag ingen plats som CMV-profylax efter stamcellstransplantation.

Aciklovir har en begränsad in vitro-effekt mot CMV. Höga koncentrationer ger dock hämmande koncentrationer. Två stora kontrollerade studier har genomförts där aciklovir i hög dos (500 mg/m2 × 3) givits intravenöst följt av höga perorala doser (800 mg × 4). Meyers och medarbetare jäm-förde hög dos aciklovir med ingen behandling (7) medan Prentice och medarbetare jämförde hög- och normaldos samt därtill kort- och långtidsbehandling (8). Bägge studi-erna visade att patienter behandlade med höga doser av aci-klovir hade en lägre risk för CMV-infektion och viremi än de patienter som fick låga doser eller inget aciklovir. Över-levnaden var också högre hos de patienter som fick högdos aciklovir.

Valaciklovir är en prodrog till aciklovir och medger där-med högre koncentrationer vid peroral behandling. En stor randomiserad studie inkluderande cirka 750 patienter har genomförts som jämförde högdos aciklovir med högdos valaciklovir (9). Valaciklovir minskade risken för CMV-in-fektion och viremi samt behovet av preemptiv behandling med andra antivirala medel. Risken för CMV-sjukdom och överlevnaden var dock desamma i bägge studiearmarna.

Ganciklovir är effektivt mot CMV in vitro. Två placebo-kontollerade randomiserade studier av ganciklovirprofylax har genomförts (10,11). Ganciklovir är benmärgstoxiskt vilket innebär att profylaxen inte kan inledas innan patien-terna fått ett stabilt benmärgsanslag vanligtvis innebärande tre till fyra veckor efter transplantationen. Bägge studierna visade att ganciklovir kunde i stort sett helt förhindra CMV-sjukdom under den tid som profylaxen gavs. Ganciklovir gav dock inte någon överlevnadsfördel gentemot placebo. De huvudsakliga skälen till detta var en ökad risk för neutrope-niassocierade bakterie- eller svampinfektioner och en ökad risk för CMV-sjukdom efter det att profylaxen avslutades.

Foskarnet har inte studerats i kontrollerade studier och det är därför svårt att dra några slutsatser om dess effektivi-tet. Fördelen med foskarnet jämfört med ganciklovir är att

CMV-infektioner efter stamcellstransplantation

Per Ljungman



det kan användas även under granulocytopen fas. Foskarnet är dock njurtoxiskt vilket kan innebära problem vid samtidig behandling med andra njurtoxiska droger som ciklosporin A och amfotericin B.

Preemptiv behandlingDefinitionen av preemptiv behandling är att en antiviral drog sätts in vid första tecken på CMV-infektion men innan sjukdom uppkommit. Strategin baserades ursprungligen på att CMV-påvisning i blod var starkt prediktivt för uppkom-sten av CMV-sjukdom (12). Goodrich och medarbetare jämförde ganciklovirbehandling med placebo i en studie där CMV påvisats med så kallad snabbisolering som användes som startpunkt för behandling (13). Studien visade att preemptiv behandling kunde minska risken för CMV-sjuk-dom och förbättra överlevnaden. Emellertid så utvecklade 12 % av patienterna CMV-sjukdom innan antiviral behand-ling kunde inledas vilket visade på behovet av mer känsliga diagnostiska tekniker kapabla att upptäcka CMV-infektion tidigare än snabbisolering.

Idag används betydligt känsligare diagnostiska tekniker, framför allt den så kallade antigenemitesten samt PCR (var god se Diagnostik av CMV-infektioner) som tillåter snab-bare diagnostik av CMV-infektion. Boeckh och medarbe-tare jämförde i en randomiserad studie antigenemibaserad ganciklovirbehandling med ganciklovir givet som profylax (14). Ganciklovirprofylax var effektivare fram till dag 100 efter transplantationen men vid dag 180 var resultaten av de två strategierna lika. I denna studie användes en något okänslig variant av antigenemi. I en icke-kontrollerad upp-följningsstudie i vilken man använde en känsligare variant så kunde man reducera risken för CMV-sjukdom under de första 100 dagarna till jämförbara nivåer som vid ganciklo-virprofylax (15).

PCR för påvisande av CMV-DNA är en mycket känslig teknik. Einsele och medarbetare jämförde i en randomiserad studie leukocytbaserad PCR med snabbisolering och patien-ter som följdes med PCR-baserad diagnostik löpte mindre risk att utveckla CMV-sjukdom och hade bättre överlevnad än patienter som följdes med snabbisolering (16). Ljungman och medarbetare visade med multivariatanalys att PCR-baserad preemptiv behandling minskade risken för CMV-sjukdom, minskade dödligheten i CMV-sjukdom, samt minskade risken för transplantationsrelaterad dödlighet (17). Idag används nästan uteslutande kvantitativ PCR som har fördelarna att mängden CMV-DNA såväl det som initialt mäts upp, maxvär-det samt takten som virusmängden sjunker under antiviral behandling har prognostisk betydelse (1,18).

Såväl ganciklovir som foskarnet kan användas för preemp-tiv behandling. Reusser och medarbetare visade jämförbar risk för utveckling av CMV-sjukdom och överlevnad mellan ganciklovir och foskarnet (19). Ganciklovir gav dock en ökad frekvens av granulocytopeni medan risken för njurpå-verkan var lika. Valganciklovir är prodrogen till ganciklovir och har fördelen att den kan användas peroralt. Farmako-kinetiska studier har visat att drogen tas upp väl efter allogen stamcellstransplantation (20). Flera okontrollerade fas II-

studier har utförts med resultat jämförbara med historiska kontroller (21,22). Preliminära data från en randomiserad studie visar jämförbar effektivitet och toxicitet av ganciklovir och valganciklovir (23).

Behandlingstiderna har varierat mellan olika studier. Under senare år har de flesta centra givit behandling mellan två och fyra veckor. Kortare behandlingstid ger mindre risk för biverkningar men ökar risken för att upprepade behand-lingar behöver ges (16,19).

Behandling av CMV-sjukdomDet finns inga kontrollerade studier av behandling av CMV-sjukdom. Fram till slutet av 1980-talet var dödligheten i CMV-pneumonit mer än 90 %. Tre samtidigt publicerade okontrollerade studier visade att kombinationen av ganciklo-vir och höga doser av intravenöst givet immunglobulin redu-cerade den akuta dödligheten till cirka 50 % (24–26). Denna kombination har sedan blivit accepterad som standardbe-handling trots att värdet av immunglobulintillägget har ifrågasatts under senare år (27,28).

Dödligheten i CMV-sjukdom har under dessa drygt tio år förblivit väsentligen oförändrat hög trots given antiviral behandling (29). Ljungman och medarbetare visade i en okontrollerad studie att cidofovir kan vara effektiv behand-ling för patienter med CMV-pneumonit som progredierar trots standardbehandling (30).

Vid behandling av andra typer av CMV-sjukdom än pneumonit som till exempel gastroenterit talar existerande data för att tillägg av immunglobulin till antiviral behand-ling inte förbättrar behandlingsresultatet även om kontrol-lerade studier saknas (31).

CMV-infektion och sjukdom hos autologt stamcellstransplanterade patienterCMV är ett väsentligt mindre problem efter autolog än efter allogen stamcellstransplantation men kan dock orsaka såväl morbiditet som mortalitet till exempel i CMV-pneumoni (32). De studier som har utförts har inte kunnat påvisa någon positiv effekt av profylax eller behandling med antivi-rala medel (33,34). Det kan dock finnas subgrupper av pa-tienter där riskerna för svår CMV-sjukdom är högre och där intervention med antivirala medel skulle kunna ha bättre effekt (35).

Andra aspekterTidigare utvecklades CMV-sjukdom vanligen under de för-sta tre månaderna efter stamcellstransplantation. Under se-nare år har CMV-sjukdom uppträtt allt senare efter trans-plantationen (29). Risken för denna komplikation varierar dock mycket mellan olika centra sannolikt beroende på ur-valet av de patienter som genomgår transplantation (1). Därtill har nya former av CMV-sjukdom såsom retinit börjat uppträda hos stamcellstransplantationspatienter. Den mest betydelsefulla faktorn för utveckling av sen CMV-sjukdom är oförmåga att utveckla ett specifikt immunsvar mot CMV



(29). Ganciklovirbehandling kan, framför allt om det ges som profylax, ges under längre tid eller som upprepade kurer av preemptiv behandling fördröja utvecklingen av ett CMV-specifikt immunsvar (36). Upprepade reaktiveringar av CMV som kräver upprepade antivirala behandlingar ökar risken för antiviral resistens eller toxicitet som gör det svårt att använda registrerade antivirala medel. Effekt av alterna-tiva droger som maribavir, leflunomid och artesunat har rapporterats hos enstaka patienter.

Nya strategier såsom infusion av CMV-specifika cytotox-iska lymfocyter har använts i ett flertal fas II-studier men kan ännu ej anses vara standardbehandling (37,38). En annan möjlighet är att bestämma CMV-specifik immunitet och anpassa användningen av preemptiv behandling bero-ende på resultatet (39). Slutligen pågår utvecklingen av CMV-vacciner som också kan tänkas förbättra det CMV-specifika immunsvaret (40).

Referenser1. Ljungman P, Perez-Bercoff L, Jonsson J, et al. Risk factors for the

development of cytomegalovirus disease after allogeneic stem cell transplantation. Haematologica 2006;91(1):78–83.

2. Meijer E, Dekker AW, Rozenberg-Arska M, et al. Influence of cytome-galovirus seropositivity on outcome after T cell-depleted bone marrow transplantation: contrasting results between recipients of grafts from related and unrelated donors. Clin Infect Dis 2002;35(6):703–12.

3. Bowden R, Cays M, Schoch G, et al. Comparison of filtered blood (FB) to seronegative blood products (SB) for prevention of cytomega-lovirus (CMV) infection after marrow transplant. Blood 1995;86:3598–603.

4. Bowden RA, Fisher LD, Rogers K, et al. Cytomegalovirus (CMV)-specific intravenous immunoglobulin for the prevention of primary CMV infection and disease after marrow transplant [see comments]. J infect Dis 1991;164(3):483–7.

5. Ruutu T, Ljungman P, Brinch L, et al. No prevention of cytomegalo-virus infection by anti-cytomegalovirus hyperimmune globulin in se-ronegative bone marrow transplant recipients. Bone Marrow Trans-plant 1997;19:233–6.

6. Bass E, Powe N, Goodman S, et al. Efficacy of immune globulin in preventing complications of bone marrow transplantation: a meta-analysis. Bone marrow transplantation 1993;12:179–83.

7. Meyers JD, Reed EC, Shepp DH, et al. Acyclovir for prevention of cy-tomegalovirus infection and disease after allogeneic marrow transplan-tation. N Eng Med 1988;318(2):70–5.

8. Prentice HG, Gluckman E, Powles RL, et al. Impact of long-term acyclovir on cytomegalovirus infection and survival after allogeneic bone marrow transplantation. European Acyclovir for CMV Prophy-laxis Study Group. Lancet 1994;343(8900):749–53.

9. Ljungman P, De La Camara R, Milpied N, et al. A randomised study of valaciclovir as prophylaxis against CMV reactivation in allogeneic bone marrow transplant recipients. Blood 2002;73:930–6.

10. Goodrich J, Bowden R, Fisher L, et al. Ganciclovir prophylaxis to prevent cytomegalovirus disease after allogeneic marrow transplant. Ann Intern Med 1993;118:173–8.

11. Winston DJ, Ho WG, Bartoni K, et al. Ganciklovir prophylaxis of cy-tomegalovirus infection and disease in allogeneic bone marrow transplant recipients. Results of a placebo- controlled, double-blind trial. Ann Intern Med 1993;118(3):179–84.

12. Meyers JD, Ljungman P, Fisher LD. Cytomegalovirus excretion as a predictor of cytomegalovirus disease after marrow transplantation: importance of cytomegalovirus viremia. J Infect Dis 1990;162(2):373–80.

13. Goodrich JM, Mori M, Gleaves CA, et al. Early treatment with ganci-klovir to prevent cytomegalovirus disease after allogeneic bone mar-row transplantation. M Eng J Med 1991;325(23):1601–7.

14. Boeckh M, Gooley TA, Myerson D, et al. Cytomegalovirus pp65 an-tigenemia-guided early treatment with ganciclovir versus ganciclovir at engraftment after allogeneic marrow transplantation: a randomized double-blind study. Blood 1996;88(10):4063–71.

15. Boeckh M, Bowden RA, Gooley T, et al. Successful modification of a pp65 antigenemia-based early treatment strategy for prevention of cytomegalovirus disease in allogeneic marrow transplant recipients [letter]. Blood 1999;93(5):1781–2.

16. Einsele H, Ehninger G, Hebart H, et al. Polymerase chain reaction monitoring reduces the incidence of cytomegalovirus disease and the duration and side effects of antiviral therapy after bone marrow trans-plantation. Blood 1995;86(7):2815–20.

17. Ljungman P, Aschan J, Lewensohn-Fuchs I, et al. Results of different strategies for reducing cytomegalovirus-associated mortality in allogeneic stem cell transplant recipients. Transplantation 1998;66(10):1330–4.

18. Emery VC, Sabin CA, Cope AV, et al. Application of viral-load kinetics to identify patients who develop cytomegalovirus disease after trans-plantation. Lancet 2000;355(9220):2032–6.

19. Reusser P, Einsele H, Lee J, et al. Randomized multicenter trial of foscar-net versus ganciclovir for preemptive therapy of cytomegalovirus infection after allogeneic stemcell transplantation. Blood 2002;99(4):1159–64.

20. Einsele H, Reusser P, Bornhauser M, et al. Oral valganciclovir leads to higher exposure to ganciclovir than intravenous ganciclovir in patients fol-lowing allogeneic stem cell transplantation. Blood 2006;107(7):3002–8.

21. Ayala E, Greene J, Sandin R, et al. Valganciclovir is safe and effective as pre-emptive therapy for CMV infection in allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. Bone marrow transplant 2006;37(9):851–6.

22. van der Heiden PL, Kalpoe JS, Barge RM, et al. Oral valganciklovir as pre-emptive therapy has similar efficacy on cytomegalovirus DNA load reduction as intravenous ganciclovir in allogeneic stem cell transplanta-tion recipients. Bone marrow transplantation 2006;37(7):693–8.

23. Volin L, Barkholt L, Nihtinen A, et al. An open-label randomised study of oral valganciklovir versus intravenous ganciklovir for pre-emptive th-erapy of cytomegalovirus infection after allogeneic stem cell transplanta-tion. Bone marrow transplant 2008;42(Suppl 1):47.

24. Emanuel D, Cunningham I, Jules EK, et al. Cytomegalovirus pneu-monia after bone marrow transplantation successfully treated with the combination of ganciclovir and high-dose intravenous immune glo-bulin. Ann Intern Med 1988;109(10):777–82.

25. Reed E, Dandliker P, Meyers J. Treatment of cytomegalovirus pneu-monia with 9-[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethoxymethyl]guanine and high-dose corticosteroids. Ann Intern Med 1986;105:214–5.

26. Schmidt GM, Kovacs A, Zaia JA, et al. Ganciclovir/immunoglobulin combination therapy for the treatment of human cytomegalovirus-associated interstitial pneumonia in bone marrow allograft recipients. Transplantation 1988;46(6):905–7.

27. Machado CM, Dulley FL, Boas LS, et al. CMV pneumonia in alloge-neic BMT recipients undergoing early treatment of pre-emptive ganci-klovir therapy. Bone marrow transplant 2000;26(4):413–7.

28. Ljungman P, de la Camara R, Cordonnier C, et al. Management of CMV, HHV-6, HHV-7 and Kaposi-sarcoma herpesvirus (HHV-8) infections in patients with hematological malignancies and after SCT. Bone marrow transplant 2008;42(4):227–40.

29. Boeckh M, Leisenring W, Riddell SR, et al. Late cytomegalovirus di-sease and mortality in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplants: importance of viral load and T-cell immunity. Blood 2003;101(2):407–14.

Faktaruta 1. Strategier hos stamcellstransplanterade patienter.

Undvika primärinfektion•– val av donator– val av blodprodukter

Allmän profylax•Riktad profylax (högriskpatienter)•Preemptiv behandling •Behandling av etablerad sjukdom•

Faktaruta 2. Preemptiv behandling.Definition: Behandling insätts vid första tecken på •CMV-infektion.Viktiga frågor: •– Vilken diagnostisk teknik skall användas?– Vilken drog skall användas?– Hur länge skall behandling ges?



30. Ljungman P, Deliliers GL, Platzbecker U, et al. Cidofovir for cytome-galovirus infection and disease in allogeneic stem cell transplant reci-pients. The Infectious Diseases Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantat Blood 2001;97(2):388–92.

31. Ljungman P, Cordonnier C, Einsele H, et al. Use of intravenous im-mune globulin in addition to antiviral therapy in the treatment of CMV gastrointestinal disease in allogeneic bone marrow transplant patients: a report from the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Infectious Diseases Working Party of the EBMT. Bone marrow transplantation 1998;21(5):473–6.

32. Reusser P, Fisher LD, Buckner CD, et al. Cytomegalovirus infection after autologous bone marrow transplantation: occurrence of cytome-galovirus disease and effect on engraftment. Blood 1990;75(9):1888–94.

33. Boeckh M, Gooley TA, Reusser P, et al. Failure of high-dose acyclovir to prevent cytomegalovirus disease after autologous marrow transplan-tation. J Infect Dis 1995;172(4):939–43.

34. Boeckh M, Stevens AT, Bowden RA. Cytomegalovirus pp65 antigene-mia after autologous marrow and peripheral blood stem cell transplan-tation. J Infect Dis 1996;174(5):907–12.

35. Holmberg LA, Boeckh M, Hooper H, et al. Increased incidence of cyto-megalovirus disease after autologous CD34- selected peripheral blood stem cell transplantation [see comments]. Blood 1999;94(12):4029–35.

36. Li CR, Greenberg PD, Gilbert MJ, et al. Recovery of HLA-restricted cytomegalovirus (CMV)-specific T-cell responses after allogeneic bone marrow transplant: correlation with CMV disease and effect of ganciklovir prophylaxis. Blood 1994;83(7):1971–9.

37. Einsele H, Roosnek E, Rufer N, et al. Infusion of cytomegalovirus (CMV)-specific T cells for the treatment of CMV infection not respon-ding to antiviral chemotherapy. Blood 2002;99(11):3916–22.

38. Walter EA, Greenberg PD, Gilbert MJ, et al. Reconstitution of cellular immunity against cytomegalovirus in recipients of allogeneic bone marrow by transfer of T-cell clones from the donor. N J Eng Med 1995;333(16):1038–44.

39. Avetisyan G, Aschan J, Hagglund H, et al. Evaluation of intervention strategy based on CMV-specific immune responses after allogeneic SCT. Bone marrow transplant 2007;40(9):865–9.

40. Grigoleit GU, Kapp M, Hebart H, et al. Dendritic Cell Vaccination in Allogeneic Stem Cell Recipients: Induction of Human Cytomegalovi-rus (HCMV)-Specific Cytotoxic T Lymphocyte Responses Even in Patients Receiving a Transplant from an HCMV-Seronegative Donor. J Infect Dis 2007;196(5):699–704.

Prenumerera på nyheter från Läkemedelsverket www.lakemedelsverket.se


ny rekommendatIon

InledningDe organisatoriska strukturerna varierar avsevärt mellan kommuner, landsting och regioner när det gäller missbruks- och beroendevården i Sverige. Landsting respektive kom-muner har historiskt tilldelats olika ansvar och även inom organisationerna har ansvaret för missbruks- och beroende-frågorna varierat. Landstingen har haft ansvaret för den akuta abstinensbehandlingen eftersom den kräver läkeme-del, medan kommunerna ansvarat för den fortsatta behand-lingen. Vissa kommuner har tagit ansvar för tillnyktring medan det i andra delar av landet är ett landstingsåtagande.

Storstadsområden har specialiserad beroendevård men med olika organisation och i flera landsting är behandling-en av beroendetillstånd helt integrerad inom allmänpsykia-trin. Primärvården har på flera ställen tagit ett stort ansvar. En generell utveckling är dock att behandling i slutenvård minskar såväl i landsting som i primärkommunerna.

Man kan också se en utvecklingslinje mot ökad samver-kan, bland annat i form av gemensamma verksamheter där både landsting och socialtjänst samordnar sitt behandlings- och serviceutbud. Det finns troligen flera skäl till den ut-vecklingen. Ett skäl är att man inte kunnat visa att sluten-vårdsalternativen varit mer konstnadseffektiva än motsvarande öppenvårdsalternativ. Ett annat skäl är att läkemedelsbehand-ling blivit vanlig även som återfallsprofylax. Ytterligare ett skäl är en ökad medvetenhet om målgruppernas komplexitet med behov av samtidigt psykiatriskt, beteendevetenskapligt och socialt perspektiv, särskilt för patienter med tyngre

problematik. I praktiken arbetar man numera med vårdked-jor där man måste se de olika delarna – akut öppen- och akut slutenvård samt långsiktig öppen- och långsiktig slutenvård – som ett vårdsystem och hitta former för att hantera vårdö-vergångar och samtidigt distribuera vård från flera huvud-män både parallellt och integrerat. Socialstyrelsen framhåller i sina riktlinjer 2007 att prognosen förbättras när sluten- och öppenvård kombineras. En statlig utredning, Miss-bruksutredningen, gör för närvarande en samlad översyn över den svenska missbruks- och beroendevården utifrån kommunernas, landstingens och statens insatser. Utred-ningen kommer att slutredovisa uppdraget under 2010 och ta ställning till en förändrad ansvarsfördelning.

Läkemedelsbehandling Denna behandlingsrekommendation syftar till att ge en uppdatering av evidensgradläget för läkemedelsbehandling av alkoholabstinens, inklusive prevention av abstinenskom-plikationer såsom abstinenskramper och delirium tremens. Farmakologisk behandling av alkoholabstinenssyndromet belystes utförligt i SBU-rapporten ”Behandling av alkohol- och narkotikaproblem” som publicerades 2001. Därefter har tre Cochrane-översikter publicerats, för bensodiazepi-ner, antiepileptika och för lustgas i abstinensbehandlingen. Även ett antal översiktsartiklar har publicerats på senare år.

Abstinensgraden kan bedömas med hjälp av särskilda skattningsskalor varav CIWA-AR (Clinical Institute Withdra-

Behandling vid alkoholabstinens– ny rekommendation

Läkemedelsverket anordnade den 7 oktober 2009 ett expertmöte om behandling av alkoholabstinens. Mötet var ett led i regeringsuppdraget till Läkemedelsverket att utarbeta behandlingsrekommendationer inom terapiområden där narkotika-klassade läkemedel används.

SammanfattningVid abstinensbehandling är bensodiazepiner förstahandsalternativet. Bensodiazepiner är den enda preparatgrupp med •dokumenterad effekt vid ospecifika abstinenssymtom och profylaktisk effekt mot abstinenskramper och delirium tre-mens. Det finns däremot inget underlag att entydigt framhålla något speciellt preparat ur denna grupp. Symtomstyrd medicinering, alltså när patientens objektiva och subjektiva abstinenssymtom ligger till grund för dosering •av bensodiazepiner, är som regel att föredra. Preparatens beroendepotential är vid kortvarig abstinensbehandling inte ett problem, men kan innebära ett problem vid •upprepade behandlingar eller vid övergång till långtidsbehandling.Även karbamazepin och klometiazol har dokumenterad effekt för behandling av ospecifika abstinenssymtom, men har •ingen evidens för profylax av abstinenskramper och delirium tremens.Långvarigt intag av alkohol, med eller utan dålig näringstillförsel, leder till låga tiaminnivåer vilket kan ge upphov till kliniska •symtom i samband med alkoholabstinens. Tiamin ska därför i normalfallet ges till alla patienter med alkoholabstinens. Vid delirium tremens är behandlingsprincipen densamma som för abstinensbehandling med korstoleranta preparat, i •första hand bensodiazepiner.När det gäller att bedöma gränsen mellan öppen och sluten vård behöver man väga in hur vårdorganisationen är upp-•byggd, till exempel övervakningsmöjligheter, omvårdnadsmiljö samt personalens kompetens. Löpande tillgång till lä-karbedömning och ordinationer liksom snabb tillgång till en välfungerande akutmottagning ökar möjligheterna att klara fler patienter med allvarliga abstinenstillstånd i öppen vård.

wal Assessment – Alcohol Revised) är den mest använda (Apendix). Genom att använda denna skattningsskala kan en preliminär bedömning av patienten göras och man kan snabbt få en indikation på om abstinensgraden motiverar farmakologisk behandling.

BensodiazepinerI SBU-rapporten från 2001 drogs slutsatsen att bensodiaze-piner i studier och metaanalyser hade den bästa dokumenta-tionen vid alkoholabstinensbehandling, och att detta är den enda preparatgrupp som hade visat en signifikant effekt för prevention av abstinenskramper och delirium tremens (evi-densgrad 1a). En Cochrane-review från 2005 kunde be-kräfta den skyddande effekten mot abstinenskramper.

Det finns i dagsläget ingen övertygande evidensgrad för att framhålla något enskilt bensodiazepinpreparat som mer lämpligt än andra. Det finns dock en statistisk trend som pekar på sämre effekt hos kortverkande bensodiazepiner. Å andra sidan kan risken för läkemedelsackumulation, till ex-empel vid leverskador eller hos äldre, i vissa situationer möj-ligen tala för preparat med kortare halveringstid. Generellt är dock bensodiazepiner med medellång eller lång halveringstid att föredra.

Risken för reboundsymtom och återfall efter abstinensbe-handling med bensodiazepiner har diskuterats och har i vissa jämförelser med antiepileptika visat sig vara till nackdel för bensodiazepinbehandling (se nedan under avsnittet om an-tiepileptika). Slutsatsen kan inte anses konklusiv och ytterli-gare forskning krävs.

Det finns inga stora säkerhetsproblem med bensodiazepi-ner vid behandling av alkoholabstinens. Interaktionsrisken ska dock beaktas vid påverkan av opiater, alkohol eller andra sederande preparat. Preparatens beroendepotential är vid kortvarig abstinensbehandling inte ett problem, men kan innebära ett problem vid upprepade behandlingar eller vid övergång till långtidsbehandling.

Dosering av bensodiazepinerDosering av bensodiazepiner kan antingen styras av patien-tens symtom eller ges enligt ett bestämt (fixt) schema. Det saknas kontrollerade studier där olika doser av bensodiazepi-ner jämförts avseende effekt på abstinenssymtomen. Nedan-stående dosrekommendationer bygger alltså väsentligen på klinisk erfarenhet (evidensgrad 5).

Symtomstyrd medicinering, alltså när patientens objektiva och subjektiva abstinenssymtom ligger till grund för dose-ring av bensodiazepiner, har dock undersökts i jämförelse med fasta doser. Det finns indikationer på att totaldosen lä-kemedel kan reduceras vid symtomstyrd behandling, sym-tomkontrollen blir bättre och komplikationsrisken minskar. I en välgjord studie av symtomstyrd bensodiazepinbehand-ling vid alkoholabstinens visade det sig att i gruppen som behandlades med symtomstyrd behandling behövde endast 39 % av patienterna oxazepam. Den genomsnittliga dosen var 38 mg oxazepam. I den grupp som behandlades med ett fixt dosschema fick 100 % av patienterna oxazepam och den genomsnittliga dosen var 231 mg oxazepam.

En strategi (Ed Sellers Loading dose administration) är

att initialt ge upprepade doser av diazepam 10–20 mg med täta intervall (var 30:e minut till varannan timme) till dess patienten uppvisar en klinisk förbättring och/eller mild se-dation och CIWA-AR < 10. Oftast är 50–60 mg diazepam tillräckligt för att ge lugn och sedation. Genom att använda ett preparat med lång halveringstid såsom diazepam behövs som regel ingen ytterligare behandling.

Ett fast schema kan av praktiska skäl ibland vara att före-dra. Vid ospecifika abstinenssymtom (takykardi, svettning, insomnia, tremor, ångest etc.) kan följande exempel ses som en generell vägledning, men varje fall måste bedömas indivi-duellt, och doseringen anpassas efter den kliniska bilden:

Öppenvård: Oxazepam 25 mg × 3–4 första dygnet, där-efter 15 mg × 3–4.

Slutenvård: Diazepam 10 mg × 4 första dygnet, därefter 5 mg × 4 följande dygn.

Även när ett fast schema används bör en individualisering av dos och doseringsintervall eftersträvas med hänsyn till bland annat indikation och ålder.

AntiepileptikaKarbamazepin är det preparat i gruppen antiepileptika som är bäst studerat. SBU-rapporten 2001 konstaterade att evi-densgradläget för substansen var otillräckligt, med ett min-dre antal studier som visade effekt jämfört med placebo eller likvärdig effekt med bensodiazepiner (evidensgrad 2b).

Sedan dess har data publicerats avseende en jämförelse mellan karbamazepin och lorazepam för behandling av alko-holabstinens i öppenvård. Substanserna var likvärdiga med avseende på minskning av abstinenssymtom, men med signi-fikant ökad risk för återfall i lorazepamgruppen. Från samma studie rapporterades även bättre effekt på ångest och sömn i karbamazepingruppen. Några slutsatser om skillnader i ef-fekt mot abstinenskramper och delirium kunde inte dras på grund av materialets begränsade storlek.

Karbamazepin visar i flera studier lovande resultat för behandling av abstinenssymtom, och möjligen en lägre återfallsrisk i förhållande till bensodiazepiner (evidensgrad 2b). Biverkningsprofilen och läkemedelsinteraktioner be-gränsar substansens användning och några definitiva slutsat-ser avseende effekten vid svår abstinens med epilepsianfall eller delirium tremens går inte att dra.

Även andra antiepileptika såsom gabapentin och valproat har studerats men resultaten är inte entydiga och kunskaps-läget bedöms som otillräckligt.

KlometiazolKlometiazol har använts i stor omfattning som läkemedel vid avgiftning i bland annat Sverige och Tyskland. I flera studier har effekten bedömts som likvärdig jämfört med såväl bensodiazepiner som karbamazepin avseende övergri-pande abstinenssymton. Trots lång klinisk erfarenhet är do-kumentationen för klometiazol i randomiserade studier fortfarande relativt liten och den förebyggande effekten mot abstinenskramper och delirium tremens osäker (evidensgrad 2b med avseende på symtomlindring, ej som profylax av ab-stinenskramper och delirium tremens).


ny rekommendatIon


ny rekommendatIon

Övriga läkemedel Flera andra läkemedel, såsom neuroleptika, GHB, baklofen, akamprosat, lustgas och klonidin har studerats i detta sam-manhang. Resultaten ger inte underlag för några rekom-mendationer. Det saknas även evidensgrad för effekten av olika läkemedelskombinationer.

Tiaminbrist vid alkoholberoendeBakgrundDe sjukdomstillstånd som huvudsakligen är kopplade till tiaminbrist är beriberi och Wernicke-Korsakoffs syndrom. Trots en femtioårig kunskap om kopplingen mellan tiamin-brist och dessa hjärnskadesyndrom är den etiologiska bak-grunden långt ifrån klarlagd. Sannolikt är nutritionsbristen viktigast för utveckling av tiaminbrist och Wernickes ence-falopati (WE). Det finns emellertid också andra orsaker: födointaget blir under pågående alkoholmissbruk oftast mer kaloririkt än vitaminrikt, tarmabsorptionen av tiamin blir dramatiskt försämrad, lagringen av vitamin B i levern försämras liksom fosforyleringen till tiaminfosfater.

Hos individer med långvarigt stort alkoholintag kan malnutrition leda till att tiaminabsorptionen från tarmen minskar med upp till 70 %, vilket leder till en drastisk minskning av serumtiaminet. Även enbart alkohol, utan nutritionsbrist, kan kraftigt minska tiaminnivåerna. Sym-

tom på bristtillståndet får klinisk relevans tre veckor efter det att vitamintillförseln fallerat.

En beskrivning av den kliniska bilden vid Wernickes en-cefalopati faller utanför dessa rekommendationers målsätt-ning. Korsakoffs psykos anses bero på upprepade attacker av akut Wernicke encefalopati och karakteriseras bland annat av en progredierande demens med konfabulationer.

BehandlingDet är inte bara mekanismerna bakom tiaminbristens bety-delse för skadeutvecklingen som är otillräckligt undersökta utan även när det gäller behandlingsinsatsen är kunskapen bristfällig.

Den forskning som finns ger inte underlag för en evi-densgradbaserad farmakologisk behandlingsstrategi. Den kliniska erfarenhet som presenteras i litteraturen lyfter dock fram tre problem vid behandling av tiaminbrist: Tiamin ges i alltför liten dos, ges för sent eller på felaktigt sätt. Det råder dock enighet om att Wernickes encefalopati ska behandlas akut. Alla patienter som kan misstänkas ha eller få Wer-nickes encefalopati ska omedelbart behandlas med tiamin intravenöst eller intramuskulärt för att säkerställa adekvat upptag (evidensgrad 5).

Profylaktisk behandling av riskpatienterI förebyggande syfte ges Betabion 4 mL (= 200 mg tiamin) i.v. dagligen i fyra till sju dagar. Allvarlig abstinensutveckling och dålig nutrition hos alkoholberoende patienter är alltid indikation för denna behandling. Behandlingen ska starta omedelbart, det vill säga även under alkoholpåverkan.

Vidare rekommenderas efter den akuta fasen fortsatt be-handling med tiamin (30 mg två gånger dagligen) per os i ytterligare månader.

Akut Wernickes encefalopatiFör att behandla en fulminant Wernicke-encefalopati ges tiamin (400–500 mg i.v. i tre dagar, och därefter 200 mg/dag (i.m. eller i.v.) i fem dagar. Lägre tiamindoser återställer inte vitaminstatus och ger ingen förbättring. Tiamin måste ges före intravenös tillförsel av glukos när Wernickes encefa-lopatidiagnos misstänks. Magnesium i serum ska kontrolle-ras och vid hypomagnesemi ges substitutionsbehandling.

Sammanfattning och rekommendationDen grundläggande principen är att minska risken för abstinenskramper och delirium tremens, och i andra hand är det viktigt att minska ospecifika abstinenssym-tom (takykardi, svettning, insomnia, tremor, ångest etc.).

Bensodiazepiner är den enda preparatgrupp som har evidensgrad för att förebygga abstinenskramper och delirium tremens och har också evidensgrad för be-handling av ospecifika abstinenssymtom (evidensgrad 1a). En sammantagen bedömning är att preparat med medellång till lång halveringstid och enkel kinetik bör vara förstahandsval (evidensgrad 5). I vissa situationer där risk för läkemedelsackumulation föreligger, till ex-empel hos äldre och hos patienter med grava leverskador, kan i sluten vård preparat med kort halveringstid ha fördelar (evidensgrad 5).

Karbamazepin har i flera studier visat en effekt lik-värdig med bensodiazepiner för behandling av ospeci-fika abstinenssymtom (evidensgrad 2b), men har ingen evidens för profylax av abstinenskramper och delirium tremens. Preparatet kan vara ett alternativ då man be-dömer att risken för sådana komplikationer är låg.

Klometiazol (Heminevrin) har vetenskapligt doku-menterad effekt när det gäller behandling av abstinens-symtom (evidensgrad 2b), men inte för profylax av ab-stinenskramper och delirium tremens. Preparatet uppvisar biverkningar, främst ökad sekretion i and-ningsvägarna, samt en risk för andningsdepression, och kräver noggrann monitorering i slutenvård (på sjukhus).

Sammanfattning och rekommendation Långvarigt intag av alkohol, med eller utan dålig nä-ringstillförsel, leder till låga tiaminnivåer vilket kan leda till kliniska symtom i samband med alkoholabstinens. Tiamin ska därför i normalfallet ges till alla patienter med alkoholabstinens. Till följd av dålig biotillgänglighet vid oral tillförsel rekommenderas parenteral tillförsel med peroral uppföljning under längre tid (evidensgrad 5). Vid ökad risk för Wernicke-Korsakoffs syndrom bör tiamin ges omedelbart i hög dos och före allt intag av kolhydrater.


ny rekommendatIon

Indikationer för slutenvård, delirium tremens och abstinenskramper Man brukar dela upp de kliniska tillstånden i tillnyktring, okomplicerad abstinens och delirium tremens.

Medan tillnyktring inte behandlas farmakologiskt så kan abstinens behandlas specifikt med korstoleranta medel, framför allt bensodiazepiner. Vid båda tillstånden kan sym-tomatisk behandling ske mot ångest, sömnstörningar, tremor med mera. Vid abstinensbehandling tillkommer, förutom den symtomdämpande aspekten, förebyggandet av absti-nenskramper och delirium tremens. Delirium tremens är ett tillstånd som medför minskad överlevnad akut och försäm-rad långsiktig prognos när det gäller grundsjukdomen. Deli-riumbehandling ska ske i sluten vård medan övriga tillstånd även kan behandlas i öppen vård.

När det gäller att bedöma gränsen mellan öppen och slu-ten vård vid tillnyktring och abstinensbehandling behöver man väga in hur vårdorganisationen är uppbyggd, till exem-pel övervakningsmöjligheter, omvårdnadsmiljö samt perso-nalens kompetens med mera. Löpande tillgång till läkarbe-dömning och ordinationer liksom snabb tillgång till en välfungerande akutmottagning och ett välfungerande nät-verk ökar möjligheterna att klara fler patienter med allvarliga abstinenstillstånd i öppen vård.

Särskild observans och ibland sjukhusvård krävs för patienter

med alkoholkoncentrationer över 70–90 mmol/L •(3–4 ‰). Så höga koncentrationer medför hos icke alko-holtoleranta individer risk för medvetslöshet och kräver därför övervakning. Höga alkoholkoncentrationer hos kända alkoholberoende patienter talar för ökad risk för svår abstinens när alkoholen har gått ur kroppen. Alko-holkoncentrationen bör följas med alkometer.med insulinbehandlad diabetes mellitus•som tidigare drabbats av krampanfall eller delirium •tremens under tillnyktringsfasen.

Patienter med andra kända allvarliga somatiska eller psykia-triska tillstånd måste värderas särskilt, till exempel personer med pneumoni och personer med avancerat blandmissbruk.

Abstinenskramper Ökad risk för abstinenskramper föreligger

om patienten haft abstinenskramper tidigare,•vid långvarigt missbruk, inklusive dåligt nutritions-•tillstånd,om patienten fått läkemedel som sänker kramptröskeln,•under första till andra abstinensdygnet.•

Vid ökad risk för abstinenskramper bör bensodiazepiner väljas i första hand (evidensgrad 1a). Det finns dock en lång klinisk erfarenhet av tillägg av karbamazepin som kan ges i mixtur 400–600 mg som initialdos följt av 200 mg i tablett-form två till tre gånger dagligen (evidensgrad 5). Man bör dock beakta att de högre doserna ofta är förenade med för patienten besvärande biverkningar. Samtidig behandling med karbamazepin och diazepam kan leda till en minskad plasmakoncentration av diazepam. Denna interaktion rap-porteras inte för karbamazepin och oxazepam.

Delirium tremensI en del fall leder abstinensen till hotande eller manifest deli-rium tremens. Personer som fått generaliserade krampanfall under abstinensen har en ökad risk att utveckla delirium tre-mens, men alla med abstinenskramper får inte delirium tre-mens. Delirium tremens går oftast tillbaka inom några dygn oberoende av behandling, men leder i många fall till så påtag-lig påverkan på cirkulation/autonoma nervsystemet att till-ståndet blir livshotande. Manifest delirium tremens är relativt ovanligt, men obehandlat kan tillståndet leda till döden. Tidi-gare var mortaliteten hög, cirka 30 %, men numera är den vid effektiv behandling så låg som 3–5 %. Delirium tremens ka-rakteriseras av konfusion, hallucinationer, motorisk oro och påverkat allmäntillstånd. Det är ett allvarligt sjukdomstillstånd som i möjligaste mån måste förebyggas.

Ökad risk för delirium tremens föreligger vid puls > 120 slag/minut,•vid tecken till förvirring/hallucinos,•under andra till tredje abstinensdygnet,•efter en långvarig (3 veckor) missbruksperiod, med •minst 75 cL starksprit per dag samt hög promillehalt under perioden,hos dem som tidigare haft delirium tremens eller absti-•nenskramper,vid samtidigt somatiskt sjukdomstillstånd, till exempel •subduralhematom, urinvägsinfektion, lobär pneumoni eller trauma, såsom frakturer och skalltrauma.

Behandlingsprincipen är densamma som för abstinens-behandling med korstoleranta preparat, i första hand benso-diazepiner.


ny rekommendatIon

CIWA-Ar skalan Poäng ...................................................

Namn ................................................................ Personnr ...............................................

Datum .................... Puls...................../min Blodtryck ...................../.......................

Illamående och kräkningar HörselförändringarÄr du illamående? Har du kräkts? Är dina hörselintryck förstärkta eller skrämmande? Hör du något som oroar dig? Hör du saker som inte 0 ej illamående/kräkning finns?1 lätt illamående2 antydda taktila förändringar 0 inga hörselförändringar3 måttligt illamående, med kväljning 1 antytt förstärkta hörselintryck4 konstant illamående, kväljningar och kräkningar 2 lätt förstärkta hörselintryck 3 måttligt förstärkta hörselintryckTremor – utsträckta armar och särade fingrar 4 lätta hörselhallucinationer 5 kraftiga hörselhallucinationer0 ingen tremor 6 mycket kraftiga hörselhallucinationer1 måttlig tremor med utsträckta armar2 kraftig tremor trots stöd för armarna Synförändringar Känns ljusets styrka eller färg onormalt? Ser du Svettning någonting som oroar dig? Ser du saker som inte finns?0 ingen svettning1 fuktiga handflator 0 inga förändringar2 synliga svettdroppar på pannan 1 antydda synförändringar3 kroppen blöt av svett 2 lätta synförändringar 3 måttliga synförändringar 4 måttliga synhallucinationerÅngest – känner du dig orolig? 5 kraftiga synhallucinationer 6 mycket kraftiga synhallucinationer0 ingen ångest, lugn 7 ständiga synhallucinationer1 mycket lätt ångest2 måttlig ångest eller spänd Huvudvärk3 panikkänsla, mycket stark ångest Har du huvudvärk? Känns det som ett band runt pannan? Obs, bedöm inte ev. yrsel.

Psykomotorisk oro 0 ingen huvudvärk 1 mycket lätt huvudvärk0 normal aktivitet 2 lätt huvudvärk1 något förhöjd aktivitet 3 måttlig huvudvärk2 måttligt orolig och rastlös 4 kraftig huvudvärk3 kan inte sitta eller ligga stilla alls 5 kraftigare huvudvärk 6 mycket kraftig huvudvärkTaktila förändringar 7 extremt kraftig huvudvärkKänner du någon klåda eler brännande känsla? Känns det som smådjur på eller under huden? Orientering Vad är dagens datum? Var är vi någonstans?0 inga taktila förändringar Vem är du?1 antydda taktila förändringar2 lätta taktila hallucinationer 0 normalt orienterad3 måttliga taktila hallucinationer 1 osäker beträffande datum4 kraftiga taktila hallucinationer 2 desorienterad för datum med högst 2 dgr5 ständiga taktila hallucinationer 3 desorienterad för datum med mer än 2 dgr 4 desorienterad för datum, plats och/eller person

Översättning: Docent Claes Hollstedt

Appendix.

Professor emeritus Mats BerglundBeroendecentrumSkånes universitetssjukhus, Malmö205 02 Malmö

Docent Bo BergmanLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent Stefan BorgBeroendecentrumBox 17314118 95 Stockholm

Överläkare Eva EdinBeroendeklinikenSahlgrenska Universitetssjukhuset413 45 Göteborg

Adj professor, verksamhetschef Johan FranckCentrum för psykiatriforskningKarolinska Institutet171 77 Stockholm

Assistent Malika HadratiLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Överläkare Jan HallgrenNordhemsklinikenBox 7145402 33 Göteborg

Dr Anders HåkanssonBeroendecentrumSkånes universitetssjukhus, Malmö205 02 Malmö

Apotekare Malin JohanssonLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Professor, överläkare Lars von KnorringAllmänpsykiatriAkademiska sjukhuset751 85 Uppsala

Medicinsk rådgivare Lars Håkan NilssonKriminalvården HK601 80 Norrköping

Överläkare Bengt SternebringBeroendecentrumSkånes universitetssjukhus, Malmö205 02 Malmö

Docent Bo SöderpalmÖstra sjukhuset Beroendekliniken avd 368Smörflottsg 1416 88 Göteborg

Dr Sven WåhlinBålsta vårdcentralCentrumleden746 32 Bålsta


ny rekommendatIon

Kvalitetsgradering av evidens(efter nHs research and developement, 1999; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels).

1 a systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet.

1 b minst en stor randomiserad kontrollerad studie.

1 c ”allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlevde

utan behandling men med behandling överlever alla.

2 a systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet.

2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av

vissa subgrupper i en studie etc.).

2 c ”utfallsstudier” (”outcomes research”).

3 a systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet.

3 b Individuella fall-kontrollstudier.

4 fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet.

5 expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.

Gradering av rekommendationer

a baseras på evidensgrad 1a, b eller c.

b baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b.

C baseras på evidensgrad 4.

d baseras på evidensgrad 5.

DeltagarlistaEn sammanställning av deltagarnas jävsförhållanden finns publicerad på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se



Denna rapport syftar till att ge en uppdatering av evidenslä-get för behandling av alkoholabstinens, inklusive prevention av abstinenskomplikationer såsom abstinensepilepsi och delirium tremens, och med målsättningen att uppdatera detta efter SBU-rapporten som publicerades 2001 (SBU-rapport 156/1). Litteratursökningen har väsentligen följt samma princip som SBU-rapporten, och har i första hand omfattat kontrollerade studier publicerade på Pubmed (Medline) från och med år 2001, samt de referenser i dessa artiklar som är publicerade 2001 eller senare. I ungefärlig likhet med SBU-rapporten har följande sökord använts: ”alcohol withdrawal”, ”psychoses, alcoholic”, ”substance withdrawal delirium” (och i denna genomgång även sökor-den ”delirium tremens” och ”alcohol seizure”), i kombina-tion med ”controlled trial” och ”randomized controlled trial”. Dessutom har relevanta meta-analyser eftersökts i The Cochrane Library. Vidare har de identifierade studier-nas referenser (publicerade 2001 eller senare) tagits med. Endast artiklar som avser läkemedelsbehandling har inklu-derats. För att finna ytterligare kunskapsgenomgångar och ge ytterligare stöd för kunskapsinhämtningen har också en sökning gjorts i Pubmed för review-artiklar med sökordet ”alcohol withdrawal”.

Sedan SBU-rapporten publicerades 2001 har tre Cochra-ne-reviewer publicerats, för bensodiazepiner respektive an-tiepileptika i abstinensbehandling (1,2) och för lustgasbe-handling (3). Vidare har flera review-artiklar publicerats på senare år (4–7), vilka också har gåtts igenom.

BensodiazepinerSBU-rapporten drog slutsatsen att bensodiazepiner i studier och meta-analyser hade den bästa dokumentationen vid al-koholabstinensbehandling, och att detta är den enda prepa-ratgrupp som hade visat en signifikant effekt för prevention av abstinenskramper och delirium tremens. En Cochrane-review 2005 sammanfattade evidensläget för bensodiazepi-ner i alkoholavgiftning. Trots 57 randomiserade kontrolle-rade studier komplicerades slutsatserna av att studierna använder olika resultatmått. Man kunde emellertid slå fast en klart signifikant skyddande effekt mot abstinensepilepsi jämfört med placebo, men ingen skyddande effekt i jämfö-relse med antiepileptika. Beträffande abstinenssymtom, be-dömda med CIWA-Ar, hade bensodiazepiner som grupp ingen signifikant bättre behandlingseffekt än andra läkeme-del (1). Efter SBU-rapporten har enstaka kontrollerade stu-dier bedömt effekten hos bensodiazepiner, men i flera fall har ett bensodiazepinpreparat varit kontroll vid testning av annat läkemedel. Det fanns i SBU-rapporten ingen överty-gande evidens för att framhålla något enskilt bensodiaze-pinpreparat. I en ny indisk studie som jämförde två olika bensodiazepiner (lorazepam och chlordiazepoxid) sågs ingen skillnad i symtomkontroll (8). Risken för rebound-symtom och återfall efter avgiftning med bensodiazepiner har diskuterats, och har i vissa jämförelser med antiepilep-tika visat sig vara till nackdel för bensodiazepinbehandling (se avsnittet om antiepileptika).

Symtomstyrd medicinering har undersökts i jämförelse

Behandling av alkoholabstinens – en preliminär uppdatering av evidensläget efter SBU-rapporten Anders Håkansson

Sammanfattning Sammanfattningsvis kvarstår bensodiazepiner som den enda preparatgrupp som vid alkoholabstinens både har visat symtom-lindrande effekt och preventiv effekt mot abstinensepilepsi och delirium tremens. En ökande mängd forskning tyder på för-delar hos antiepileptika, men resultaten är inte konklusiva, och aggregation av data har inte kunnat visa statistiskt säker-ställda effekter. Någon övertygande effekt mot abstinensepilepsi och delirium tremens har inte kunnat visas. Rapporterna om ökad rebound-effekt och återfallsrisk efter medicinering med bensodiazepiner är intressanta och kräver fortsatta studier. Inte heller några andra preparatgrupper kan visa säkerställda effekter mot abstinenskomplikationer, bland annat då det totala antalet studerade individer har varit för litet. Beträffande GHB finns en ökande internationell uppmärksamhet och en plau-sibel farmakologisk verkningsmekanism, men också en missbrukspotential som torde försvåra preparatets användbarhet i klinisk praxis. Akamprosat som avgiftningspreparat kräver ytterligare studier för att slutsatser ska kunna dras.

Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.

Behandling vid alkoholabstinens– bakgrundsdokumentation



med fasta doser, och i Daeppens och medarbetares studie kunde symtomstyrd medicinering reducera den totala dosen oxazepam betydligt, och endast 39 % behövde då faktiskt oxazepam (9). En liknande reduktion av läkemedelsbehov sågs med symtomstyrd behandling med lorazepam (10). Även i IVA-vård, där flunitrazepam, haloperidol och kloni-din gavs som symtomstyrd eller fast behandling, gav symtomstyrd behandling bättre symtomkontroll och mindre komplikationer (11).

Behandling med etanolinfusion, som också har förekom-mit i litteraturen, gav i en studie på intensivvårdspatienter ingen fördel jämfört med diazepam (12), och en tidigare kunskapsgenomgång beträffande etanolbehandling fann inget stöd för denna behandling (13).

AntiepileptikaBland de mest centrala frågorna i de senaste årens avgift-ningsstudier har varit användandet av antiepileptika i jämfö-relse med bensodiazepiner eller andra preparat. I SBU-rap-porten konstaterades att evidensläget för antiepileptika ännu var för svagt, och att det saknades dokumentation för en ef-fekt mot abstinensepilepsi och delirium tremens. Sedan dess har en Cochrane-review studerat antiepileptika som absti-nensmedicinering vid alkoholabstinens, och fann totalt 48 randomiserade kontrollerade studier till och med 2004. Ef-tersom outcome-mått och design i studierna varierar, vilket gjorde det svårare att aggregera data, kunde få slutsatser dras. Antiepileptika som grupp kunde i flera mätningar en-dast uppvisa en statistisk trend utan statistisk signifikans, såsom förbättrat behandlingsutfall jämfört med placebo, och minskad risk för epilepsianfall. För karbamazepin redo-visas en signifikant bättre effekt än bensodiazepiner i slutet av behandlingen, men baserat på fyra studier med totalt 260 randomiserade patienter, medan jämförelsen med bensodia-zepiner efter 48 timmar inte visade någon signifikant skill-nad. Inte heller sågs någon signifikant skillnad mellan anti-epileptika och bensodiazepiner med avseende på prevention av delirium tremens, och i jämförelsen med placebo kunde ingen slutsats dras eftersom inga fall av delirium inträffade i de tre studier som analyserades. Till följd av divergerande studiedesign och resultatmått kan Cochrane-studien inte belägga effekten hos antiepileptika, ej heller mot abstinens-epilepsi (2).

Karbamazepin är det preparat i gruppen antiepileptika som är bäst studerat. SBU-rapporten konstaterade att evi-densläget för substansen var otillräckligt, med ett mindre antal studier som visade effekt jämfört med placebo eller likvärdig effekt med bensodiazepiner, klometiazol eller bar-bital. Sedan dess har en amerikansk forskargrupp publicerat data som jämför karbamazepin och lorazepam i en dubbel-blind design med 136 randomiserade patienter i öppenvårds-avgiftning. Substanserna var likvärdiga för behandling av abstinenssymtom, men med signifikant ökad risk för återfall i lorazepamgruppen. Risken att börja dricka kort efter av-giftning var tre gånger förhöjd hos lorazepambehandlade, och mängden alkohol ungefär tre gånger större (14). Från samma material rapporterades bättre effekt på ångest och sömn i karbamazepingruppen (15). I en senare studie från samma grupp studerades sömnkvalitet i öppenvårdsavgift-ning, och bland patienter med en historia av tidigare avgift-

ningar sågs en signifikant förbättrad sömn med karbamaze-pin jämfört med lorazepam (16). Seifert och medarbetare testade karbamazepin mot klometiazol, och rapporterar kortfattat att ingen skillnad sågs avseende effekt på absti-nenssymtom (CIWA-Ar), men studien fokuserade på kogni-tiv kapacitet i avgiftning och visar en gynnsam effekt för karbamazepin på verbalt minne (17). Karbamazepin har också undersökts i kombination med dopaminantagonisten tiaprid, i jämförelse med klometiazol och diazepam, men studien var inte blind och det går inte att dra några slutgiltiga slutsatser av resultaten (18). Karbamazepin visar i flera stu-dier lovande resultat för behandling av abstinenssymtom, och den lägre återfallsrisken i förhållande till bensodiazepi-ner är intressant. Förutom biverkningsprofilen och läkeme-delsinteraktioner begränsas också substansen av att befintliga studier inte tillåter några definitiva slutsatser avseende svår abstinens med epilepsianfall eller delirium tremens.

För den med karbamazepin besläktade substansen oxkar-bazepin är studieresultaten inte heller konklusiva. En sentida dubbelblind studie kunde inte påvisa någon effekt i jämfö-relse med placebo (19). Schik och medarbetare testade ox-karbazepin i jämförelse med karbamazepin, och såg en signifikant förbättrad alkoholcraving. Effekten för absti-nensbehandling mättes i termer av hur mycket klometiazol som behövdes, och visade ingen skillnad mellan prepara-ten, men mycket små doser klometiazol (i genomsnitt 70 mg/dag) användes, varför det torde vara svårt att genera-lisera fynden till patienter med svår alkoholabstinens (20). Lamotrigin, memantin och topiramat prövades i en studie av Krupitsky och medarbetare (i syfte att studera farmaka med antiglutamaterg verkan), var och en för sig i jämförelse med diazepam och placebo, och visade signifikant effekt för samtliga utvärderade läkemedel jämfört med placebo och inga skillnader mot diazepam (21).

Sedan SBU-rapporten publicerades har gabapentin stude-rats i ökande omfattning, men endast i ett fåtal kontrollerade studier. Resultaten är inte entydiga. I en icke-blind och mycket liten studie (totalt arton patienter fullföljde) sågs ingen signifikant skillnad i effekt mellan gabapentin och phenobarbital (22). Bonnet och medarbetare visade ingen effekt för gabapentin som tillägg till klometiazol, varken med avseende på subjektiva eller objektiva abstinenssymtom (23) eller behov av klometiazol (24). Resultaten avseende gabapentin har dock inte varit konsekventa. En nyligen pu-blicerad studie jämför gabapentin och lorazepam i öppen vård med tre olika doseringar för gabapentin, och i likhet med karbamazepinstudierna analyserades återfall i drickande under de första dygnen i abstinensen. Gabapentin i dygnsdos 600 mg avslutades efter två icke-bevittnade misstänkta krampanfall i gruppen. Den högsta dygnsdosen 1 200 mg hade bättre effekt på abstinenssymtom (CIWA-Ar) än lora-zepam. Gabapentin kunde mer effektivt än lorazepam för-hindra drickande under behandlingen. Man drog slutsatsen, i detta öppenvårdsmaterial, att gabapentin behandlar absti-nenssymtom minst lika bra som lorazepam, men med lägre återfallsrisk under de första dygnen i abstinensen (25). Då resultaten inte har varit konsekventa, krävs ytterligare studier för att utvärdera substansens effekt, inte minst avseende svårare abstinenstillstånd.

För valproat har rapporterats att preparatet är signifikant bättre än placebo mot abstinenssymtom i en randomiserad



dubbel-blind studie (26), och en mycket liten randomiserad pilotstudie (open-label) visade bättre effekt på abstinens-symtom än för bensodiazepiner (27). Även om det finns data som pekar på en effekt vid alkoholabstinens, krävs yt-terligare studier för att klargöra preparatets effekt. I en re-view-artikel 2006 bedömdes kunskapsläget som otillräckligt (28).

Sammanfattningsvis är evidensläget för antiepileptika fortfarande alltför svagt för att kunna befästa en eventuell effekt mot svår abstinens såsom abstinensepilepsi och deli-rium tremens.

KlometiazolKlometiazol, som har använts i stor omfattning som av-giftingspreparat i bland annat Sverige och Tyskland, stude-rades i Cochrane-artikeln bland antiepileptika. De tre artik-lar i Cochrane-rapporten som jämför klometiazol och bensodiazepiner (däribland en artikel senare än SBU-rap-porten, [18]) fann likvärdig effekt mellan preparaten. Jäm-fört med andra preparat som grupp hade klometiazol en icke-signifikant trend talande för bättre effekt. Jämfört med karbamazepin sågs inte några signifikanta skillnader på övergripande abstinenssymton (2). Trots lång klinisk erfa-renhet är dokumentationen för klometiazol i randomiserade studier fortfarande relativt liten, även om klometiazol också har analyserats som kontrollgrupp vid testning av andra lä-kemedel (29,30).

Gamma-hydroxy-butyrat (GHB)En ökande mängd litteratur har studerat GHB för akut ab-stinensbehandling. Nimmerrichter och medarbetare fann likvärdig effekt för GHB och klometiazol i abstinensfas (30), och i en icke-blind randomiserad studie på IVA- patienter hade GHB bättre effekt än klometiazol (29). I en italiensk studie gavs GHB respektive diazepam till patienter under tre veckor i abstinensfas, och GHB hade bättre effekt på abstinenssymtom, även om författarna själva diskuterar huruvida diazepam hade givits i för låg dos i förhållande till GHB (31). GHB är i Sverige registrerat på indikationen ka-taplexi vid narkolepsi, och det finns en osäkerhet kring pre-paratets användbarhet eftersom det i Sverige framför allt har fått uppmärksamhet som missbruksdrog med överdos som komplikation.

Baklofen Baklofen är ytterligare ett av de GABAerga preparat som har studerats vid alkoholabstinens. Addolorato och medar-betare har presenterat data från en randomiserad singel-blind studie där baklofen och diazepam hade likvärdig behandlingseffekt (32).

AkamprosatMed anledning av den antiglutamaterga verkningsmekanis-men hos akamprosat har substansen övervägts även som abstinensbehandling. Boeijinga och medarbetare har visat minskad EEG-mässig ”arousal”-nivå under abstinens hos

patienter som behandlas med akamprosat i en dubbelblind, randomiserad och placebokontrollerad studie (33). Samma grupp visade också att akamprosat förbättrade sömn i absti-nensfas jämfört med placebo (34). I en spansk placebokon-trollerad studie sågs ingen förbättrad effekt av akamprosat på abstinenssymtom jämfört med placebo, men symtomen mättes endast efter en veckas abstinens (35). En sentida randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie kunde emellertid inte visa några skillnader mellan akamprosat och placebo under avgiftning, varken med avseende på retention, behandlingstid eller oxazepambehov (36). Mer forskning behövs för att bekräfta en eventuell effekt av akamprosat på abstinenssymtom, och några slutsatser avseende prevention av abstinenskomplikationer kan inte dras.

Lustgas (N2O)Lustgas har varit en kontroversiell behandling av alkoholab-stinens som lanserades i Sydafrika, och som har testats där. Metoden har kritiserats då den inte har kunnat beläggas ve-tenskapligt av oberoende forskare (37). Från metodens före-språkare rapporteras bättre effekt än för bensodiazepiner på kort sikt (38,39), men i en dubbelblind, randomiserad och placebokontrollerad studie från Finland rapporterades att lustgas inte hade någon effekt på abstinenssymtom i jämfö-relse med syrgas respektive vanlig luft (40), och att behand-lingen snarare verkade aktiverande än symtomlindrande (37). Något övertygande stöd för behandlingsmetoden kan inte beläggas i litteraturen.

NeuroleptikaNeuroleptika studerades inte i SBU-rapporten 2001. En dub-belblind och randomiserad studie från Frankrike har tillkom-mit därefter. Här jämfördes cyamemazin (neuroleptikum av fentiazintyp) med diazepam, med likvärdig effekt mot alko-holabstinens (41). Neuroleptika har beskrivits som olämpliga som ensamt avgiftningspreparat då de inte anses minska risken för abstinenskramper eller delirium tremens (7).

Antiadrenerga alfa-agonisterAlfa-agonister med antiadrenerg effekt, såsom klonidin och lofexidin, diskuterades i SBU-rapporten, med hållpunkter för en effekt på vegetativa sympatikussymtom, men sanno-likt utan verkan på exempelvis abstinensepilepsi eller deli-rium tremens. I en något nyare studie jämfördes lofexidin och placebo, som tillägg till klordiazepoxid i inneliggande avgiftning. Lofexidin gav ingen symtomförbättring och inte förbättrad retention, utan tvärtom mer symtom och biverk-ningar, och bedömdes av författarna vara olämpligt som tilläggsbehandling för alkoholavgiftning (42).

ReferenserNtais C, Pakos E, Kyzas P, et al. Benzodiazepines for alcohol withdra-1. wal. Cochrane Database Syst Rev 2005;CD005063. Polycarpou A, Papanikolau P, Ioannidis JPA, et al. Anticonvulsants for 2. alcohol withdrawal. Review. Cochrane Database Syst Rev 2005;CD005064.Gillman MA, Lichtigfeld FJ, Young TN. Psychotropic analgesic nitrous 3. oxide for alcoholic withdrawal states. Cochrane Database Syst Rev 2007;CD005190.

Leggio L, Kenna GA, Swift RM. New developments for the pharmaco-4. logical treatment of alcohol withdrawal syndrome. A focus on non-ben-zodiazepine GABAergic medications. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008;32:1106–17.McKeon A, Frye MA, Delanty N. The alcohol withdrawal syndrome. J 5. Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79:854–62.Ait-Daoud N, Malcolm RJ, Johnson BA. An overview of medications for 6. the treatment of alcohol withdrawal and alcohol dependence with an emphasis on the use of older and newer anticonvulsants. Addict Behav 2006;31:1628–49. Kosten TR, O’Connor PG. Management of drug and alcohol withdra-7. wal. N Engl J Med 2003;348:1786–95. Kumar CN, Andrade C, Murthy P. A randomized, double-blind compa-8. rison of lorazepam and chlordiazepoxide in patients with uncomplicated alcohol withdrawal. J Stud Alcohol Drugs 2009;70:457–74. Daeppen J-B, Gache P, Landry U, et al. Symtom-triggered vs fixed-9. schedule doses of benzodiazepine for alcohol withdrawal. Ach Intern Med 2002;162:1117–21.Weaver MF, Hoffman HJ, Johnson RE, et al. Alcohol withdrawal 10. pharmacotherapy for inpatients with medical comorbidity. J Addict Dis 2006;25:17–24.Spies CD, Otter HE, Hüske B, et al. Alcohol withdrawal severity is de-11. creased by symtom-oriented adjusted bolus therapy in the ICU. Inten-sive Care Med 2003;29:2230–8. Weinberg JA, Magnotti LJ, Fischer PE, et al. Comparison of intravenous 12. ethanol versus diazepam for alcohol withdrawal prophylaxis in the trauma ICU: results of a randomized trial. J Trauma 2008;64:99–104. Hodges B, Mazur JE. Intravenous ethanol for the treatment of alcohol 13. withdrawal syndrome in critically ill patients. Pharmacotherapy 2004;24:1578–85.Malcolm R, Myrick H, Roberts J, et al. The effects of carbamazepine 14. and lorazepam on single versus multiple previous alcohol withdrawals in an outpatient randomized trial. J Gen Intern Med 2002a;17:349–55. Malcolm R, Myrick H, Roberts J, et al. The differential effects of medi-15. cation on mood, sleep disturbance, and work ability in outpatient alcohol detoxification. Am J Addict 2002b;11:141–50.Malcolm R, Myrick H, Veatch LM, et al. Self-reported sleep, sleepiness, 16. and repeated alcohol withdrawals: a randomized, double blind, control-led comparison of lorazepam vs gabapentin. J Clin Sleep Med 2007;3:24–32.Seifert J, Peters E, Jahn K, et al. Treatment of alcohol withdrawal: chlor-17. methiazole vs. carbamazepine and the effect on memory performance – a pilot study. Addict Biol 2004;9:43–51. Lucht M, Kuehn KU, Armbruster J, et al. Alcohol withdrawal treatment 18. in intoxicated vs non-intoxicated patients: a controlled open-label study with tiapride/carbamazepine, clomethiazole and diazepam. Alcohol Alcohol 2003;38:168–75.Koethe D, Juelicher A, Nolden BM, et al. Oxcarbazepine – efficacy and 19. tolerability during treatment of alcohol withdrawal: a double-blind, randomized, placebo-controlled multicenter pilot study. Alc Clin Exp Res 2007;31:1188–94. Schik G, Wedegaertner FR, Liersch J, et al. Oxcarbazepine versus 20. carbamazepine in the treatment of alcohol withdrawal. Addict Biol 2005;10:283–8.Krupitsky EM, Rudenko AA, Burakov AM, et al. Antiglutamatergic 21. strategies for ethanol detoxification: comparison with placebo and dia-zepam. Alc Clin Exp Res 2007;31:604–11.Mariani JJ, Rosenthal RN, Tross S, et al. A randomized, open-label, 22. controlled trial of gabapentin and phenobarbital in the treatment of al-cohol withdrawal. Am J Addict 2006;15:76–84.Bonnet U, Specka M, Leweke FM, et al. Gabapentin’s acute effect on 23. mood profile – a controlled study on patients with alcohol withdrawal. Prog Neuropsychopharmacol Bio Psychiatry 2007;31:434–8.

Bonnet U, Banger M, Leweke M, et al. Treatment of acute alcohol 24. withdrawal with gabapentin: results from a controlled two-center trial. J Clin Psychopharmacol 2003;23:514–9.Myrick H, Malcolm R, Randall PK, et al. A double-blind trial of gaba-25. pentin versus lorazepam in the treatment of alcohol withdrawal. Alc Clin Exp Res 2009;33:1582–8. Reoux JP, Saxon AJ, Malte CA, et al. Divalproex sodium in alcohol 26. withdrawal: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial. Alc Clin Exp Res 2001;25:1324–9.Longo LP, Campbell T, Hubatch S. Divalproex sodium (Depakote) for 27. alcohol withdrawal and relapse prevention. J Addict Dis 2002;21:55–64. Lum E, Gorman SK, Slavik RS. Valproic acid management of acute alco-28. hol withdrawal. Ann Pharmacother 2006;40:441–8. Elsing C, Stremmel W, Grenda U, et al. Gamma-hydroxybutyric acid 29. versus clomethiazole for the treatment of alcohol withdrawal syndrome in a medical intensive care unit: an open, single-center randomized study. Am J Drug Alc Abuse 2009;35:189–92.Nimmerrichter AA, Walter H, Gutierrez-Lobos KE, et al. Double-blind 30. controlled trial of gamma-hydroxybutyrate and clomethiazole in the treatment of alcohol withdrawal. Alcohol Alcohol 2002;37:67–73.Nava F, Premi S, Manzato E, et al. Gamma-hydroxybutyrate reduces 31. both withdrawal syndrome and hypercortisolism in severe abstinent al-coholics: an open study vs diazepam. Am J Drug Alc Abuse 2007;33:379–92.Addolorato G, Leggio L, Abenavoli L, et al. Baklofen in the treatment of 32. alcohol withdrawal syndrome: a comparative study vs diazepam. Am J Med 2006;119:276.e13–8.Boeijinga PH, Parot P, Soufflet L, et al. Pharmacodynamic effects of 33. Akamprosate on markers of cerebral function in alcohol-dependent subjects administered as pretreatment and during alcohol abstinence. Neuropsychobiology 2004;50:71–7. Staner L, Boeijinga P, Danel T, et al. Effects of Akamprosate on sleep 34. during alcohol withdrawal: a double-blind placebo-controlled polysom-nographic study in alcohol-dependent subjects. Alc Clin Exp Res 2006;30:1492–9.Gual A, Lehert P. Akamprosate during and after acute withdrawal: a 35. double-blind placebo-controlled study in Spain. Alcohol Alcohol 2001;36:413–8. Kampman KM, Pettinati HM, Lynch KG, et al. Initiating Akamprosate 36. within-detoxification versus post-detoxification in the treatment of alco-hol dependence. Addict Behav 2009;34:581–6. Alho H, Methuen T, Paloheimo M, et al. Long-term effects of and phy-37. siological responses to nitrous oxide gas treatment during alcohol withdrawal: a double-blind, placebo-controlled trial. Alc Clin Exp Res 2002;26:1816–22.Gillman MA, Lichtigfeld FJ. Randomized double-blind trial of psycho-38. tropic analgesic nitrous oxide compared with diazepam for alcohol withdrawal state. J Subst Abuse Treat 2002;22:129–34. Gillman MA, Lichtigfeld FJ. Enlarged double-blind randomised trial of 39. benzodiazepines against psychotropic analgesic nitrous oxide for alcohol withdrawal. Addict Behav 2004;29:1183–7.Alho H, Methuen T, Paloheimo M, et al. Nitrous oxide has no effect in 40. the treatment of alcohol withdrawal syndrome: a double-blind placebo-controlled randomized trial. J Clin Psychopharmacol 2003;23:211–4. Favre J-D, Allain H, Aubin H-J, et al. Double-blind study of cyamema-41. zine and diazepam in the alcohol withdrawal syndrome. Hum Psycho-pharmacol 2005;20:511–9.Keaney F, Strang J, Gossop M, et al. A double-blind randomized placebo-42. controlled trial of lofexidine in alcohol withdrawal: lofexidine is not a useful adjunct to chlordiazepoxide. Alcohol Alcohol 2001;36:426–30.





Syntetiseringen av tiamin (B1) är komplex. Upptaget sker via specifika transportörer med hög affinitet. Transporten genom blod-hjärnbarriären sker såväl aktivt som passivt. På cellnivå fosforyleras tiamin till minst fyra varianter, dels den bäst kända tiamindifosfat, dels tiaminmonofosfat, tiamin-trifosfat, dels adenosintiamintrifosfat.

De sjukdomstillstånd som huvudsakligen är kopplade till tiaminbrist är beriberi och Wernicke-Korsakoffs syndrom. Trots en femtioårig kunskap om kopplingen mellan tiamin-brist och hjärnskador är den etiologiska bakgrunden långt ifrån utforskad. Den ensidiga inriktningen på att det är tia-mindifosfat som är orsaken till skadeutvecklingen ifrågasätts av dagens biokemiska forskning, som inriktar sig på hela derivatkomplexet (1).

Av de numera föreslagna operationella kriterierna för dia-gnostisering av Wernickes encephalopati (WE) är sannolikt nutrionsbristen den viktigaste etiologin för utvecklingen av tiaminbristen.

Hos kroniska alkoholister kan malnutrition leda till att tiaminabsorptionen från tarmen minskar med upp till 70 %, vilket leder till en minskning av serumtiaminet med 30–98 %. Enbart alkohol, utan nutritionsbrist, kan hos en tredjedel av alkoholberoende minska tiaminnivåerna med upp till 50 %.

Det är inte bara mekanismerna bakom tiaminbristens betydelse för skadeutvecklingen som är fragmentariskt ut-redd utan även när det gäller behandlingsinsatsen är kun-skapen bristfällig. Det finns hittills endast två studier som kan ligga till grund för en optimal vetenskaplig analys (Cochrane review 2009) (2) och endast en för kvantitativ analys (Ambrose 2001) (3).

Den kliniska bildenÄven om etanolet i sig är grundorsaken till tiaminbristen finns andra icke försumbara orsaker: Födointaget blir under etanolfasen mer kaloririkt än vitaminrikt, tarmabsorptionen av tiamin är dramatiskt försämrad, lagringen av vitamin B i levern är försämrad och fosforyleringen till tiaminfosfater är försämrad. Bristtillståndet har klinisk relevans tre veckor efter det att vitamintillförseln fallerat.

Behandling vid tiaminbrist till följd av alkoholberoende Trots denna halvsekellånga kunskap om tiaminbristproble-matiken, finns det ingen studie som i sig ger svar på frågorna kring behandlingsstrategin: hur mycket ska ges under hur lång tid?

Ambrose jämför i en studie fem olika doser (5; 20; 50; 100 och 200 mg) av tiaminhydroklorid givna intramusku-lärt en gång dagligen under två på varandra följande dagar och i en opublicerad studie av Nichols jämförs 5 g dagligt intag per os under en tvåveckorsperiod av tiaminhydroklorid med placebo (laktos). Båda studierna mätte kognitiv för-bättring som den huvudsakliga outcome-variabeln.

Det blev en signifikant skillnad mellan 200 mg- och 5 mg-doserna till den förras fördel. Mellan de övriga doserna fanns ingen signifikant skillnad. I Nichols studie fanns för-bättringar i några test efter tiaminbehandlingen, men redo-visningen är av sådan art att några slutsatser inte kan dras.

Sammanfattningsvis är resultaten ur klinisk synvinkel svårvärderade eftersom det var små patientmaterial, speciellt Nichols, men även uppläggen av studierna var långt ifrån optimala.

BehandlingsrekommendationerWE skall åtgärdas akut och alla patienter som kan miss-tänkas ha eller få WE skall, för att säkerställa adekvat upptag, omedelbart behandlas med tiamin intravenöst eller intra-muskulärt.

Den forskning som finns tillgänglig ger inte underlag för en farmakologisk behandlingsstrategi som är baserad på evidens. Den kliniska erfarenhet som finns presenterad i re-ferentgranskade tidskrifter under senaste åren är också liten. Trots den halvsekellånga kunskap om de förödande konse-kvenser som kan följa en tiaminbrist, tvingas forskargruppen kring Alan D Thomson år 2002 konstatera: ”it has become apparent that recovery following thiamine replacement may be limited by too small a dose of thiamine and/or by thia-mine being given too late, or via the wrong route” (4).

Mot bakgrund av Thomsons larmrapport enligt ovan, rekommenderas (empirisk grund) i en översiktsartikel från 2007 (5):

1. Akut WernickeMinst 500 mg tiamin löst i 100 mL NaCl (i.m. eller i.v.) ges långsamt under 30 minuter tre gånger per dag i två till tre dagar. Om ingen förbättring sker avbryts behandlingen. Observeras förbättring fortsätter behandlingen med 250 mg tiamin i.m. alternativt i.v. ytterligare två till tre dagar eller tills ingen ytterligare förbättring noteras. Lägre doser återställer inte vitaminstatus eller ger förbättring.

2. Profylaktisk behandling av riskpatienterMinst 250 mg tiamin ges intramuskulärt en gång dagligen i tre till fem dagar. Indikation för denna behandling är alla alkoholberoende med allvarlig abstinensutveckling och som är dåligt nutrierade. Behandlingen ska starta omedelbart, det vill säga även under etanolpåverkan. Samma behand-lingsstrategi rekommenderar Alan D Thomsons forskar-grupp (6,7).

Vidare rekommenderas efter den akuta fasen fortsatt be-handling med tiamin (30 mg två gånger dagligen) per os i ytterligare månader.

Tiamin måste ges före intravenös administrering av glu-kos när WE-diagnos misstänks. Det är också av betydelse att tiaminupptag och metabolism kan påverkas negativt av magnesiumbrist, NMDA-receptorernas uppreglering och svår leverskada (8).

Tiamin vid alkoholberoende

Bengt Sternebring

De organisatoriska strukturerna varierar avsevärt mellan kommuner, landsting och regioner när det gäller missbruks- och beroendevården i Sverige. Tillkomst och implementering av Socialstyrelsens riktlinjer kommer troligen att medföra en konsolidering av de organisatoriska strukturerna. Lands-ting respektive kommuner har historiskt tagit olika ansvar och även inom huvudmännen har ansvaret för missbruk och beroendefrågorna varierat. Vissa kommuner har tagit ansvar för tillnyktring medan det i andra områden är ett lands-tingsåtagande.

Primärvården har på flera ställen tagit ett mycket stort ansvar. Det finns exempel på att man även tar ansvar för deliriebehandling. Storstadsområden har specialiserad be-roendevård men olika organiserad och i flera landsting är behandlingen av beroende helt integrerad inom allmänpsy-kiatrin. Den farmakologiska underhållsbehandlingen av patienter med opiatberoende har varit betydelsefull för or-ganisationsutvecklingen under senare år. En generell ut-veckling är dock att behandling i slutenvård minskar såväl i landsting som primär-kommunalt.

Man kan också se en utvecklingslinje mot ökad samverkan bland annat i form av gemensamma verksamheter där både landsting och socialtjänst samordnar sitt behandlings- och serviceutbud. Det finns troligen flera skäl till den utveck-lingen: Man har inte kunnat visa att slutenvårdsalternativen varit mer kostnadseffektiva jämfört med motsvarande öp-penvårdsalternativ. Fler har blivit medvetna om målgrup-pernas komplexitet med behov av samtidigt psykiatriskt, be-teendevetenskapligt och socialt perspektiv, särskilt för dem med tyngre problematik.

Samtidigt är det tydligt både i praktisk klinisk verksamhet och vid en värdering av farmakologisk behandling, främst i akuta skeden, att öppenvården inte ska ställas i motsats till dygnet-runt-vård utan det är mer frågan om hur de här alter-

nativen skall komplettera varandra och fogas in i vårdked-jorna för att skapa en så effektiv behandling som möjligt och innebära en så kostnadseffektiv vård som möjligt.

Socialstyrelsen framhåller i sina riktlinjer 2007 att prog-nosen förbättras när sluten- och öppenvård kombineras.

I praktiken arbetar man numera med vårdkedjor där man måste se de olika delarna – akut öppen- och akut slutenvård samt långsiktig öppen- och långsiktig slutenvård – som ett vårdsystem och hitta former för att hantera vårdövergångar och samtidigt distribuera vård från flera huvudmän både parallellt och integrerat. Tom Palmstierna har redovisat ex-empel på att andelen patienter som behövde behandlas för delirium tremens minskade hos dem med akut abstinens i norra Stockholm för cirka tio år sedan när man gjorde en organisationsförändring och införde ett samlat medicinskt ledningsansvar i både öppen vård akut och sluten vård.

Från samma vårdsystem kunde man också få data när det gäller återinläggningar med svåra komplikationer uppdelat på områden med specialiserad beroendevård integrerad och inte integrerad med socialtjänstens missbrukarvård och såg lägre återinläggning inom de integrerade verksamhetsområ-dena. Detta stöder tanken att det inte bara gäller att använda evidensbaserad behandling utan att det också är av stor vikt hur vi organiserar vårdmiljöerna.

Frågan om effekterna av hur vi gör och vilka farmakolo-giska menyer vi använder är också beroende av struktur och vårdprocesser som huvudmännen har ansvar för. Man skulle kunna tala om evidensbaserade vårdsystem framöver.

Det är rimligt att tänka sig att en öppenvårdsmottagning kan tillåta sig att ta svårare abstinenstillstånd om man befin-ner sig i en organisation där man snabbt kan få patienten in-lagd om de initiala farmakologiska insatserna inte fungerar som planerat eller komplikationer tillstöter. Möjligheter att dispensera mediciner i öppenvård dagligen, flera gånger per



Cochrane konstaterar i sin review 2009: ”Current recom-mendations for best practice continue to be guided extrapo-lations from basic science and case report” (2).

ReferenserBettendorff L, Wins P. Thiamin diphosphate in biological chemistry. 1. FEBS Journal 2009;276:2917–25.Bentham DE, Callaghan R, Kuruvilla T, et al. Thiamin for Wernicke-2. Korsakoff Syndrome in people at risk from alcohol abuse (Review). Cochrane Library 2009, issue 3.Ambrose ML, Bowden SC, Whelan G. Thiamin treatment and working 3. memory function of alcohol-dependent people. Alcoholism Clin Exp Res 2001;25:112–6.

Thomson AD, Cook C, Touquet R, et al. The royal college of physici-4. ans report on alkohol: guidelines for managing Wernicke’s encephalo-pathy in the accident and emergency department. Alcohol Alcohol 2002;37:521–31.Sechi G, Serra A. Wernicke’s encephalopathy: new clinical settings and 5. recent advances in diagnosis and management. Lancet Neurol 2007;6:442–55.Thomson AD, Marshall EJ. The treatment of patients at risk of develo-6. ping Wernicke’s encephalopathy and Korsakoff’s psychosis. Alcohol Alcohol 2006;41:151–8.Cook CH, Hallwood PM, Thomson AD. B vitamin deficiency and 7. neuropsychiatric syndromes in alcohol misuse. Alcohol Alcohol 1998;33:317–36.McLean J, Manchip S. Wernicke’s encephalopathy induced by magne-8. sium depletion. Lancet 1999;353:1768.

Avgiftning – några organisatoriska överväganden

Stefan Borg



dag och helgdagar är förstås ett annat förhållande som be-stämmer vilka tillstånd och målgrupper som kan behandlas.

Man brukar dela upp de kliniska tillstånden i tillnyktring, okomplicerad abstinens och delirium tremens. Medan till-nyktring inte behandlas farmakologiskt så kan abstinens behandlas specifikt med korstoleranta medel, idag framför allt bensodiazepiner. Vid båda tillstånden kan symtomatisk behandling ske mot ångest, sömnstörningar, tremor med mera. Syftet med abstinensbehandling är dels att lindra symtomen, dels att förebygga delirium tremens. Delirium tremens minskar den akuta överlevnaden och försämrar den långsiktiga prognosen för grundsjukdomen. De flesta pro-fessionella i Sverige är väl överens om att deliriebehandling ska ske i sluten vård medan övriga tillstånd även kan behand-las i öppen vård.

När det gäller att bedöma gränsen mellan öppen och sluten vård vid tillnyktring och abstinensbehandling behö-ver man väga in hur vårdorganisationen är uppbyggd, exem-pelvis övervakningsmöjligheter, omvårdnadsmiljö, perso-nalens kompetens med mera. Löpande tillgång till

läkarbedömningar och ordinationer liksom snabb tillgång till en välfungerande akutmottagning och välfungerande nätverk ökar möjligheterna att klara fler patienter med allvarliga abstinenstillstånd i öppen vård

Avgiftning – detox – är en icke medicinsk term som fått stor spridning såväl nationellt som internationellt. Det speglar troligen det förhållande som råder att omhänderta-gande för tillnyktring och abstinens går i vartannat när det gäller kliniskt omhändertagande och behandling. Försök att organisatoriskt dela upp tillstånden när det gäller om-händertagande kan riskera att man missar patienternas bero-endediagnos. Det kan ske vid tillnyktringar inom somatiken där patientens symtomfria fönster under några timmar efter att alkoholen har lämnat kroppen kan göra att abstinens-symtomen missas, vilket framförts av Tönnesen m.fl. Ett annat problem är att man inte har beredskap eller förutsätt-ningar för att sätta in farmakologisk behandling till de pa-tienter som börjar utveckla abstinenssymtom redan innan de blivit helt alkoholfria.

Figur 1. Antal delirium tremens i norra Stockholms stad.

30

25

20

15

10

5

24

28

20

15 16

3

0 01 1

jan-mar 97 apr-jun 97 jul-sep 97 okt-dec 97 jan-mar 98 apr-jun 98 jul-sep 98 okt-dec 98 jan-mar 99 apr-jun 99

Sedan 1981 har en speciell läkemedelskommitté varit knuten till Kriminalvårdens HK (dåvarande Kriminalvårdsstyrel-sen). Bakgrunden till kommitténs tillkomst var en mycket hög och närmast urskillningslös förskrivning av narkotika-klassade läkemedel under 1970-talet. Kommitténs halvårs-visa analys och återkoppling av läkemedelsstatistik hade stor betydelse för genomförande av Kriminalvårdens läkemedels-policy och kan betraktas som inledningen till arbetet med att utveckla ett kvalitetssystem för den utifrån sitt patientpano-rama specifika del av hälso- och sjukvården som kan sam-manfattas under begreppet Kriminalvårdsmedicin.

Publikationen Basläkemedel inom Kriminalvården utkom första gången 1983 och från att ha varit mer inriktad på läke-medelspolicy har den med åren alltmer fått karaktären av att även ge behandlingsriktlinjer. I den kommande utgåvan tas steget fullt ut och den kommer att benämnas Kriminal-vårdsmedicin – handbok och basläkemedel.

Riktlinjerna för behandling av alkoholabstinens riktar sig till Kriminalvårdens konsultläkare och sjuksköterskor, men boken har i allt större omfattning även kommit att användas inom Rättspsykiatrin och i Till Kriminalvården gräsande verksamheter.

Tillnyktring kan som regel skötas på häktet/anstalten och abstinens behöver i regel inte behandlas med farmaka. Perso-ner som kräver särskild observans och ibland sjukhusvård är:

De med alkoholkoncentrationer över 70–90 mmol/L •(3–4 ‰). Så höga koncentrationer gränsar hos icke alko-holtoleranta individer till medvetslöshet och kräver därför övervakning. Höga alkoholkoncentrationer hos kända alkoholister talar för ökad risk för svår abstinens då alko-holen har gått ur kroppen. Alkoholkoncentrationen bör följas med alkometer.Insulinkrävande diabetiker•Personer som tidigare drabbats av krampanfall eller •delirium tremens under tillnyktringsfasenPersoner med andra kända allvarliga somatiska eller •psykiatriska tillstånd måste värderas särskilt, till exempel pneumoni.

Begreppet abstinens används inom engelskan då man helt avstår från att dricka alkohol, men beskriver på svenska det tillstånd som kan uppstå då tillförseln av alkohol, opiater och bensodiazepiner avbryts efter långvarigt bruk (på engelska motsvaras detta av ”withdrawal”).

Den akuta abstinensen är kortvarig (dagar–veckor) och kännetecknas av ångest, oro, sömnlöshet och kroppssymtom som hjärtklappning, blodtrycksstegring, feber, kräkningar och kramper. Den första bedömningen baseras på noggrann sjukdomshistoria, särskilt angående den senaste tidens dag-liga alkoholkonsumtion, kroppsundersökning och laborato-rieprover (lever- och blodstatus samt alkometertest). Risk för allvarligare abstinenssyndrom föreligger ju längre och mer intensiv den senaste alkoholperioden varit.

Det är viktigt att finna rätt ingångsport oavsett vilken typ av abstinensbehandling det gäller. En abstinent patient kan behandlas

helt utan farmaka•med symtomatisk behandling•genom nedtrappning från det missbrukade preparatet •

ellergenom nedtrappning på korstolerant preparat.•

Vid alkoholabstinens ger fem minuters stödjande sam-tal per timme samma reduktion av ospecifika abstinens-symtom som avgiftning med bensodiazepiner.

Behandling av alkoholabstinens har som mål att förhindra utveckling av delirium tremens•förhindra abstinenskramper•lindra patientens subjektiva besvär•vid behov ge B-vitamintillskott.•

Huvudregeln är att farmakoterapi skall undvikas under tillnyktringsfasen, det vill säga då personen fortfarande är berusad. Alkoholhalten sjunker normalt med 2–3 mmol/L (0,10–0,15 ‰)/timme men betydligt snabbare hos många alkoholberoende personer. Vid uttalad oro och ångest kan efter läkarordination eller enligt generella skriftliga direktiv behandling ges i varje enskilt fall. Farmakologisk smärtbe-handling skall undvikas under tillnyktringsfasen.

Beträffande preparatval bör inte korstoleranta medel an-vändas. Sederande antihistaminer som till exempel hyproxi-zin (Atarax), propiomazin (Propavan) 25–50 mg, eller ali-memazin (Theralen) mixtur 20–30 mg, kan användas.

Bensodiazepiner och andra korstoleranta medel är kon-traindicerade under till nyktringsfas och lätt abstinens bland annat därför att deras effekter förstärks av alkohol.

Intensiteten av akuta abstinenssymtom hos alkoholbero-ende varierar inom vida gränser. De allra flesta abstinenstill-stånd klingar av inom tre dygn. I ett mindre antal fall inträf-far epileptiska anfall i början av abstinensen.

Ökad risk för abstinenskramper föreliggervid tidigare abstinenskramper•vid långvarigt missbruk, inklusive dåligt nutritionstill-•ståndom personen fått läkemedel som sänker kramptröskeln •såsom alimemazin eller liknandeunder första till andra abstinensdygnet.•

I dessa situationer ges specifik krampbehandling. Karba-mazepin (Hermolepsin) ges i mixtur 600 mg som initialdos även om inte alkoholkoncentrationen sjunkit till noll. Efter några timmar ges ytterligare 200 mg i tablettform. Behand-lingsdagarna två till fem ges 200 mg 3 gånger/dag.

En del fall leder abstinensen till hotande eller manifest delirium tremens (DT). Personer som fått epileptiska anfall under abstinensen har en ökad risk att utveckla DT, men alla med abstinensepilepsi får inte DT. Oftast går DT tillbaka



Behandling av alkoholabstinens inom kriminalvården

Lars Håkan Nilsson

Du vet väl att samtliga behandlingsrekommendationer finns påwww.lakemedelsverket.se



inom några dygn oberoende av behandling, men ger i många fall så påtaglig påverkan på cirkulation/autonoma nervsyste-met att tillståndet är livshotande. Manifest DT är relativt ovanligt, men obehandlat kan tillståndet således leda till döden. Tidigare var mortaliteten hög, cirka 30 %, men nu-mera är den vid effektiv behandling så låg som 3–5 %. DT karakteriseras av konfusion, hallucinationer, motorisk oro och påverkat allmäntillstånd. Det är ett allvarligt sjukdoms-tillstånd som i möjligaste mån måste förebyggas.

Ökad risk för DT föreligger vid puls >120 slag/min•vid tecken till förvirring/hallucinos•under andra till tredje abstinensdygnet•efter långvarig (3 veckor) missbruksperiod med minst 75 •cl starksprit per dag och hög promille under periodenhos dem som tidigare haft DT eller abstinenskramper•vid somatiskt sjukdomstillstånd, som subduralhema-•tom eller lobär pneumoni.

Behandlingsuppläggningen är densamma som för absti-nensbehandling med korstoleranta preparat (Oxascand). Om inte specialkunskaper och stor erfarenhet finns på häk-tet/anstalten krävs tre till fem dagars vård på sjukhus och i många fall intensivvård.

Betablockerare (Seloken, Tenormin, Inderal) kan dölja tecken på uppseglande DT.

Hos missbrukare vars energiintag till stor del utgjorts av alkohol föreligger risk för Wernicke-Korsakows syndrom; ataxi, dubbelseende(abducenspares), konfusion och/eller andra neurologiska rubbningar. Förutom vitamin B1-brist som kan ge Wernicke-Korsakows syndrom är det vanligt med vitamin B6- och folsyrebrist.

Högriskpatienter bör ges höga doser tiamin (Betabion = vitamin B1). Förslagsvis ges 2 mL Betabion intramusku-lärt en gång dagligen i tre dagar, följt av Oralovite, 1 tablett 3 ggr/dag i sex till åtta veckor.

OBS! Vid injektionsbehandling med tiamin skall medi-ciner och utrustning för överkänslighetsreaktioner hållas i beredskap eftersom överkänslighet mot tiamin i hög kon-centration kan förekomma. Om risk för överkänslighetsre-aktion föreligger skall behandling ges på mottagning med tillgång till akutbricka, syrgas samt utrustning för att ge konstgjord andning.

Den protraherade abstinensen varar i månader och är kännetecknad av depression, apati och trötthet samt även förändringar i autonom reaktivitet (mage, tarm, hjärta) och nivåer av vissa hormoner. Den påtvingade drogfriheten till följd av frihetsberövandet avslöjar ofta den utvecklade en-dorfinbristen och en betydande sårbarhet. Patienterna anger sig ofta inte ”må bra”, och känner sig inte ”normala”. Detta är den grå trista var dagen för många missbrukare och utgör ofta bakgrunden till att de söker sig till en ”kemisk” förhöj-ning av stämningsläget. Den protraherade abstinensen kan bero på en uttröttning av hjärnans belöningscentra genom långvarig intensiv drogstimulering. Den går över först efter cirka ett halvt års drogfrihet men är i praktiken mycket prövande för missbrukarens rehabilitering, särskilt som rea-liteten oftast innebär trasiga relationer, social isolering, sysslolöshet och kroppssjukdom.

Du vet väl att samtliga behandlingsrekommendationer finns påwww.lakemedelsverket.se

Verksam beståndsdelDoripenemKemiskt namn(4R ,5S ,6S) -3-[[(3S ,5S) -5-[[(Aminosulfonyl) amino]metyl]-3-pyrrolidinyl]tio]-6-[(1R)-1-hydroxietyl]-4-me-tyl-7-oxo-1-azabi-cyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylsyra

Doripenemmonohydrat

IndikationerDoribax är godkänt för följande indikationer hos vuxna:

Nosokomial pneumoni (inklusive ventilatorassocierad •pneumoni).Komplicerade intraabdominella infektioner.•Komplicerade urinvägsinfektioner.•

DoseringRekommenderad dos för samtliga indikationer är 500 mg var åttonde timme administrerat intravenöst under en timme. Baserat framför allt på PK/PD-samband kan en fyra timmars infusionstid vara att föredra vid infektioner orsakade av patogener med nedsatt känslighet, till exempel Pseudomo-nas och Acinetobacter. Denna doseringsregim bör även be-aktas vid speciellt allvarliga infektioner och till patienter med nedsatt immunförsvar.

Klinisk effektKlinisk effekt av doripenem har visats för nosokomial pneu-moni, intraabdominella infektioner och urinvägsinfektioner i sex jämförande fas III-studier.

Nosokomial pneumoniI två öppna multicenter fas III-studier jämfördes doripenem med piperacillin/tazobaktam respektive imipenem avseende effekt av behandling av vuxna patienter med nosokomial pneumoni. Den första studien (DORI-09) inkluderade icke-ventilerade och ventilerade patienter med tidigt uppkommen nosokomial pneumoni, det vill säga med högst fem dagars mekanisk ventilering (tidig VAP), medan den andra studien


monoGr afIer

Läkemedelsmonografier

Doribax (doripenem)ATC-kod: J01DH04Pulver till infusionsvätska, lösning 500 mgJanssen-Cilag International N.V.

SammanfattningDoripenem är ett nytt parenteralt betalaktamantibiotikum tillhörande karbapenemgruppen med uttalat brett antibakteriellt spektrum och stabilitet mot flertalet betalaktamaser. Substansen hämmar bakteriers cellväggssyntes genom bindning till pe-nicillinbindande proteiner (PBP). Doripenems antimikrobiella spektrum och farmakokinetik liknar till stor del det för mero-penem. Baserat på farmakodynamik- och farmakokinetikdata kan en förlängd infusionstid vara lämplig, speciellt mot patoge-ner med lägre känslighet och till allvarligt sjuka patienter med nedsatt immunförsvar.

Godkännandet baseras på sex fas III-studier där effekt och säkerhet av doripenem studerades vid behandling av patienter med komplicerade urinvägsinfektioner (UVI), komplicerade intraabdominella infektioner (IAI) samt nosokomial pneu-moni (NP), inklusive ventilatorassocierad pneumoni (VAP). Jämförelsepreparat i UVI-studierna var levofloxacin, i IAI-studierna piperacillin/tazobaktam respektive meropenem, samt imipenem i NP-studierna. Både klinisk effekt och säkerhet visades vara jämförbara mellan behandlingsgrupperna i respektive studie. Säkerhetsprofilen för doripenem skiljer sig inte mot tidigare godkända karbapenemer. Det var inga signifikanta skillnader i biverkningsmönstret beroende på kön, ålder eller etnisk tillhörighet.

Godkännandedatum: 2008-07-28 (central procedur).

Läkemedelsverkets värderingDoripenem är ett nytt karbapenemantibiotikum vars aktivitet och säkerhetsprofil är mycket likt meropenems. Doripenem är därför ett av flera alternativ vid behandling av nosokomial pneumoni och komplicerade intraabdominella infektioner då bred täckning anses nödvändig, medan användningen bör vara begränsad för indikationen komplicerade urinvägsinfektioner efter-som antibiotika med smalare spektrum oftast är att föredra vid sådana infektioner.


monoGr afIer

(DORI-10) endast inkluderade patienter som varit intube-rade i minst 24 timmar, även sådana med sent debuterande ventilatorassocierad pneumoni, det vill säga med minst fem dagars mekanisk ventilering (sen VAP).

Inklusionskriterierna baserades på vedertagna predefi-nierade kliniska och röntgenologiska kriterier. Patienter med APACHE II score < 8 och > 25 (DORI-09) eller < 8 och > 29 (DORI-10) exkluderades liksom patienter som erhållit antibiotikabehandling i mer än 24 timmar inom 72 (DORI-09) eller 48 (DORI-10) timmar innan behandling med studieläkemedel inleddes. Dessutom exkluderades immu-nosupprimerade patienter samt de med svårt nedsatt njur-funktion, malignitet i lungorna, Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), cystisk fibros, känd eller misstänkt Pneumocystis carinii (jiroveci) pneumoni, Legionella eller aktiv tuberkulos.

I studien DORI-09 randomiserades patienterna till an-tingen 500 mg doripenem var åttonde timme givet som in-fusion under en timme eller piperacillin/tazobaktam 4,5 g var sjätte timme givet under 30 minuter. Behandlingen kunde bytas till oralt levofloxacin efter minst tre dygns in-travenös behandling. I DORI-10 fick patienterna antingen 500 mg doripenem var åttonde timme givet som infusion under fyra timmar, alternativt imipenem 500 mg var sjätte timme givet över 30 minuter alternativt 1 000 mg var åt-tonde timme givet över 60 minuter. Byte till oral terapi var inte tillåtet i denna studie. Totala behandlingstiden var 7–14 dagar i båda studierna. Tillägg med amikacin och/eller vankomycin var tillåten vid misstänkt pseudomonas- respek-tive MRSA-infektion.

Den primära effektvariabeln var klinisk utläkning 6–20 dagar efter sista antibiotikadosen, dels i den kliniskt utvär-deringsbara patientpopulationen, det vill säga patienter som i huvudsak uppfyllde specifikationerna i protokollet, och dels hos patienter med diagnostiserad pneumoni som erhål-lit minst en dos studieläkemedel. Ungefär 25 % av patien-terna i DORI-09 respektive 50 % i DORI-10 hade APACHE score > 15 vid studiestart. Behandlingsresultatet i DORI-09 utvärderades av en extern oberoende kommitté medan i DORI-10 av behandlande läkare.

Resultatet visade att effekten av doripenem var likvärdig med den för komparatorpreparaten i båda studierna. Resul-taten för sekundära utfallsmått var också jämförbara mellan behandlingsgrupperna.

Klinisk utläkning per patient och mikrobiologisk eradi-

kering per patogen var generellt sett likvärdig mellan be-handlingsgrupperna. Dock var behandlingen något mer framgångsrik i doripenemgrupperna jämfört med kompa-ratorgrupperna vid gramnegativa infektioner. Poolade data för Pseudomonas aeruginosa visade en klinisk utläkning av 82 % vs. 55 % (95 % CI 2,4; 51) och mikrobiologisk eradi-kering hos 74 % vs. 55 % (95 % CI –6,5; 44) av patienterna i doripenemgruppen respektive komparatorgruppen. Emel-lertid verkade effekten på grampositiva patogener något sämre hos doripenembehandlade patienter främst beroende på en lägre klinisk utläkning hos patienter med MSSA (65 % vs. 75 %) och S. pneumoniae (62 % vs. 92 %) i den sammanslagna doripenem- respektive komparatorgruppen. Skillnaden var dock mindre med avseende på mikrobiolo-gisk eradikering.

Komplicerade intraabdominella infektionerTvå studier med identisk design visade att doripenem var likvärdigt med meropenem vid behandling av komplicerade intraabdominella infektioner (DORI-07 och DORI -08). Studierna var dubbelblinda och inkluderade vuxna patienter som randomiserades till antingen doripenem 0,5 g var åt-tonde timme eller meropenem 1 g var åttonde timme i upp till 14 dagar. Doserna justerades hos patienter med nedsatt njurfunktion. Patienterna kunde byta till oral behandling med amoxicillin/klavulansyra (875/125 mg var tolfte timme) efter minst nio doser intravenös behandling.

Inklusionskriterier var behov av kirurgisk intervention (t.ex. laparatomi, laparaskopisk kirurgi, och perkutan drä-nering av abscess) inom 24 timmar efter studiestart. Exklu-sionskriterier omfattade enkel kolecystit, gangränös eller suppurativ kolecystit utan ruptur eller extension utanför gallblåsväggen, okomplicerad appendicit, akut suppurativ kolangit, infekterad nekrotiserande pankreatit eller abscess i pankreas. Dessutom exkluderades patienter med APACHE II score > 30, kraftigt nedsatt njurfunktion (CrCL < 10 mL/min), leversjukdom samt immunsupprimerade patienter.

Primär effektvariabel var klinisk utläkning 21–60 dagar efter sista dos av studieläkemedlet hos patientpopulationen som hade minst en relevant patogen identifierad vid studie-start och klinisk utläkning vid någon tidpunkt inom 60 dagar efter sista dosen hos populationen som fått minst en dos studieläkemedel och med minst en patogen vid studie-start, oavsett känslighet. Cirka 10 % av patienterna hade

Tabell I. Klinisk utläkning utvärderad 6–20 dagar efter sista antibiotikadosen.

Doripenem Komparator Diff

n n (%) n n (%) (%) 95 % CI

DORI-09

per protokoll population 134 109 (81,3) 119 95 (79,8) 1,5 (–9,1; 12,1)

erhållit minst en dos studieläkemedel 213 148 (69,5) 209 134 (64,1) 5,4 (–4,1; 14,8)

DORI-10

per protokoll population 126 86 (68,3) 122 79 (64,8) 3.5 (–9,1; 16,1)

erhållit minst en dos studieläkemedel 244 144 (59,0) 249 144 (57,8) 1,2 (–7,9; 10,3)

APACHE II score över 10. Infektionen utgick från appendix i drygt 60 % varav cirka 50 % hade generell peritonit. Åtta procent hade bakteriemi vid studiestart. Totalt övergick 75 % av patienterna till oral terapi. Mediantiden för intravenös behandling före bytet i båda grupperna var fem dagar i båda studierna. Resultat för sekundära utfallsmått var konsistent med det för de primära.

Komplicerade urinvägsinfektionerIndividuella och poolade resultat från en dubbelblind jämfö-rande studie (DORI-05) och en öppen icke-jämförande studie (DORI-06), vilka inkluderade totalt 1 171 vuxna pa-tienter med komplicerad UVI, visade att effekten av doripe-nem (500 mg var åttonde timme) var likvärdig med effekten av levofloxacin (250 mg var 24:e timme). Totala behand-lingstiden var tio dagar förutom hos patienter med bakte-

riemi vilka kunde behandlas i upp till 14 dagar. Det fanns möjlighet att byta till oralt levofloxacin i båda behandlings-grupperna efter minst nio doser intravenös behandling. Cirka 50 % av patienterna hade pyelonefrit. Den vanligaste urinvägspatogenen som isolerades vid behandlingsstart var Escherichia coli, av vilka samtliga var känsliga för doripenem medan 11 % var levofloxacinresistenta. Den kombinerade primära effektvariabeln i båda studierna var mikrobiologisk utläkning fem till elva dagar efter sista dosen, dels hos per-protokollpopulationen och dels hos mikrobiologiskt utvär-deringsbara patienter som erhållit minst en dos aktiv be-handling.

Även för den sekundära effektvariabeln klinisk utläkning utvärderat fem till elva dagar efter sista dos visades doripenem vara minst lika bra som levofloxacin.

Utläkning per patogen var också likvärdig mellan be-handlingsgrupperna.


monoGr afIer

Tabell II. Klinisk utläkning 21–60 dagar efter sista dos av studieläkemedlet.

Doripenem Meropenem

n n % n n % diff. (%) 95 % CI

DORI-07

Studiepopulation

minst en känslig patogenvid studiestart

163 140 85,9 156 133 85,3 0,6 (–7,7; 9,0)

minst en patogenvid studiestart (utvärderat inom 60 dagar efter sista dos)

195 152 77,9 190 150 78,9 –1,0 (–9,7; 7,7)

DORI-08

Studiepopulation

minst en känslig patogenvid studiestart

162 135 83,3 153 127 83,0 0,3 (–8,6; 9,2)

minst en patogenvid studiestart (utvärderat inom 60 dagar efter sista dos)

200 149 74,5 185 140 75,7 –1,2 (–10,3; 8,0)

Tabell III. Mikrobiologisk utläkning per patient (DORI-05 och DORI-06) mätt 5–11 dagar efter sista dosen studie- läkemedel. Alla data på levofloxacin kommer från DORI-05.

Analysis Set Doripenem Levofloxacin Diff. (95 % CI)

DORI-05

per protokollpopulation 230/280 (82,1 %) 221/265 (83,4 %) –1,3% (–8,0 %; 5,5 %)

erhållit minst en dos studieläkemedel 259/327 (79,2 %) 251/321 (78,2 %) 1,0 % (–5,6 %; 7,6 %)

DORI-06

per protokollpopulation 209/250 (83,6 %) 221/265 (83,4 %) 0,2 % (–6,6 %; 7,0 %)

erhållit minst en dos studieläkemedel 278/337 (82,5 %) 251/321 (78,2 %) 4,3 % (–2,1 %; 10,7 %)

Poolade data (DORI-05 och DORI-06)

per protokollpopulation 439/530 (82,8 %) 221/265 (83,4 %) –0,6 % (–6,4; 5,2)

erhållit minst en dos studieläkemedel 537/664 (80,9 %) 251/321 (78,2 %) 2,7 % (–3,0; 8,3)


monoGr afIer

Farmakodynamik och farmakokinetikDoripenem är ett parenteralt betalaktamantibiotikum till-hörande karbapenemgruppen. Substansen hämmar bakte-riers cellväggssyntes genom bindning till penicillinbindande proteiner (PBP). Doripenem har baktericid effekt och är höggradigt stabilt mot hydrolys av majoriteten bakteriella betalaktamaser. Den antibakteriella effekten är bäst korrele-rad till tiden som antibiotikakoncentrationen överstiger MIC. Hos allvarligt sjuka patienter eller hos de med nedsatt im-munologiskt svar kan en fyra timmars infusionstid vara mer lämplig speciellt mot patogener med lägre känslighet.

Doripenem har god aktivitet mot flertalet grampositiva och gramnegativa bakterier (inklusive anaeroba bakterier) med undantag för meticillinresistenta S. aureus, Entercoccus

faecium och Stenotrophomonas maltophilia. Doripenem har god aktivitet mot cefalosporinresistenta Enterobacteriaceae (ESBL, AmpC). Antibakteriellt spektrum liknar mycket det för meropenem.

SäkerhetsvärderingTotalt drygt 2 000 försökspersoner eller patienter har expo-nerats för doripenem i västerländska fas I-, II- och III-studier. Hos 3 142 vuxna patienter (av vilka 1 817 fick Doribax), som var föremål för säkerhetsutvärdering i kliniska pröv-ningar i fas II och III, förekom biverkningar som bedömdes orsakade av doripenem 500 mg, givet var åttonde timme, hos 32 %. De flesta av dessa patienter erhöll doripenem i fem

Tabell IV. DORI-05 – klinisk utläkning per patient, totalt och per diagnos.

Doripenem Levofloxacin Diff.

N = 286 N = 266 (95 % CI)

Totalt 272 (95,1 %) 240 (90,2 %) 4,9 % (0,2 %; 9,6 %)

Per diagnos

symtomatisk komplicerad nedre uvI 134/141 (95,0 %) 105/124 (84,7 %) 10,4 %

pyelonefrit 138/145 (95,2 %) 135/142 (95,1 %) 0,1 %

bakteriemi vid studiestart 23/23 (100 %) 24/24 (100 %) 0

a Biverkningar som observerades i samband med behandling eller inom 30 dagar efter sista dos av studieläkemedlet.b Inkluderar biverkningar där samband med studieläkemedlet bedömts som troligt eller möjligt eller där orsaksbedömning saknas.

Tabell V. Sammanfattning av biverkningara observerade i samband med behandling med studieläkemedlet (Poolade fas II/III-studier; JNJ38174942-DORI-03, -05, -06, -07, -08, -09, -10).

Doripenem Levofloxacin 250 mg 1h inf q24h

Meropenem 1 g bolusinj q8h

Piperacillin/ Tazobaktam 4,5 g 30 min inf q6h

Imipenem 500 mg/1 g 30 min/1h inf q6h/q8h

500 mg 1h inf q8h

500 mg 4h inf q8h

500 mg 1h + 4h inf

(n = 1 555) (n = 262) (n = 1 817) (n = 372) (n = 469) (n = 221) (n = 263)

n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

totalt 1 131 (72,7) 249 (95,0) 1 380 (75,9) 222 (59,7) 326 (69,5) 172 (77,8) 238 (90,5)

behandlings- relaterade biverkningar b

402 (25,9) 45 (17,2) 447 (24,6) 93 (25,0) 110 (23,5) 39 (17,6) 46 (17,5)

allvarliga biverkningar

207 (13,3) 70 (26,7) 277 (15,2) 15 (4,0) 77 (16,4) 58 (26,2) 72 (27,4)

allvarliga behandlings- relaterade biverkningar b

2 (0,1) 5 (1,9) 7 (0,4) 0 0 0 4 (1,5)

dödsfall 60 (3,9) 35 (13,4) 95 (5,2) 0 18 (3,8) 39 (17,6) 32 (12,2)

avbruten behandling p.g.a. biverkningar

45 (2,9) 17 (6,5) 62 (3,4) 14 (3,8) 13 (2,8) 14 (6,3) 15 (5,7)

avbruten behandling p.g.a. behandlings- relaterade biverkningar b

13 (0,8) 8 (3,1) 21 (1,2) 9 (2,4) 6 (1,3) 3 (1,4) 7 (2,7)

till nio dagar. I de kliniska studierna har doripenem jämförts med andra karbapenemer (meropenem och imipenem), annat betalaktamantibiotikum (piperacillin/tazobaktam) och med levofloxacin.

Liksom andra karbapenemer tolererades doripenem väl, biverkningsmönstret speglade främst typ av indikation och patientens medicinska status.

Frekvensen och typen av biverkningar hos doripenembe-handlade patienter var generellt sett likartade jämfört med respektive komparatorgrupp. De sammantaget vanligaste bi-verkningarna var huvudvärk (10 %), diarré (9 %) och illamå-ende (8 %).

Antal patienter som avbröt behandlingen i förtid och orsa-kerna till behandlingsavbrott var likvärdiga i doripenem- och respektive jämförelsegrupp. Frekvensen behandlingsavbrott på grund av biverkningar var 2 % i doripenem- och merope-nemgrupperna, och 3 % i behandlingsgrupperna som fick le-vofloxacin, piperacillin/tazobaktam eller imipenem. Biverk-ningar som bedömdes som relaterade till doripenembehandling och som ledde till avbrytande av behandling var illamående (0,1 %), diarré (0,1 %), klåda (0,1 %), svampinfektion i vulva (0,1 %), förhöjda leverenzymer (0,2 %) och hudutslag (0,2 %).

Det var inga signifikanta skillnader i biverkningsmönstret beroende på kön, ålder eller etnisk tillhörighet.


monoGr afIer

Tabell VI. Biverkningara rapporterade från jämförande kliniska fas III-studier.

NPDori 500 mg 1h och 4h infusion q8h(N = 485)n (%)

NPPip/ Tazo 4,5 g 30 min infusion q6h(N = 221)n (%)

NPImip 500 mg/1 g 30 min/1h infusion q6h/q8h(N = 263)n (%)

cIAI Dori 500 mg 1h infusion q8h(N = 477)n (%)

cIAI Mero1g bolus- injektion q8h(N = 469)n (%)

cUTI Dori 500 mg 1h infusion q8h(N = 376)n (%)

cUTI Levo250 mg 1h infusion q24h(N = 372)n (%)

C. difficile-kolit 5 (1,0) 2 (0,9) 6 (2,3) 2 (0,4) 0 1 (0,3) 0

diarré 58 (12,0) 24 (10,9) 45 (17,1) 51 (10,7) 52 (11,1) 22 (5,9) 38 (10,2)

Huvudvärk 14 (2,9) 5 (2,3) 8 (3,0) 21 (4,4) 24 (5,1) 59 (15,7) 54 (14,5)

förhöjda leverenzymer 9 (3,2) 2 (1,6) 5 (3,2) 2 (0,5) 3 (0,8) 2 (0,6) 1 (0,3)

Överkänslighet 0 1 (0,5) 0 3 (0,6) 2 (0,4) 7 (1,9) 3 (0,8)

Illamående 33 (6,8) 7 (3,2) 28 (10,6) 57 (11,9) 44 (9,4) 16 (4,3) 22 (5,9)

oral candidos 13 (2,7) 1 (0,5) 6 (2,3) 5 (1,0) 8 (1,7) 4 (1,1) 0

flebit 10 (2,1) 5 (2,3) 2 (0,8) 36 (7,5) 26 (5,5) 15 (4,0) 15 (4,0)

klåda 7 (1,4) 1 (0,5) 5 (1,9) 13 (2,7) 9 (1,9) 3 (0,8) 4 (1,1)

Hudutslag 31 (6,4) 7 (3,2) 16 (6,1) 21 (4,4) 11 (2,3) 2 (0,5) 3 (0,8)

svampinfektion i vulva 0 0 1 (0,4) 5 (1,0) 2 (0,4) 6 (1,6) 4 (1,1)

a Biverkningar som observerades i samband med behandling eller inom 30 dagar efter sista dos av studieläkemedlet.

ReferenserEPAR (http://www.ema.europa.eu/htms/human/epar/eparintro.htm)1.

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierap-porter som legat till grund för godkännandet. Nedanstående publicerade refe-renser har inte granskats av Läkemedelsverket.

Naber KG, et al. Intravenous doripenem 500 mg versus Levofloxacin 2. 250 mg with an option to switch to oral therapy for the treatment of complicated lower urinary tract infection and pyelonephritis. Antimi-crob. Agents Chemother 2009;53(9):3782–92. Naber KG, et al. Efficacy of doripenem versus levofloxacin for the treat-3. ment of complicated urinary Tract Infections. Poster L1-340 ICAAC, 2009.

Lucasti C, et al. Efficacy and tolerability of IV doripenem versus mero-4. penem in adults with complicated intraabdominal infection: a phase III, prospective, multicenter, randomized, double-blind, non-inferiority study. Clin Ther 2008;30(5):868–83.Malafaia O, et al. Doripenem versus Meropenem for the treatment of 5. complicated intra-abdominal infections. Poster L-1564b. ICAAC, 2006.RéaNeto A, et al. Efficacy and safety of doripenem versus piperacillin/6. tazobaktam in nosocomial pneumonia: a randomized, open label, mul-ticenter study. Curr Med Res Opin 2008;24(7):2113–26.Chastre J, et al. Efficacy and safety of intravenous infusion of doripenem 7. vs. imipenem in ventilator-associated pneumonia: a multicenter, ran-domized study. Crit Care Med 2008;36(4):1089–96.


monoGr afIer

Verksam beståndsdelUlipristalUlipristalacetat är en selektiv progesteronreceptormodulerare som binder till progesteron- och glukokortikoidreceptorn, men har obetydlig affinitet till androgenreceptorn och ingen affinitet till östrogen- och mineralkortikoidreceptorn.

Kemiskt namn17-Acetyloxi-11β-[4-(dimetylamino)fenyl]-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

Ulipristalacetat

IndikationerAkutpreventivmedel för användning inom 120 timmar (fem dygn) efter oskyddat samlag eller efter misslyckad preventiv-medelsanvändning.

DoseringBehandlingen består av en tablett som ska tas oralt så snart som möjligt och inte senare än 120 timmar (fem dygn) efter oskyddat samlag eller efter misslyckad preventivmedelsan-vändning.

KlinikBakgrundMed akutpreventivmedel menas en metod som används efter ett oskyddat samlag för att förhindra uppkomsten av en graviditet. Sannolikheten att bli gravid efter ett enstaka oskyddat samlag beror på när i menscykeln det sker och är störst dagarna strax före ägglossningen. Oönskad graviditet kan inträffa efter ett oskyddat samlag eller efter misslyckande med en etablerad preventivmetod, till exempel sprucken

Ellaone (ulipristalacetat)ATC-kod: G03AD02Tablett 30 mgHRA Pharma

SammanfattningEllaone, ulipristalacetat, är ett nytt akutpreventivmedel som skall tas som engångsdos inom 120 timmar efter ett oskyddat samlag. Med akutpreventivmedel menas en preventivmetod som används efter ett oskyddat samlag för att förhindra uppkomsten av en graviditet. Ulipristalacetat är en selektiv progesteronreceptormodulerare vars verkningsmekanism beror på när i men-struationscykeln behandlingen ges. Således förhindrades ägglossningen när 50–100 mg ulipristalacetat gavs i follikelfas medan endometriets mognad fördröjdes om samma dos gavs efter ägglossningen.

Effektiviteten som akutpreventivmedel utvärderades i tre kliniska prövningar. Två av dessa var randomiserade dubbel-blinda studier. I den ena jämfördes ulipristalacetat med levonorgestrel och avsåg användning upp till 72 timmar efter ett oskyddat samlag. Studien visade att ulipristalacetat var minst lika effektivt som levonorgestrel att förhindra graviditet. I den andra studien jämfördes olika doser av ulipristalacetat upp till 72 timmar efter ett oskyddat samlag och studien visade att den högre dosen (50 mg) ulipristalacetat var signifikant mer effektiv än den lägre dosen (10 mg).

Den tredje prövningen var en öppen studie med den slutligen fastställda dosen och avsåg användning från 48 till 120 timmar efter oskyddat samlag. Syftet med studien var att visa att det observerade graviditetstalet efter behandling var signi-fikant lägre än det förväntade (utan preventivmetod). Beräkningarna av förväntat antal graviditeter baserades på graviditets-risk i olika delar av menstruationscykeln och förutsatte att endast kvinnor med exakta uppgifter om menstruationsdata och tidpunkt för det oskyddade samlaget ingick i studien. I studien kunde resultaten från 1 241 behandlade kvinnor upp till 35 års ålder analyseras. Totalt inträffade 26 graviditeter mot 69 förväntade, en statistiskt signifikant skillnad (95 % konfidensin-tervall 1,41–3,10), vilket innebär att andelen förhindrade graviditeter var 62 % (95 % KI 42–76).

Biverkningar, bland annat i form av huvudvärk, illamående och buksmärta, rapporterades av fler än 60 %, i de allra flesta fallen av mild till måttlig och övergående karaktär. De flesta fick sin första menstruation efter behandling på förväntad tid medan vissa kvinnor rapporterade en försenad mensblödning och ett fåtal rapporterade en för tidig blödning efter behandling.

Godkännandedatum: 09-05-15 (central procedur).

Läkemedelsverkets värderingEllaone är ett nytt akutpreventivmedel som kan tas upp till 120 timmar efter ett oskyddat samlag. Den preventiva effekten upp till 72 timmar efter oskyddat samlag är jämförbar med gestagenbaserade akutpreventivmedel. Eftersom Ellaone kan tas upp till 120 timmar efter oskyddat samlag är det ett värdefullt tillskott.

Tabell I. Graviditetstal och 95 % konfidensintervall efter 50 mg omikroniserat ulipristalacetat eller 1,5 mg levonor-gestrel givet inom 72 timmar efter oskyddat samlag. I utvärderingen exkluderades kvinnor som var gravida före behandling samt de som tagit mer än en akutpreventivmetod (studie HRA2914-507).

Ulipristal Levonorgestrel Skillnad

Exponerade (n) 773 773

Graviditeter (n) 7 13

Graviditetstal (%) 0,91 1,68 –0,78

95 % konfidensintervall 0,365; 1,857 0,898; 2,859 –2,407; 0,773

kondom eller glömda p-piller. Kvinnor som utsatts för våld-täkt har också behov av en akut preventivmetod. Bland de metoder som används idag finns gestagenet levonorgestrel i engångsdos (1,5 mg) upp till 72 timmar efter oskyddat samlag samt insättning av en kopparspiral inom cirka fem dygn. Levonorgestrel kan tas av de allra flesta som behöver akutpreventivmedel medan kopparspiral inte är en lämplig metod för vissa kvinnor.

Klinisk effektUlipristalacetat har olika effekter beroende på när i men-struationscykeln behandlingen ges. Således förhindrades follikeltillväxt och ägglossning när 50–100 mg omikronise-rat ulipristalacetat gavs som engångsdos mitt i follikelfasen medan endometriets mognad fördröjdes när samma dos gavs efter ägglossningen i tidig lutealfas. När ulipristalacetat gavs som engångsdos mitt i lutealfasen inträffade en för tidig blödning hos vissa, speciellt efter den högsta dosen på 200 mg omikroniserat ulipristalacetat, mindre ofta efter lägre doser. När ulipristalacetat gavs kontinuerligt under tre må-nader uppnåddes anovulation hos cirka 80 % av de kvinnor som fått en daglig dos på 5–10 mg.

Ellaones effektivitet som akutpreventivmedel utvärdera-des i tre kliniska prövningar. Till en början testades omikro-niserat ulipristalacetat medan mikroniserat ulipristalacetat gavs i den pivotala kliniska fas III-studien, och, baserat på jämförande farmakokinetiska data, bedömdes 50 mg omi-kroniserat ulipristalacetat motsvara 30 mg mikroniserat uli-pristalacetat, vilket blev den slutliga beredningen/dosen.

Som utfallsmått i studierna beräknades graviditetstalet som procent gravida av alla behandlade. Dessutom beräknades effektiviteten såsom andel förhindrade graviditeter (”preven-ted fraction”) genom att antalet observerade graviditeter divi-derades med antalet förväntade graviditeter, baserat på tidi-gare noggranna beräkningar av graviditetsrisk på olika dagar i menstruationscykeln (2,3,4,5). Dessa beräkningar förut-satte att endast kvinnor med exakta uppgifter om menstrua-tionsdata och tidpunkt för det oskyddade samlaget ingick i studierna.

Två av de kliniska prövningarna var randomiserade dub-belblinda studier. I den ena jämfördes 50 mg omikroniserat ulipristalacetat med 1,5 mg levonorgestrel och avsåg använd-ning upp till 72 timmar efter ett oskyddat samlag. Studien visade att ulipristalacetat var minst lika effektivt som levonor-gestrel (Tabell I). När effekten analyserades efter intervall från oskyddat samlag till behandling fanns en tendens att ulipris-talacetat var mer effektivt efter längre tidsintervall, men denna skillnad var inte statistiskt signifikant (Tabell II).

I den andra kliniska studien jämfördes 50 mg omikroni-serat ulipristalacetat med 10 mg mikroniserat ulipristalacetat givet upp till 72 timmar efter ett oskyddat samlag. Initialt ingick även en grupp som fick 10 mg omikroniserat ulipris-talacetat men den delen av studien avbröts i förtid på grund av oacceptabelt högt antal graviditeter. Bland 203 behand-lade kvinnor inträffade elva graviditeter, det vill säga 5,4 % (95 % konfidensintervall 2,7–9,5). Resultaten visade att 50 mg omikroniserat ulipristalacetat var mera effektivt än 10 mg mikroniserat ulipristalacetat (Tabell III).


monoGr afIer

Tabell II. Andel förhindrade graviditeter efter intervall från oskyddat samlag till behandling med 50 mg omikronise-rat ulipristalacetat (uli) eller 1,5 mg levonorgestrel (levo) (studie HRA2914-507).

Totalt 0–24 timmar > 24–48 timmar > 48–72 timmar

Uli Levo Uli Levo Uli Levo Uli Levo

Exponerade n 773 773 273 263 268 298 234 213

Observerat antal graviditeter (n) 7 13 0 4 6 3 1 6

Förväntat antal graviditeter (n) 47 42 19 14 14 16 14 12

Andel förhindrade graviditeter (%) 85 69 100 71 57 81 93 50

95 % konfidensintervall 68–93 46–82 – 28–89 6–81 42–94 52–99 0–77


monoGr afIer

Den tredje, pivotala prövningen var en öppen studie med 30 mg mikroniserat ulipristalacetat och avsåg användning från 48 timmar upp till 120 timmar efter oskyddat samlag. Ef-tersom det bedömdes oetiskt att ha en placebogrupp eller en grupp som skulle randomiseras till ett läkemedel med för-väntat svag eller ingen effekt om det gavs senare än 72 tim-mar efter oskyddat samlag, beräknades antal förväntade gra-viditeter om ingen preventivmetod hade använts, baserat på uppgivna data. Syftet med studien var att visa att det observe-rade graviditetstalet efter behandling var signifikant lägre än det förväntade (utan preventivmetod). Primärt effektmått var andel observerade graviditeter och som sekundärt ef-fektmått beräknades andel förhindrade graviditeter.

Av de 1 623 kvinnor som enrollerades i studien, fick 1 533 behandling och utgjorde ITT-populationen. Av dessa kunde utfallet hos 1 241 kvinnor under 35 års ålder utvär-deras och dessa utgjorde den modifierade ITT-population (mITT) för primär effektanalys (Tabell IV).

Studien, som genomfördes på kvinnor med säkra uppgifter både om menstruationsdata och tidpunkt för sexuell aktivi-tet, visade att 30 mg ulipristalacetat givet som engångsdos inom 120 timmar efter ett enstaka oskyddat samlag ger ett skydd som var signifikant bättre än om ingen preventivme-tod hade använts och som innebär att cirka 62 % av gravidi-teter som annars skulle ha uppkommit förhindras. Denna preventiva effekt bedöms som kliniskt betydelsefull.

Efter att Ellaone godkänts, har ytterligare en studie ge-nomförts i vilken kvinnor randomiserades till antingen 30 mg ulipristalacetat eller till 1,5 mg levonorgestrel inom 120 timmar efter oskyddat samlag (Glasier AF, 2010). Studie-data har inte granskats av Läkemedelsverket men av publika-tionen framgår att graviditet uppstod bland 15 av 941 (1,6 %) kvinnor som fått ulipristalacetat och hos 25 av 958 (2,6 %) som fått levonorgestrel. Odds ratio (95 % konfidens-intervall) blev 0,57 (0,29–1,09) och bekräftar tidigare re-sultat vad gäller Ellaone.

Tabell III. Graviditetstal och andel förhindrade graviditeter med 50 mg omikroniserat eller 10 mg mikroniserat ulipristalacetat inom 72 timmar efter ett oskyddat samlag (studie HRA2914-508).

Ulipristal 10 mg Ulipristal 50 mg Skillnad


Observerat antal graviditeter (n) 10 5

Graviditetstal (%) 2,74 1,30 1,44

95 % konfidensintervall 0,320; 4,985 0,423; 3,016 –0,660; 3,820

Förväntat antal graviditeter (n) 21 21

Andel förhindrade graviditeter (%) 52,38 76,19

95 % konfidensintervall 29,78 – 74,29 52,83 – 91,78

Tabell IV. Kvinnor som ingick i studie HRA2914-509.

Ulipristal

ITT 1 533

Exkluderade från ITT:Graviditetsstatus efter behandling okänt (Lfu)fått behandling i studien en gång tidigare

19010684

Fullföljda ITT 1 343

Exkluderade från fullföljda ITT:ålder > 35 99

Modifierad ITT (mITT2) 1 244

Exkluderade från mITT2Graviditet kan omöjligen bero på utebliven effekt 3

Modifierad ITT (mITT) 1 241

Tabell V. Observerat och förväntat graviditetstal (mITT; studie HRA2914-509).


Graviditeter (n) 26

Förväntat graviditetstal % 5,53

Observerat graviditetstal % (95 % CI) 2,10 (1,41–3,10)

Klinisk säkerhetI fas III-studien rapporterade 61,4 % av kvinnorna minst en biverkan, varav huvudvärk (17,5 %), illamående (12,2 %) och buksmärta (11,7 %) utgjorde de vanligaste. Kräkning rap-porterades av 2 %. I de allra flesta fallen (89,1 %) rörde det sig om ett symtom av mild till måttlig intensitet.

I de två fas II-studierna var förekomst och typ av biverkan likartad i de olika behandlingsgrupperna. Minst en biverkan rapporterades av 73 % av kvinnorna i gruppen som fick 10 mg omikroniserat ulipristalacetat, av 79 % i gruppen som fick 10 mg mikroniserat ulipristalacetat, av 77 % i gruppen som fick 50 mg omikroniserat ulipristalacetat och av 76 % av kvinnor som fått levonorgestrel.

I fas III-studien rapporterade majoriteten av kvinnorna att första menstruationen efter behandlingen kom på förvän-tad tid. En mindre andel (7 %) kvinnor rapporterade dock en förkortad cykel med mens en till två veckor tidigare än för-väntat. En förlängning av cykeln med mer än sju dagar rap-porterades av 19,2 % och 5,1 % rapporterade en förlängning med mer än 20 dagar. Spotting efter behandlingen rapporte-rades av 8,7 % av kvinnorna.

Data avseende effekter på graviditet är begränsade. Av de 29 kvinnor i fas III-studien som blev gravida, valde 16 att avbryta graviditeten, uppgift saknas om en graviditet, sex rap-porterade spontan abort och sex valde att fortsätta sin gravidi-tet, men uppgifter om utfall av dessa graviditeter saknas ännu. Bland kvinnor i tidigare studier av olika doser ulipristalacetat som blivit eller varit gravida – och således eventuellt exponerats under tidig graviditet – finns uppgift om tre fullföljda gravidi-teter som resulterat i tre friska barn, 30 graviditeter som av-brutits, tre graviditeter som resulterat i spontan abort och i sju fall saknas uppgift om graviditetsutfall.

Uppföljning av säkerheten (riskhanteringsplan)Ovarialcystor observerades i ett litet antal fall och hos tre kvinnor försvann inte cystan spontant. Det går inte att vare sig fastställa eller utesluta ett samband mellan behandling med ulipristalacetat och ovarialcysta, varför övervakning av förekomst av ovarialcysta ingår i den riskhanteringsplan som företaget ålagts.

Även uppföljning av graviditeter ingår i riskhanteringspla-nen. Som ett led i detta har företaget ålagts att inrätta ett register till vilket graviditetsexponering med ulipristalacetat enkelt skall kunna anmälas. I riskhanteringsplanen ingår dessutom bland annat en farmakokinetisk studie av ulipris-talacetat hos kvinnor som ammar, inkluderande analys av ulipristalacetat i bröstmjölk, samt övervakning av förskriv-ning av Ellaone utanför indikationsområdet (off-label).

Farmakodynamik och farmakokinetikUlipristalacetat är en substans med mycket begränsad löslig-het i vatten och en mikroniserad produkt har därför utveck-lats. Efter oral tillförsel av dosen 30 mg uppnås maximal koncentration i plasma efter cirka en timme (0,5–2,0 tim-mar). Om ulipristalacetat tas tillsammans med en frukost med högt fettinnehåll sker en långsammare absorption (cirka 45 % lägre Cmax samt fördröjt Tmax från en median på 0,75 timmar till tre timmar) och 25 % högre medelvärde för AUC0-∞ jämfört med vid administrering i fastande tillstånd. Motsvarande resultat erhölls för ulipristalacetats aktiva me-tabolit.

Absorptionen av ulipristalacetat är pH-beroende och kan minska i situationer med förhöjt pH-värde i magsäcken, oav-sett höjningens orsak. Samtidig administrering av läkemedel som höjer pH-värdet i magsäcken (t.ex. protonpumpshäm-


monoGr afIer

Tabell VI. Graviditeter per 24-timmarsintervall från 48 till 120 timmar mellan oskyddat samlag och behandling med 30 mg ulipristalacetat (mITT; studie HRA2914-509).

48–72h 73–96h 97–120h

Exponerade (n) 693 390 158

Graviditeter (n) 16 8 2

Graviditetstal (%) 2,30 2,04 1,26

Odds Ratio (95 % CI) (relativt föregående 24-timmarsintervall) – 0,89 (0,38–2,09) 0,61 (0,13–2,92)

Tabell VII. Andel förhindrade graviditeter av 30 mg ulipristalacetat givet 48–120 timmar efter ett enstaka oskyddat samlag (mITT; studie HRA2914-509).


Observerat antal graviditeter (n) 26

Förväntat antal graviditeter (n) 69

Andel förhindrade graviditeter (%) 62,32

95 % konfidensintervall 41,89–75,56

Du vet väl att samtliga läkemedelsmonografier finns påwww.lakemedelsverket.se


monoGr afIer

mare, antacida och H2-receptorantagonister) kan minska plasmakoncentrationen av ulipristalacetat och minska dess effekt. Samtidig användning rekommenderas därför inte.

Ulipristalacetat elimineras främst via metabolism till mono-demetylerade, di-demetylerade och hydroxylerade metaboliter. Den mono-demetylerade metaboliten är far-makologiskt aktiv. In vitro-data tyder på att denna metabo-lisering huvudsakligen medieras av CYP3A4 och i liten ut-sträckning av CYP1A2 och CYP2D6. Den terminala halveringstiden för ulipristalacetat i plasma efter en dos på 30 mg är cirka 32 timmar. Inga specifika läkemedelsinterak-tionsstudier in vivo har genomförts. Läkemedel som induce-rar respektive hämmar CYP3A4 kan förväntas medföra minskade respektive ökade koncentrationer av ulipristalace-tat och hos en kvinna som behandlas med CYP3A4-induce-rare kan en minskad effekt av Ellaone förväntas.

Inga farmakokinetiska studier av ulipristalacetat har ut-förts hos kvinnor med nedsatt njur- eller leverfunktion.

LitteraturEPAR (http://www.ema.europa.eu1.

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studie-rapporter som legat till grund för godkännandet. Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket.

Trussell J, Rodriguez G, Ellertson C. New estimates of the effective-2. ness of the Yuzpe regimen of emergency contraception. Contraception 1998;57:363–9.Trussell J, Ellertson C, von Hertzen H et al. Estimating the effective-3. ness of emergency contraceptive pills. Contraception 2003;67:259–265.Wilcox AJ, Weinberg CR, Baird DD. Timing of sexual intercourse in 4. relation to ovulation. Effects on the probability of conception, survival of the pregnancy, and sex of the baby. N Engl J Med 1995;333:1517–21.Wilcox AJ, Dunson D, Baird DD. The timing of the «fertile window» 5. in the menstrual cycle: day specific estimates from a prospective study. BMJ 2001;322:617.Creinin MD, Schlaff W, Archer DF, et al. Progesterone receptor mo-6. dulator for emergency contraception: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2006;108:1089–97Fine P, Mathé H, Ginde S, et al. Ulipristal acetate taken 48–120 hours 7. after intercourse for emergency contraception. Obstet Gynecol 2010;115:257–63.Glasier AF, Cameron ST, Fine PM, et al. Ulipristal acetate versus le-8. vonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferio-rity trial and meta-analysis. Lancet 2010;375:555–62.

Du vet väl att samtliga läkemedelsmonografier finns påwww.lakemedelsverket.se

Läkemedel med glukosamin utesluts ur högkostnadsskyddetTLV går nu igenom de smärtstillande och inflammations-dämpande läkemedel som ingår i högkostnadsskyddet för att se om de även fortsättningsvis ska subventioneras.

Läkemedel som innehåller glukosamin ingår i denna ge-nomgång. Besluten om dessa läkemedel har tidigarelagts ef-tersom det redan nu finns tillräckligt med underlag för det samt eftersom subventionen uppgår till nästan 70 miljoner kronor per år.

Välgjorda studier har inte tillräckligt visat att glukosamin ger en tydlig medicinsk effekt vid symtomlindring av lätt till måttlig artros, nyttan svarar inte mot kostnaden. Av denna anledning bedömer TLV att användning av läkemedel med glukosamin inte är kostnadseffektiva och att de inte längre ska subventioneras. Följande läkemedel utesluts därmed ur högkostnadsskyddet från och med den 15 maj 2010: Artrox, Glucomed, Comfora, Donacom, Glucosine, Glukosamin Copyfarm, Glukosamin Ferrosan, Glukosamin Pharma Nord.

Besluten i TLVs genomgång av smärtstillande och inflam-mationsdämpande läkemedel kommer preliminärt att fattas vid halvårsskiftet 2010. Ikraftträdandet blir cirka tre måna-der efter offentliggörandet.

Iressa ingår i högkostnadsskyddet Iressa (gefitinib) är godkänt för behandling av vuxna patien-ter med lokalt avancerad eller metastaterad icke småcellig lungcancer med aktiverande mutationer av EGFR. Priset för Iressa är högre än för de läkemedel TLV jämfört med. Men för patienter med EFGR-mutation medför behandling med Iressa en höjd livskvalitet och ett fördröjt sjukdomsförlopp. Mot bakgrund av detta beslutar TLV att Iressa ska ingå i högkostnadsskyddet.

Beslutet gäller sedan den 27 februari 2010.

Mezavant ingår i högkostnadsskyddet Mezavant (mesalazin) är godkänt för behandling av ulcerös kolit. Priset för Mezavant är samma som för jämförbara läke-medel på marknaden. TLV anser att det är viktigt att det finns flera behandlingsalternativ för denna allvarliga sjuk-

dom och beslutar därför att Mezavant ska ingå i högkost-nadsskyddet.

Beslutet gäller sedan den 25 februari 2010.

Victoza ingår i högkostnadsskyddet med begränsningVictoza är ett läkemedel i form av injektionsvätska för be-handling av typ 2-diabetes. Det finns andra läkemedel som ger bättre effekt och har ett lägre pris än Victoza. Det är dock viktigt att det finns flera alternativ för patienter med typ 2-diabetes. Mot denna bakgrund bedömer TLV att Vic-toza ska ingå i högkostnadsskyddet enbart för patienter som först provat metformin, SU eller insulin, eller när dessa inte är lämpliga. Beslutet gäller sedan den 27 januari 2010.

TLV har granskat samtliga läkemedel vid diabetes i en genomgång som presenterades på TLVs webbplats den 2 december 2009, samt i Information från Läkemedelsverket nr 1, 2010. Besluten i denna genomgång trädde ikraft den 1 mars 2010. All information om genomgången finns på www.tlv.se/diabetes.

Information om det generiska utbytetI samband med apoteksmarknadens omreglering har reglerna för det generiska utbytet vidareutvecklats enligt riksdagsbe-slut. TLVs uppdrag är att utforma föreskrifter för detta. Nu måste apotek byta ut förskrivna läkemedel till läkemedel som har marknadens lägsta pris, kallade ”periodens varor”. För närvarande är en ”period” en månad.

Övergripande kriterier för att kunna utses till periodens varaDet finns ett antal kriterier ett läkemedel måste uppfylla för att kunna utses till periodens vara:

Förutsättningen för utbyte är att det läkemedel som lä-•karen förskriver ingår i högkostnadsskyddet. Om det inte gör det måste receptet skrivas om.Läkemedlet ska vara utbytbart enligt Läkemedelsverkets •utbytbarhetslista som är en förteckning över vilka läke-medel som är likvärdiga och därför utbytbara.


tLv

Tandvårds- och läkemedels-förmånsverketTLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.

För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket.Kontakt: Cecilia Hultin, Box 55, 171 11 SolnaTelefon: +46 8 56 84 20 88, e-post: [email protected], www.tlv.se


tLv

Det ska finnas minst en generisk konkurrent tillgänglig •på marknaden. Läkemedlet måste finnas tillgängligt för hela den •svenska marknaden.

Undantag i det generiska utbytetDet finns några undantag i det generiska utbytet:

Patienten kan motsätta sig utbyte och får då betala mel-•lanskillnaden mellan det billigaste likvärdiga läkemedlet och det läkemedel som står på receptet. Mellanskillna-den ingår inte i högkostnadsskyddet.Om patienten vill ha något annat utbytbart läkemedel •inom utbytesgruppen än det som står på receptet eller det billigaste måste patienten betala hela kostnaden själv. Kostnaden räknas inte in i högkostnadsskyddet. Den förskrivande läkaren kan av medicinska skäl mot-•sätta sig utbyte till ett annat likvärdigt läkemedel. I dessa fall markerar förskrivaren det på receptet. Kostna-den för läkemedlet räknas in i högkostnadsskyddet.

Nya spelregler ger lägre läkemedelspriserSyftet med ändringarna i regelverket för utbyte av läkemedel är att det generikaföretag vars produkt utses till periodens vara ska få ensamrätt till hela den svenska marknaden under denna period. Originalläkemedel, generiska läkemedel och parallellimporterade/-distribuerade läkemedel konkurrerar på lika villkor om lägsta pris i sin förpackningsstorleksgrupp. Detta leder till att det är attraktivt att ha produkter som utses till periodens vara, vilket i sin tur leder till lägre läke-medelspriser.

Det generiska utbytet frigör flera miljarder kronor varje år och är en viktig del för en mer kostnadseffektiv läkeme-delsanvändning. Det bidrar också till att finansiera de över-gripande mål som regeringen har ställt upp för omregle-ringen av apoteksmarknaden som är ökad tillgänglighet till läkemedel, bättre service, ett utvecklat tjänsteutbud samt låga läkemedelskostnader.

Mer information och en förteckning över periodens varor finns på www.tlv.se/utbyte

Snabbguide till TLVs beslutBeviljas generell subventionIressa mot lungcancer ingår i högkostnadsskyddet sedan den 27 februari 2010.

Mezavant för behandling av ulcerös kolit ingår i högkost-nadsskyddet sedan den 25 februari 2010.

Får begränsad subventionVictoza subventioneras för behandling av typ 2-diabetes där patienten först har provat metformin, SU eller insulin samt för de patienter som inte kan ta dessa läkemedel.

Begränsningen gäller från och med den 27 januari 2010.

Beslut om uteslutning ur högkostnadsskyddet Läkemedlen Artrox, Glucomed, Comfora, Donacom, Glucosine, Glukosamin Copyfarm, Glukosamin Ferro-san, Glukosamin Pharma Nord som behandlar smärta vid lätt till måttlig artros utesluts ur högkostnadsskyddet.

Besluten gäller från och med den 15 maj 2010.

Utträde ur förmånerna den 1 februari 2010Amlodipin ratiopharm, tablett, 5 mg, blister, 100 × 1 tabletter (endos).

Amlodipin ratiopharm, tablett, 5 mg, blister, 100 tabletter.Amlodipin ratiopharm, tablett, 10 mg, blister 100 × 1

tabletter (endos).Amlodipin ratiopharm, tablett, 10 mg, blister, 100 tabletter.Enalapril comp ratiopharm, tablett, 20 mg/12,5 mg,

blister, 98 tabletter.Lamotrigin ratiopharm, tablett, 25 mg, blister, 42 st.Lamotrigin ratiopharm, tablett, 50 mg, blister, 42 st.Trimetoprim Meda, tablett, 160 mg, burk, 14 tabletter.Omeprazol Abcur, enterotablett, 20 mg, blister, 7 tabletter.Klacid, tablett, 250 mg, tryckförpackning, 49 × 1 tablett

(endos).Brufen, filmdragerad tablett, 600 mg, burk, 250 tabletter.Brufen, filmdragerad tablett, 400 mg, burk, 250 tabletter.Flutide Diskus, inhalationspulver, avdelad dos, 100 mikro-

gram/dos, inhalator, 3 × 60 doser.Flutide Diskus, inhalationspulver, avdelad dos, 50 mikro-

gram/dos, inhalator, 3 × 60 doser.

Utträde ur förmånerna den 1 mars 2010Seroxat, filmdragerad tablett, 10 mg, blister, 28 tabletter

Vincristine Hospira, injektionsvätska, lösning, 1 mg/mL, injektionsflaska, 5 × 2 mL.

Utträde ur förmånerna den 1 april 2010Citalopram Alternova, filmdragerad tablett, 10 mg, blister, 28 och 98 tabletter.

Citalopram Alternova, filmdragerad tablett, 20 mg, blister 28 tabletter.

Citalopram Alternova, filmdragerad tablett, 30 mg, blister, 98 tabletter.

Citalopram Alternova, filmdragerad tablett, 40 mg, blister, 28 och 98 tabletter.

Tramadol Alternova, depottablett, 100 mg, blister, 20 och 100 tabletter.

Tramadol Alternova, depottablett, 150 mg, blister, 20 och 100 tabletter.

Tramadol Alternova, depottablett, 200 mg, blister, 20 tabletter.

Konakion, tuggtablett, 10 mg, glasburk, 100 tugg-tabletter.

Pravastatin Omnia, filmdragerad tablett, 20 mg, 30 och 100 tabletter.


Kabergolin IVAX, tablett, 1 mg, glasburk, 30 och 90 tabletter.Kabergolin IVAX, tablett, 2 mg, glasburk, 90 tabletter.Fluorouracil Teva, injektionsvätska, lösning, 50 mg/mL,

injektionsflaska 10 × 5 mL.Fluorouracil Teva, injektionsvätska, lösning, 50 mg/ mL,

injektionsflaska 10 × 10 mL.Fluorouracil Teva, injektionsvätska, lösning, 50 mg/mL,

injektionsflaska 10 × 20 mL.Fluorouracil Teva, injektionsvätska, lösning, 50 mg/mL,

injektionsflaska 5 × 100 mL.Doxorubicin Teva, injektionsvätska, lösning, 2 mg/mL,




injektionsflaska 5 × 100 mL.Risperidon Teva, filmdragerad tablett, 2 mg, blister,

20 tabletter.

Risperidon Teva, filmdragerad tablett, 3 mg, blister, 20 tabletter.

Risperidon Teva, filmdragerad tablett, 4 mg, blister, 20 tabletter.

Pantoprazole Teva, enterotablett, 20 mg, blister, 28 tabletter.

Pantoprazole Teva, enterotablett, 40 mg, blister, 28 tabletter.

Paroxetin Teva, filmdragerad tablett, 20 mg, blister, 20 tabletter.

Amlodipine Teva, tablett, 5 mg, blister, 30 tabletter.Methotrexate Teva, koncentrat till infusionsvätska,

lösning, 100 mg/mL, injektionsflaska, 10 × 10 mL.Carboplatin Teva, koncentrat till infusionsvätska, lösning,

10 mg/mL, injektionsflaska, 10 × 5 mL.Carboplatin Teva, koncentrat till infusionsvätska, lösning,

10 mg/mL, injektionsflaska, 10 × 15 mL.


tLv

De nya läkemedelsförmånerna– ett produktinriktat system med två subventionsmöjligheter.

• Generell subvention innebär att ett läkemedel är subventionerat för hela det godkända användningsområdet.

• begränsad subvention innebär att ett läkemedel bara är subventionerat för ett visst användnings-område.


Prenumerera på nyheter om läkemedel och tandvård via e-post och RSS

du kan prenumerera på nyheter om läkemedel och tandvård från tLv. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via rss. det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill.

BIV 2003-10

Datum Uppgift om biverkningLäkemedel, Naturläkemedel, Kosmetika/Hygienprodukter

Rapportörens namn Patient (efternamn, förnamn, personnummer)

Titel

Adress

TelefonMan Kvinna

Biverkningens diagnos Datum då biverkningen uppträdde

Grundsjukdom

Förlopp (eller kopia av epikris inkl. labdata)

Följder av biverkan: Biverkan har medfört:

Okänt Ännu ej tillfrisknat Patienten avled Sjukhusvistelse Förlängd sjukhusvistelse

Tillfrisknat utan men Livshotande reaktion Dödsorsak: Intensivvård Sjukskrivning

Återställd med funktionsnedsättning Datum: Inget av ovanstående

Upphörde reaktionen vidutsättning?

Återkom reaktionenvid återinsättning? Tidigare läkemedelsreaktioner:

Ja Okänt Ja Okänt

Nej Ej utsatt Nej Ej återinsatt

Läkemedelsform/likn BehandlingensvaraktighetMisstänkt läkemedel/preparat

(för vacciner även batchnr.) Form StyrkaDosering

Fr.o.m. T.o.m.

Indikation(om annan än grundsjukdom)

Övriga läkemedel/preparat Inga andra läkemedel/preparat

Bilagor: Journalanteckning Epikris

Lablista Läkemedelslista

Blanketten insändes till regionalt biverkningscentrum. För adress, seLäkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se eller FASS.

Vad skall rapporteras?* Nya läkemedel

(se förteckning i FASS kapitel om biverkningar eller Information från Läkemedels verket)Alla misstänkta biverkningar förutom de som återfinns som “vanliga” i FASS-texten

* För samtliga läkemedel skall rappor teras misstänkta biverkningar som leder till:. Dödsfall. Livshotande tillstånd. Perma nent ska da eller lån g v arig f unkt ion sne dsä ttn ing. Sjukhusvård eller förlängning därav. Nya oväntade biverkningar eller interaktioner. Biverkningar som tycks öka i frekvens eller allvarlighetsgrad

Däremot behöver banala biverknin gar av äldre läke medel inte rappor teras.- Som biverkningar räknas vad gäller rapporteringskrav enligt EUs regler även förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel. - Samma rapporteringsregler gäller biverkningar av naturläkemedel och läkemedel anänvda till djur. För kosmetika/hygienprodukter är det

önskvärt att nya eller allvarliga biverkningar rapporteras.Rapportera redan vid misstanke om biverkning.

Vem rapporterar?Ansvaret för rapportering av biverkningar åligger den huvudman (såväl offentlig som privat) som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården (LVFS 2001:12). I biverkningsregistret införs rapporter från läkare, tandläkare samt sjuksköterskor.Vid frågor som gäller sjuksköterskornas rapportering av biverkningar, vänligen kontakta Regionalt Biverkningscentrum.

Hur rapporterar man?enklast genom att:- blanketthuvudet på blanketten ifylles- biverkningens art (diagnos) ifylles- kopia medsändes på epikris/slutanteckning eller rele vanta daganteckningar

+ annan relevant infor mation, ex labora torielistor- alternativt kan man skicka en epikris och kontakta regionalt centrum per telefon

Vart skickas blanketten?Norra regionen Stockholmsregionen Syd Stockholmsregionen Norr Uppsala/Örebro regionenLän: AC, BD, Y och Z Län AB och I Län AB och I Län C, D, S, T, U, W och XBiverkningsenheten Biverkningsenheten Biverkningsenheten BiverkningsenhetenAvd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologiNorrl Universitetssjukhus Karolinska sjukhuset-Huddinge Karolinska sjukhuset-Solna Akademiska sjukhuset901 85 UMEÅ 141 86 HUDDINGE 171 76 STOCKHOLM 751 85 UPPSALATel 090-785 39 08 Tel 08-585 811 80 Tel 08-51773009 Tel 018-611 29 29Fax 090-12 04 30 Fax 08-585 811 85 Fax 08-517 715 33 Fax 018-611 42 [email protected] [email protected] [email protected] [email protected]

Västra regionen Östra regionen Södra regionenLän N (Norra),O, P, R Län E, F och H Län G,K,L,M,N (Södra)Biverkningsenheten Biverkningsenheten BiverkningsenhetenAvd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologiSahlgrenska Universitetsjh Universitetssjukhuset Universitetssjukhuset413 45 GÖTEBORG 581 85 LINKÖPING 221 85 LUNDTel 031-342 27 20 Tel 013-22 44 20 Tel 046-17 53 38Fax 031-82 67 23 Fax 013-10 41 95 Fax 046-211 19 [email protected] [email protected] [email protected]

Produkter som betraktas som kosmetika/hygienprodukterAnsikts make-up NagelprodukterBad- och duschprodukter ParfymprodukterBrun-utan-sol-produkter PuderHanddesinfektionsmedel RakprodukterHårborttagningsprodukter Rengöringsmedel för yrkesmässig användning (ej ytrengöring)Hårvårdsprodukter Skyddskrämer (barriärkrämer)Hudkrämer och hudrengöringsmedel SolskyddsprodukterMassagekrämer TranspirationsmedelMunvårdsprodukter

Rapporterade uppgifter behandlas i ett register i enlighet med förordningen 2001:710 om biverkningsregister angående läkemedel hos Läkemedelsverket

Överväg om detta även bör anmälas till Läkemedelsförsäkringen (information: www.lakemedelsforsakringen.nu)

Veterinärens namnteckning

Veterinärens adress och telefonnummer

UPPGIFT OM BIVERKNING HOS DJUR

Behandlat djur (djurslag, ras, ålder, vikt, kön)

Biverkningens diagnos och datum då den uppträdde

Förlopp (eller kopia av journalanteckning)

Tillfrisknat utan men

Livshotande reaktion

FÖLJDER AV REAKTIONEN:Ännu ej tillfrisknat

Djuret avled Datum: Dödsorsak:Återställd med funktionsnedsättning

Blanketten insändes till:BIVERKNINGSFUNKTIONENLäkemedelsverket, Box 26, 751 03 UPPSALA ......st blanketter rekvireras till ovanstående adress.Fax: 018-54 85 66 Tel: 018-17 46 00

Övriga läkemedel som använts Inga andra läkemedel

Datum

Misstänkt läkemedel LäkemedelsformForm Styrka

Dosering Behandlingens varaktighetFr o m T o m

Indikation för behandlingen

Djurägarens namn, adress och telefonnummer


approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • stan-dardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health eco-nomics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability •

postadress/postal address: p.o. box 26, se-751 03 uppsala, sWeden. besöksadress/visiting address: dag Hammarskjölds väg 42, uppsala

telefon/phone: +46 (0)18 17 46 00 fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se e-mail: [email protected]

B

Behandlingsrekommendation:Läkemedelsbehandling av borreliainfektion.

Monografier:Priligy (dapoxetinhydroklorid)

Behandlingsrekommendation:Läkemedelsbehandling vid typ 2-diabetes.

Monografier:Pradaxa (dabigatranetexilat)Vigamox (moxifloxacin)Xarelto (rivaroxaban)

Behandlingsrekommendation:Läkemedelsbehandling av restless legs syndrom – RLS.

Monografier:IDFlu/IntanzaIxiaroMasivet (masitinib)Etuerat uercilit landrem essim.

Behandlingsrekommendation:Ingen rekommendation i detta nummer.

Monografier:Improvac (GnRF)Ingelvac CircoFLEX

Nummer 4: 2009

Nummer 1: 2010

Nummer 3: 2009

Nummer 6: 2009

Information från Läkemedelsverket 2010(21)1 Information från Läkemedelsverket 2009(20)6

Behandlingsrekommendation:Behandling med NSAID till nötkreatur, får, get och gris.

Monografier:Inga monografier i detta nummer.

Supplement 1: 2009

Tidigare utgivna nummer

Behandlingsrekommendation:Farmakologisk behandling av bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner.

Monografier:Mycamine (micafunging)Prezista (darunavir)Valdoxan (agomelatin)

Nummer 5: 2009

Information från Läkemedelsverket 2009(20)5

Information från Läkemedelsverket 2009(20)4 Information från Läkemedelsverket 2009(20)3

Information från Läkemedelsverket 2009(20) supplement 1

Documents

Information från Läkemedelsverket #2 2010