Information från Läkemedelsverket nr 5 2012

www.lakemedelsverket.se

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 23 • nummer 5 • oktober 2012

Hjälpämnen i läkemedel Bindemedel, fyllmedel och smörjmedel, sprängmedel, drageringsmedel och färgämnen - vad är det? Ytterst få läkemedelsberedningar innehåller enbart den aktiva substansen, men vilka funktioner fyller de övriga ingredienserna?

sid 8

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • stan-dardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health eco-nomics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability •

TLV informerarsid 75Nya läkemedelBenlysta (belimumab)Herceptin (trastuzumab) – ny indikation MenveoNimenrix

sid 63

Går tabletten att dela?Tabletten har en skåra på mitten – det innebär väl att halva tabletten ger halva dosen? Nej, inte nödvändigtvis. Tabletter kan konstrueras på många olika sätt, och förutom de tekniska aspekterna måste även den aktiva substansens egenskaper och användarens förmåga att dela tabletten vägas in i bedömningen.

sid 6

Indikationer för antibiotikaprofylax i tandvården– ny rekommendation

Tandläkarna står för en betydande del av antibiotikaförskrivningen idag. Många patientgrupper får infektionsprofylax inför tandvård, ofta styrt av tradition snarare än av vetenskap. Läkemedelsverket och Smittskyddsinstitutet har tillsammans med representanter för medicinska och odontologiska specialiteter tagit fram en rekommendation.

sid 22

Läkemedel inom barn- och ungdomspsykiatrin – problem och kunskapsluckor

Detta är en sammanfattning från ett expertmöte om läkemedelsbehandling av psykiatriska sjukdomar hos barn och unga. Ett generellt problem är att dokumentation saknas, och tydligare riktlinjer för indikation, dos, uppföljning m.m. behövs.

sid 12

Information från LäkemedelsverketBox 26, 751 03 UppsalaTelefon 018-17 46 00Telefax 018-54 85 66E-post: [email protected]

Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman

Redaktion: Kristina Bergström, Malika Hadrati, Christina Hambn och Pernilla Örtqvist.Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Läkemedelsanvändning, Medicinsk information

ISSN 1101-7104 Tryck: Taberg Media AB, 2012

Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.

2 • InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 5 : 2012

LedarsIda

Christina Åkerman Generaldirektör

Välkommen till en spännande och innehållsrik höst!Vällkommen tillbaka. Jag hoppas att du har haft en härlig sommar och kunnat ladda batterierna inför en fullspäckad höst. På Läkemedelsverket fortsätter vi under hösten med vårt värdegrunds- och processarbete. Ett arbete som kom-mer att ligga till grund för vår nya organisation och hjälpa oss mot vår vision. Med öppenhet, proaktivitet och profes-sionalism som vägledare fortsätter vi att utveckla vår myn-dighet för att stärka patientsäkerheten och skapa förutsätt-ningar för en jämlik vård och omsorg.

Under augusti och september lämnade vi också in yttran-det till regeringen över statens vård- och omsorgsutredning Gör det enklare! och regeringens förslag till en ny inspektion för vård och omsorg och en infrastrukturmyndighet för vård och apotek. Utredningen föreslår en ny myndighets-struktur där tolv myndigheter och organisationer slås ihop och blir fyra. Läkemedelsverket instämmer i bakgrunds-analysen men betonar vikten av att den unika kompetens som Läkemedelsverket har byggt upp bevaras och tillvaratas. Att bevara denna är helt avgörande för att fortsätta kunna hantera ett läkemedels hela livscykel, från nyansökan till avregistrering.

I det här numret står tandvården i fokus. Att en god mun-hälsa är grunden för all tandvård är ingen nyhet, men hur ser behandlingsrekommendationerna ut för antibiotikapro-fylax? Profylax härstammar från grekiskans ”prophylaksis” som betyder försiktighet, vaksamhet och avser åtgärder i förebyggande syfte för att förhindra sjukdom. Nyttan av antibiotikaprofylax till olika patientgrupper i samband med tandbehandlingar är en ständigt debatterad fråga, nationellt som internationellt. Det finns ett flertal internationella riktlinjer som pekar mot att antibiotikaprofylax inom tand-vården bör inskränkas till ett fåtal situationer där den möj-liga vinsten förväntas vara större än den förväntade risken. På sidan 22 kan du läsa mer om rekommendationen som är den första i sitt slag – ett konsensusdokument utarbetat i samråd med företrädare för medicinska och odontologiska specialiteter. Vidare kan du läsa mer om hjälpämnen i läke-medel och delbara tabletter. Vi rapporterar också från expert-mötet Inventering av problem med barns läkemedelsbehandling vid psykiska sjukdomar.

Trevlig läsning!

InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 5 : 2012 • 3

Nya rekommendationer för dos och behandlingstid med Doribax (doripenem) vid behandling av patienter med sjukhusförvärvad lunginflammation ..................................................... 4Information till dig som är intresserad av veterinärläkemedel ................................................ 4Ondansetron – sänkt dos för intravenöst bruk ....... 5Den nya europeiska lagstiftningen om säkerhetsövervakning av läkemedel ......................... 5Vilka tabletter går att dela? ....................................... 6Hjälpämnen i läkemedel ............................................ 8 Bättre läkemedelsanvändning till barn ..................... 12Avregistreringsansökan för Trilafon dekanoat injektionslösning återtagen ...................................... 17Ingen tillgång på Wartec under hösten ................... 17Angående zinkoxid i solskyddsprodukter ................ 18Kalcitonin rekommenderas endast för korttidsbehandling ................................................... 18Läkemedelsverket introducerar Compassionate Use Program ............................................................. 19Patienter med narkolepsi följs upp i kvalitetsregister ........................................................ 19Neutralplattor som används vid tumörbehandlingar återkallas .................................. 19Risk för allvarliga skador med armstöd till toalettförhöjningar ............................................. 20

Tandvårds- och läkemedels- förmånsverket informerarTLV informerar ......................................................... 75

Nyheter och rapporter

Innehåll

Biverkningsblanketter

Biverkningsblankett .................................................. 82Biverkningsblankett, djur ......................................... 84Anmälan om negativa händelser och tillbud med medicintekniska produkter .............................. 85

Nya läkemedel

Benlysta (belimumab) .............................................. 63Herceptin (trastuzumab) – ny indikation ............... 67Menveo ...................................................................... 70Nimenrix ................................................................... 72Digital publicering – Caprelsa, Signifor ................... 74

Tidigare utgivna nummer

Tidigare utgivna nummer ......................................... 88

Indikationer för antibiotikaprofylax i tandvården– Ny rekommendation ........................................... 22– Bakgrundsdokumentation ................................. 36

Tillgängliga rekommendationer avseende antibiotikaprofylax inom tandvården i Sverige ........ 36Epidemiologi – fjärrinfektioner i samband med invasiva ingrepp i munhålan ...................................... 39Den normala orala mikrofloran, antibiotikapreparat i tandvården och antibiotika- resistensläget i Sverige ............................................... 40Vid vilka odontologiska åtgärder finns skäl att överväga antibiotikaprofylax? .............................. 44Antibiotikaprofylax vid oral- och käkkirurgi hos i övrigt friska patienter ........................................ 47Antibiotikaprofylax i tandvården vid diabetes mellitus ......................................................... 50Antibiotikaprofylax i tandvården – Patienter med hematologiska sjukdomar ............... 52Endokarditprofylax ................................................... 54Indikationer för antibiotikaprofylax i tandvården hos ledprotesopererade patienter .......... 56Antibiotikaprofylax i tandvården för patienter med reumatisk sjukdom ............................................ 59Antibiotikaprofylax till organtransplanterade patienter i samband med tandvård .......................... 61

Frågor till Läkemedelsverket

Frågor till Läkemedelsverket ................................ 21

– Huvudlöss– Är antiepileptika utbytbara på andra indikationer än epilepsi?– Får tabletter med olika aktiv substans se likadana ut?


nyheter och r apporter

Nyheter och rapporterSöker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se, publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat.Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om.

Nya rekommendationer för dos och behandlingstid med Doribax (doripenem) vid behandling av patienter med sjukhusförvärvad lunginflammation

Efter en genomgång av data från en studie av antibioti-kumet Doribax drar den europeiska läkemedelsmyndig-hetens vetenskapliga kommitté (CHMP) slutsatsen att läkemedlet hos vissa patienter kan behöva ges i en högre dos än vad som hittills rekommenderats och under en längre tid.

En genomgång av data har väckt farhågor om att den för närvarande godkända dosen 500 mg Doribax var åttonde timma skulle kunna vara otillräcklig för att behandla alla sjukhusförvärvade lunginflammationer. Doribax är ett av mycket få läkemedel som finns tillgängligt för att behandla denna livshotande infektion.

För behandling av patienter som har förhöjd utsöndring av läkemedlet via njurarna och/eller har en infektion med en bakteriestam som är mindre känslig för antibiotika, t.ex. Pseudomonas, rekommenderas nu dubblerad dos, 1 g Dori-bax var åttonde timme. Ofta krävs också en behandlingstid på 10–14 dagar hos patienter med sjukhusförvärvad lungin-flammation. Särskild försiktighet bör iakttas hos patienter

där vissa gramnegativa bakterier, t.ex. Pseudomonas eller Acinetobacter, har konstaterats orsaka infektionen. Hos vissa av dessa patienter kan samtidig behandling med ami-noglykosidantibiotika behövas.

Den europeiska läkemedelsmyndighetens genomgång av data för Doribax föranleddes av resultaten från en studie (DORINOS3008) av sjukhusförvärvad lunginflammation hos patienter som behandlas i respirator. I studien jämfördes en sjudagars behandlingskur med 1 g Doribax med en tio-dagars behandlingskur med jämförelsebehandlingen imipe-nem/cilastin. Studien stoppades i förtid då det visade sig att de patienter som behandlades med 1 g Doribax i sju dagar hade lägre sannolikhet att återhämta sig än patienterna i jämförelsegruppen. Efter genomgång av alla data konstate-ras nu att den korta behandlingstiden med Doribax i studien var den huvudsakliga orsaken till studieresultatet, och att en högre dos kan krävas i vissa fall. Sjukvården har informerats om de nya rekommendationerna.

Läkemedelsverket uppdaterar kontinuerligt sin webbplats med ny information om veterinärläkemedel. Förutom den vanliga sökvägen som är gemensam för veterinär- och human-läkemedel (under fliken Hälso- och sjukvård/Sök läkemedels-fakta) så finns även specifik information om veterinärläkemedel under fliken Hälso- och sjukvård/Förskrivning/Veterinär-medicinska läkemedel.

Läkemedelsverket har även ett nyhetsbrev som i första hand vänder sig till veterinärer, men som även kan vara av

intresse för djursjukskötare och andra yrkesgrupper som arbe-tar med veterinärläkemedel. Brevet innehåller aktuell infor-mation och skickas ut som ett komplement till fakta som finns på Läkemedelsverkets webbadress med länkar till nya behand-lingsrekommendationer, monografier etc. Alla intresserade är välkomna att anmäla sig. Anmälan görs genom att gå till länken ”Prenumerera på nyheter” på Läkemedelsverkets webbplats eller www.lakemedelsverket.se/veterinarbrevet

Information till dig som är intresserad av veterinärläkemedel



Ondansetron – sänkt dos för intravenöst brukOndansetron kan påverka hjärtrytmen. Ny rekommen-derad maxdos vid intravenös användning är 16 mg.

Intravenöst ondansetron används bland annat för att före-bygga illamående och kräkningar vid kemoterapi och strål-behandling. Det är sedan tidigare känt att behandling med intravenöst ondansetron kan påverka hjärtats retledning (QT-förlängning). En förlängning av QT-intervallet kan leda till allvarlig hjärtrytmrubbning. Den europeiska läkemedels-myndigheten EMA:s arbetsgrupp för farmakovigilans (PhVWP) har gjort en utredning, och rekommenderar att maxdosen sänks till 16 mg vid intravenös användning.

PhVWP har bland annat granskat en randomiserad dub-belblind, placebokontrollerad studie av QT-förlängning hos 58 friska vuxna personer som fått ondansetron som infusion, i dosen 8 eller 32 mg. Studien visade att intravenöst ondan-setron ger en dosberoende QT-förlängning.

Sammanfattande rekommendationer vid förskrivning av intravenöst ondansetron

Den maximala intravenösa dosen vid ett tillfälle är •16 mg. Ondansetron bör inte användas till patienter med känd •förlängning av QT-intervallet eller med medfött QT-syndrom. Försiktighet tillråds för patienter som använder andra •läkemedel som kan ge QT-förlängning. Försiktighet tillråds för patienter med hög risk att ut-•veckla torsade de pointes.

Förskrivare har fått information om de nya rekommendationerna direkt via brev från tillverkarenMer information: En uppdaterad svensk produkresumé för ondansetron (Zofran) injektionsvätska finns tillgänglig. Ändringar har gjorts i avsnitten 4.2 Dosering och admi-nistreringssätt, och i 5.1 Farmakodynamiska egenskaper.

I Information från Läkemedelsverket 3/2012 skrev vi om den nya europeiska lagstiftningen om farmakovigilans* som trädde i kraft den 21 juli 2012. Den nya lagstiftningen inne-bär stora förändringar inom läkemedelssäkerhetsområdet, och vi vill därför påminna om huvuddragen. Syftet med lagändringarna är att göra systemet för säkerhetsövervakning av läkemedel både enklare och mer transparent, som en del i arbetet för ökad patientsäkerhet och förbättrad folkhälsa.

Bland förändringarna vill vi framhålla följande:En ny kommitté för säkerhetsövervakning och riskbe-•dömning av läkemedel bildas inom den europeiska läke-medelsmyndigheten EMA, Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC).En ny och vidare definition av begreppet biverkning •införs, så att även biverkningar som inträffar vid miss-bruk och annan användning som inte omfattas av god-kännandet ska rapporteras. Farmacevter och patienter kommer att kunna rapportera •biverkningar och inte som tidigare enbart hälso- och sjukvårdspersonal. Biverkningsrapportering ska upp-muntras och underlättas, genom att digital rapportering införs i hela EU.Nyttan och riskerna med läkemedel som introduceras •på marknaden ska bättre kunna övervakas genom nya möjligheter att kräva säkerhets- och effektstudier (PASS – post authorisation safety studies och PAES – post authorisation efficacy studies).

Ett system för särskild övervakning av vissa nya läkeme-•del införs, för att stimulera till biverkningsrapportering och för att snarast möjligt samla tillräcklig information om hur de fungerar i den kliniska vardagen.Både EMA och de nationella myndigheterna ska till-•handhålla produkt- och säkerhetsinformation om god-kända läkemedel via sina webbportaler.Den EU-gemensamma biverkningsdatabasen (Eudra-•Vigilance) blir tillgänglig för alla medborgare, till en början för läkemedel som erhållit EU-godkännanden men på sikt för alla läkemedel som godkänts av natio-nella läkemedelsmyndigheter.

På vår webbplats www.lakemedelsverket.se finns en ingång till en samlingssida med information om den nya lagstiftningen.

EudraVigilance – rätt webbadressI artikeln om biverkningsdatabasen EudraVigilance (Infor-mation från Läkemedelsverket 3/2012) smög sig tyvärr ett fel in i webbadressen. Rätt adress är www.adrreports.eu

*Farmakovigilans är en process för att vetenskapligt följa läkemedels säkerhet och vid behov ta till adekvata åtgärder för att reducera riskerna och därmed öka nyttan av läkemedel.

Den nya europeiska lagstiftningen om säkerhets-övervakning av läkemedel

Det är lätt att se fördelarna med delning av tabletter – en stor tablett kan delas för att underlätta intag och doseringen kan anpassas trots att lämplig styrka saknas. I pediatriska sammanhang kan doshalvering vara helt nödvändig. Men svaret på frågan om vilka tabletter som kan delas är inte alls självklart utan kräver kunskap och viss eftertanke. Faktorer som spelar in är exempelvis tablettyp, tablettens utformning, egenskaper hos den aktiva substansen och patientens förmåga att dela tabletten.

”Depottabletten är för stor – kan jag dela den med kniv?” Några enkla sökningar på nätet visar tydligt att det finns många frågeställningar kring delning av tabletter. Det är inte alltid självklart att en tablett kan delas utan påverkan på exempelvis doseringsnoggrannhet, upplösningshastighet eller upptag. Och det är inte bara patienter som frågar utan det tycks även finnas viss osäkerhet inom vården och i apoteks-världen. Mångfalden av mer eller mindre kreativa delnings-tekniker gör inte frågan mindre komplex. Syftet med den här artikeln är att belysa olika aspekter samt att ge en mer samlad bild av delbarhet. Det är viktigt att patienter får samma information från vård- och apotekspersonal, inte minst för att öka följsamheten.

TablettyperTablettens uppbyggnad avgör till stor del om tabletten kan delas eller inte. För en depottablett eller enterotablett kan delning helt förändra tablettens funktion medan andra ta-bletter kan delas utan påverkan på frisättning eller upptag. Konventionella tabletter avsedda för snabb frisättning (im-mediate release) sönderfaller exempelvis snabbt i mag-tarm-kanalen oavsett om tabletten är hel eller halv. Syftet med en depottablett är däremot att frisättningen ska ske över en längre tidsperiod och innehållet av aktiv substans är därför ofta högre än i konventionella tabletter. Att dela en depot-tablett kan få allvarliga konsekvenser, i synnerhet med hög-potenta läkemedel som opioider. Risken är att frisättnings-hastigheten ökar markant, vilket i sin tur kan leda till överdosering. För en enterotablett finns inte denna risk, men delning kan likväl förstöra tablettens funktion. Detta beror på att de flesta enterotabletter har ett yttre polymer-lager som måste vara intakt för att skydda den aktiva sub-stansen från nedbrytning i magsäcken.

Även om depot- och enterotabletter generellt sett inte ska delas finns tabletter på marknaden som kan delas. Detta hänger samman med att olika principer kan tillämpas för att åstadkomma en fördröjd frisättning. En vanlig metod är exempelvis att dragera enskilda enheter, till exempel granu-latkorn eller pellets, som sedan används för att bygga upp tabletten. I dessa fall är funktionen inte knuten till det yttre lagret och tabletten påverkas därför inte av delning.

Så hur vet man om tabletten är delbar eller inte – räcker det med att kontrollera om tabletten har en skåra? Ett sådant antagande bygger dessvärre på en vanlig missuppfattning. Det finns flera skäl till att tabletter har skåror och alla tablet-ter med skåror kan inte delas i lika stora doser. Vissa tabletter

har en icke-funktionell skåra som endast syftar till att möj-liggöra identifiering. I andra fall kan skåran vara avsedd för att underlätta nedsväljning, dvs. tabletten kan delas men båda halvorna skall intas vid ett och samma doseringstill-fälle. Vid osäkerhet bör därför förskrivare och farmacevter inhämta kunskap om skårans funktion via läkemedlets pro-duktresumé (som godkänns och publiceras av Läkemedels-verket). I sektion 3 finns numera endera av tre standardtexter som beskriver funktionen:

Den sistnämnda frasen innebär att tabletten kan delas med viss noggrannhet. Texten får endast skrivas ut om tabletterna uppfyller de krav på dosnoggrannhet som beskrivs i den europeiska farmakopén. Kraven innebär i korthet att tablett-halvornas vikt inte får variera mer än ± 15 %. Viktsprid-ningen kontrolleras endast för tabletter delade för hand och inte för tabletter delade med verktyg som rakblad eller kniv. Detta innebär dock inte att delning för hand alltid är den mest optimala tekniken. Doseringsnoggrannheten kan förbättras med olika hjälpmedel, men man bör samtidigt vara medveten om att vissa tabletter har en tendens att smula vid användning av olika verktyg. De hjälpmedel som finns tillgängliga är kanske inte heller användbara om tabletten kan delas i tre eller fyra delar. Vilken delningsteknik som ska rekommenderas måste därför bedömas från fall till fall.

Aktiv substansGemensamt för alla tabletter är att doseringsnoggrannheten blir sämre vid delning. Tabletthalvornas vikt kommer alltid att variera till en viss grad, och smulning kan medföra att en del av dosen går förlorad. Det är därför viktigt att ta hänsyn till läkemedlets terapeutiska fönster och göra en bedömning av hur kritisk doseringsnoggrannheten är. Det finns även aktiva substanser vilka i sig medför att delning är direkt olämplig. Ett exempel är cytostatika där delning kan pulve-risera delar av innehållet och orsaka oönskad exponering. Ytterligare ett exempel är substansen finasterid som kan på-verka fosterutvecklingen. Delade finasteridtabletter ska inte hanteras av kvinnor i fertil ålder på grund av möjlig absorp-tion genom huden.

FöljsamhetAtt dela en tablett tillför ytterligare ett moment som kan påverka följsamheten. Ordinationer som innebär tablettdel-ning bör därför undvikas i de fall det är möjligt. Förskrivaren bör även ta hänsyn till att det kan krävas viss muskelstyrka och fingerfärdighet för att dela en tablett. Denna aspekt är särskilt viktig vid förskrivning till patienter med reumatiska



Vilka tabletter går att dela?

”Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan enbart för att underlätta nedsväljning””skåran är inte avsedd för delning av tabletten””tabletten kan delas i två lika stora doser”

sjukdomar. Nedsatt syn kan också göra delningen svår. Följsamheten kan även påverkas av att den aktiva substan-

sen smakar illa. Det är exempelvis inte ovanligt att en drage-ring (yttre lager) läggs till för att maskera en besk smak. Drageringen har då ingen terapeutisk funktion men vid delning exponeras den aktiva substansen vilket kan påverka följsamheten negativt.

Utbytbarhet Ordination av delade doser kan påverka möjligheten att byta ut generiska läkemedel på apotek. Om en läkare förskrivit att patienten ska ta halva tabletter får utbyte endast ske om den generiska tabletten kan delas i två lika stora doser. Farmacev-ten kan heller inte byta till annan styrka utan förskrivarens medgivande. Som exempel får en 10 mg tablett inte bytas ut mot en 20 mg tablett med brytskåra, även om 20 mg tablet-ten kan delas i två lika stora doser.

SammanfattningSammanfattningsvis har såväl förskrivare som expedierande farmacevt ett ansvar i fråga om delning. Förskrivaren bör via läkemedlets produktresumé kontrollera att tabletten är del-bar i lika stora delar med acceptabel noggrannhet. Förskriva-ren bör även väga in att doseringsnoggrannheten blir sämre vid delning samt att följsamheten kan påverkas negativt. Vid färdigställandekontrollen ska farmacevten förvissa sig om att dosen kan reduceras via delning och patienten bör få tydliga instruktioner om hur delningen ska gå till. Utbyte till likvär-digt preparat får endast ske om den generiska tabletten kan delas i lika stora doser som det ordinerade läkemedlet.



Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2012 finns på


Faktarutadepottabletter, tabletter med modifierad/förlängd frisättning samt enterotabletter ska inte delas såvida produkt- resumén inte anger annat.tabletter med skåra kan inte alltid delas i två lika stora doser. sektion 3 i produktresumén anger skårans funktion.data som visar acceptabel viktspridning ligger till grund för godkännande av texten ”tabletten kan delas i två lika stora doser” i sektion 3 av produktresumén.egenskaper hos den aktiva substansen kan medföra att delning är olämplig.ordination som omfattar delning bör undvikas för att öka följsamheten.ordination av delade doser kan påverka möjligheten att byta ut generiska läkemedel på apotek.

Ytterst få läkemedelsberedningar består enbart av aktiv substans. I allmänhet behövs det flera ingredienser för att ett läkemedel ska kunna tillverkas och fungera på ett adekvat sätt. Alla ingredienser i ett läkemedel som inte utgörs av den verksamma substansen (aktiva substansen) går under benämningen hjälpämnen, eller excipienter.

InledningDet ideala hjälpämnet ska vara inert och kemiskt kompatibelt med den verksamma substansen och med andra hjälpämnen i beredningen, liksom med materialet i läkemedelsförpack-ningen. Hjälpämnet ska också i sig vara ofarligt i den mängd som ingår i läkemedlet.

Hjälpämnen (excipienter) sätts till läkemedelsprodukter av olika skäl. De kan behövas för att underlätta tillverknings-processen men också för att ge läkemedlet dess önskvärda funktion. Valet av hjälpämnen för ett visst läkemedel beror på läkemedlets beredningsform. Tabletter kan förväntas behöva andra typer av hjälpämnen jämfört med till exempel en oral lösning. Även egenskaper hos den aktiva substansen har betydelse liksom tillverkningsprocessen. Likvärdiga lä-kemedel kan innehålla olika hjälpämnen och ändå uppvisa samma funktionella egenskaper.

Liksom det finns många olika beredningsformer så finns det också en mängd olika hjälpämnen att välja mellan. Denna artikel fokuserar på hjälpämnen för de vanligaste orala beredningsformerna – tabletter, kapslar och orala lös-ningar. Dessa beredningsformer representerar en stor del av de läkemedel som används och står för cirka hälften av de läkemedel som är godkända i Sverige. En översikt av typiska hjälpämnen inom varje grupp kommer att presenteras.

Vissa hjälpämnen diskuteras i något större omfattning med avseende på läkemedlets tillverkning och deras funktion i formuleringen. De regler och riktlinjer som gäller för hjälp-ämnens användning berörs också. Artikeln begränsas till läkemedel för humant bruk.

Läkemedlets tillverkningsprocess I vissa fall kan en fungerande tillverkningsprocess erhållas genom att en torr blandning av aktiv substans och excipien-ter komprimeras, så kallad direktkompression. Ofta är denna metod förstahandsvalet för tillverkaren på grund av dess enkelhet och okomplicerade natur. I de fall direktkompres-sion inte fungerar eller är olämplig av andra orsaker är det vanligt att tablettmassan granuleras. Granulering kan vara fördelaktig utifrån flera aspekter: dels kan man undvika problem med segregering av olika torra ingredienser och dels kan man erhålla bättre kontroll över tablettmassans flödesegenskaper – något som kan vara mycket viktigt för kontrollen över tillverkningsprocessen. Jämfört med en torr blandning är granulerat material i många fall lättare att pressa till tabletter.

De vanligaste processerna för granulering är torr- och våtgranulering. Vid torrgranulering används olika metoder för att komprimera tablettmassan utan att använda lösnings-

medel. Detta är, liksom direktkomprimering, vanligt när den aktiva substansen är fuktkänslig. Vid våtgranulering utnyttjas en granuleringsvätska för att få en våtblandning som sedan granuleras via olika processtekniska hjälpmedel. Granuleringsvätskan avdunstas under tillverkningen. Olika typer av våtgranulering är mycket vanliga i och med att till-satsen av granuleringsvätska tillför parametrar som kan ut-nyttjas i processutvecklingen. För substanser som är svårlös-liga i vatten kan det vara ett alternativ att lösa upp substansen i något organiskt lösningsmedel och därefter spraya lösningen på granulat som tillverkats av hjälpämnen, till exempel sock-erkulor. Lösningsmedlet torkas sedan bort. Det bildade granulatet fylls på kapslar eller komprimeras till tabletter. I många fall drageras tabletterna innan de förpackas.

Både tabletter och kapselberedningar kan vara avsedda för antingen snabb frisättning eller modifierad frisättning. Beredningsformerna som utnyttjar modifierad frisättning är till exempel depotkapslar, depottabletter, enterokapslar och enterotabletter.

Vanliga hjälpämnen som underlättar tablett- och kapseltillverkningTabletterBindemedelI en tablettformulering kan bindemedel vara nödvändiga för att förbättra tablettens hållfasthet och hanterbarhet samt förhindra att den faller sönder innan den når patienten. Den vanligaste anledningen till att bindemedel används är att den aktiva substansen som sådan inte har bindningsegen-skaper, eller att tablettmassan behöver få en fastare sam-mansättning av andra orsaker. Vanliga bindemedel är hydroxi-propylcellulosa och sockerderivat som sorbitol, maltitol och xylitol.

Fyllmedel (diluenter)Fyllmedel kan behövas för att göra en tablett större och mer hanterbar, speciellt när mängden aktiv substans är liten. Vanliga fyllmedel, till exempel mikrokristallin cellulosa och laktos, kan också fungera som bindemedel. Sockerarter som sorbitol och mannitol ger en förbättrad smak och kan också ha bindningsegenskaper. Bland vanliga fyllnadsämnen kan även nämnas pregelatiniserad stärkelse.

Sprängmedel (disintegranter)För att få optimal effekt behöver man ofta balansera behovet av att producera en hållfast tablett som tål hantering väl men som samtidigt har goda upplösningsegenskaper i vätska. Sprängmedel är ämnen som expanderar vid kontakt med vatten och på så sätt påskyndar upplösningen in vivo eller vid upplösning av läkemedlet i vatten. Under formuleringsut-vecklingen är det vanligt att mängderna av bindemedel och disintegranter optimeras till önskad upplösningshastighet. Kroskarmellosnatrium och krospovidon är vanligt förekom-mande sprängmedel.



Hjälpämnen i läkemedel



SmörjmedelSmörjmedel, till exempel magnesiumstearat och stearinsyra, fungerar dels genom att motverka att tablettmassan fastnar i stansar eller andra kontaktytor, dels genom att minska frik-tionen mellan olika ingredienser i tablettsammansättningen. Detta gäller kanske särskilt när man har en granulerad ta-blettmassa. Glidförbättrande medel som kolloidal kiseldi-oxid och talk kan tillsättas i syfte att förbättra eller på annat sätt styra och påverka pulverflödet av en tablettmassa, men de saknar normalt sett den antiadhesiva effekten som för-knippas med smörjmedel. Stearater kan vara av antingen animaliskt eller vegetabiliskt ursprung. Båda varianterna är tillåtna, men om animaliskt material används måste tillverk-aren enligt EU-krav visa att excipienten är fri från TSE/BSE-smitta.

DrageringsmedelTabletter kan drageras av många orsaker. Drageringslagret kan hjälpa till att dölja en bitter smak, motverka att tablet-ten fastnar i halsen, förbättra tablettens stabilitet samt ge tabletterna ett likartat och attraktivare utseende. Drage-ringslager används inte sällan för att ge olika styrkor av tabletter olika färger. Det är vanligt att drageringsmedel marknadsförs som färdiga blandningar där polyvinylalkohol, makrogol, hydroxipropylcellulosa och färgämnen ofta finns bland ingredienserna.

SmakämnenSmakämnen kan vara nödvändiga för att dölja en obehaglig smak i tabletten, men de tillsätts ofta av rent kommersiella skäl. De är ofta blandningar av naturliga och syntetiska smakämnen och ofta ingår även sötningsmedel.

FärgämnenFärgämnen har ofta en rent kosmetisk funktion men används också i särskiljande syfte. Vanliga färgämnen är titandioxid och olika former av järnoxid (gul, röd och svart) som används i blandningar för att ge en distinkt färg. Det finns en stor mängd olika färgämnen.

Azofärgämnen kan ge allergiska reaktioner och använd-ningen har ifrågasatts, särskilt i läkemedel med barnindika-tion. Enligt EU-lagstiftningen är ett antal azofärgämnen tillåtna som livsmedelstillsatser, vilket kan användas som ar-gument för tillsats även i läkemedel. Kritik har dock riktats mot att azofärgämnen används trots att andra färgämnen som inte har samma biverkningsrisk finns att tillgå.

I diskussionen om det är lämpligt att använda azofärgäm-nen i läkemedel anförs ofta huruvida läkemedlet är tänkt att användas av barn, om det hos patienten finns en tidigare känd allergi mot färgämnen, hur stor mängd som intas med varje dos samt under hur lång tid behandlingen kan väntas pågå. Under senare tid har antalet läkemedelsansökningar där azofärgämnen ingår minskat, till fördel för alternativa färgämnen. En expertgrupp från European Food Safety Authority (EFSA) gjorde 2010 en bedömning om använd-ningen av azofärgämnen i livsmedel. Slutsatsen var att det råder brist på väl kontrollerade studier och att det då inte ansågs troligt att konsumtion av de azofärgämnen som un-dersökts skulle kunna ge allvarliga reaktioner i samband med normalt intag av livsmedel.

KonserveringsmedelKonserveringsmedel behövs sällan i fasta beredningar och diskuteras inte vidare här.

KapslarEn tillverkare kan föredra kapslar framför tabletter av flera skäl. Den aktiva substansen, eller något annat ämne i läke-medlet, kan vara fuktkänslig och vanliga produktionsmeto-der som våtgranulering följt av tablettslagning är då inte fullgoda alternativ. Kapslar är också vanliga i tidig utveckling av läkemedel, innan man har utvecklat en slutlig tillverk-ningsmetod.

Hjälpämnena för kapslar liknar dem som används i tablet-ter. Utöver den aktiva substansen tillsätts även fyllmedel, bindemedel och smörjmedel. Man skiljer mellan hårda och mjuka kapslar. Hårda kapslar har ett tunt skal som för det mesta består av gelatin eller hypromellos, samt färgämnen och fyllnadsmaterial. Ibland tillsätts ytaktiva ämnen som natriumlaurilsulfat för att påskynda kapselskalets upplös-ning. Hårda kapslar används framförallt för torra bered-ningar som pulver, pellets eller granula.

Mjuka kapslar är vanligtvis gjorda av en blandning av ge-latin och flera mjukgörande ämnen som t.ex. glycerol, sorbitol eller propylenglykol. Vid behov tillsätts även färgämnen. Mjuka kapslar används oftast när fyllnadsmaterialet är i fly-tande form, till exempel oljor, suspensioner eller emulsioner.

Munsönderfallande tabletterTillverkningsprocessen för munsönderfallande tabletter lik-nar den för tabletter. Viktigt för munsönderfallande tabletter är en snabb upplösning i munnen. Detta kan åstadkommas genom lägre kompressionstryck under tabletteringen, men även andra metoder finns för att få snabbare sönderfall, bland annat frystorkning (lyofilisering).

BrustabletterBrustabletter innehåller en blandning av excipienter med syra- och baskaraktär, som vid kontakt med vatten utvecklar koldioxid och påskyndar tablettens sönderfall. En vanligt förekommande kombination är natriumvätekarbonat, vat-tenfri natriumkarbonat och citronsyra. Emulgeringsmedel kan tillsättas för att undvika skumbildning, och smakämnen är vanligt förekommande. Smörjmedel, om de används, kan ibland ses som en hinna i den färdiga lösningen eftersom de inte är vattenlösliga.

Flytande orala läkemedelJämfört med torra beredningsformer ställer flytande läkeme-del högre krav på kontroll av mikrobiologisk renhet, i och med att risken för tillväxt är större i våta beredningar än i torra.

KonserveringsmedelKonserveringsmedel tillsätts ofta i flytande beredningar, men användningen måste motiveras. När ett läkemedel ut-reds inför ett godkännande ställs det omfattande krav på att användandet av konserveringsmedel har vetenskapligt stöd. Detta gäller i förekommande fall även antioxidanter. Bland

annat måste företaget visa att konserveringsmedlet verkligen behövs, motivera valet av konserveringsmedel samt visa att minsta möjliga mängd används i beredningen.

Parahydroxibensoatestrar (parabener) har varit relativt vanliga som konserveringsmedel i både läkemedel och hud-vårdsprodukter. Olika parabenestrar har varierande löslighet och får därigenom olika effekt på mikroorganismer, och det har varit vanligt att använda blandningar av flera parabener för att få en bred antimikrobiell effekt. En vanligt förekom-mande kombination är metyl- och propylparaben. Propylpa-raben har dock en reproduktionstoxisk effekt och dess an-vändande i läkemedel, framförallt till barn, bör undvikas.

Bensoesyra används relativt ofta, och ett annat vanligt konserveringsmedel mot svamp- och jästtillväxt är kalium-sorbat. Höga halter socker har också en konserverande ef-fekt, men används sällan på grund av problemen förknippade med hög sockerhalt. Denna aspekt diskuteras mer i detalj under Färg- och smakämnen.

Färg- och smakämnenFärg- och smakämnen tillsätts ofta till flytande orala bered-ningar för att göra läkemedlet mer tilltalande och välsma-kande, kanske framförallt för barn som är en av de största målgrupperna för flytande orala läkemedel. Samma diskus-sion kan anföras som vid tabletter för användandet av färg- och smakämnen, men det är viktigt att notera att halterna

kan bli väsentligt högre i flytande orala beredningar och att det därför kan finnas större anledning att ifrågasätta azo-färgämnen i flytande läkemedel till barn. Det kan finnas behov av sötningsmedel. Socker har fördelar i och med att smaken upplevs som angenäm, men sockertillsats kan också vara till problem för patienter som bör begränsa intaget av socker eller till barn, med tanke på kariesrisken. Sötnings-medel som aspartam kan användas istället, men dessa kan ha andra negativa egenskaper, som relativt låg stabilitet i lös-ning vid vissa pH-värden.

ViskositetsmodifierareDet kan vara av intresse att öka viskositeten (åstadkomma en mer trögflytande lösning), till exempel för att stabilisera en suspension eller emulsion. Hjälpmedel som kan användas för det ändamålet är exempelvis xantangummi och karragenan.

Deklaration i produktinformationenAlla hjälpämnen som ingår i ett läkemedel måste deklareras kvalitativt i avsnitt 6.1 i produktresumén och i bipacksedelns avsnitt 6. Detta gäller även färgämnen och smakämnen samt de komponenter som ingår i små mängder i bläck på tabletter eller kapslar. Smak- och aromämnen får anges i generella ter-mer (t.ex. apelsinsmak) utan att samtliga ingredienser specifi-ceras. Dock ska alla huvudingredienser i smak- eller aromäm-



Tabell I. Exempel på hjälpämnen som särskilt ska deklareras i läkemedels produktinformation.

Hjälpämne Orsak/varningstext till patient Kommentar

Jordnötsolja Jordnötsallergi.produkten får inte användas av jordnöts- eller sojaproteinallergiker.

kan innehålla jordnötsprotein.har kontraindikation i spc:n.

sojaolja sojaproteinallergi.produkten får inte användas av sojaproteins- eller jordnötsallergiker.

kan innehålla sojaprotein.har kontraindikation i spc:n.

aspartam, e951 Innehåller fenylalaninkälla. kan vara farlig för personer med fenylketouri.

azofärgämnen (till exempel e110 paraorange)

kan orsaka allergiska reaktioner.

ricinolja oral administrering: kan orsaka orolig mage och diarré.parenteral: kan orsaka allvarliga allergiska reaktioner.

formaldehyd topikal administrering: kan orsaka lokala hud-reaktioner (t.ex. kontaktdermatit).

Laktos Bipacksedel: om din läkare har sagt åt dig att du har intolerans mot vissa sockerarter, kontakta då läkaren innan du tar detta läkemedel.

spc: patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.

mannitol, e421 kan ha mild laxativ effekt. varning om dosen överstiger 10 gram för oral användning.

metylparahydroxibensoat, e218 (och andra bensoater)

kan förorsaka allergiska reaktioner (som kan vara fördröjda).

konserveringsmedel.

vetestärkelse patienter med veteallergi (inte att förväxlas med glutenintolerans) bör inte ta denna medicin.

vetestärkelse kan innehålla spårmängder av gluten, så pass lite att det ändå anses säkert för patienter med glutenintolerans.



nen deklareras. Samtliga excipienter måste också deklareras i märkningen på förpackningen om det handlar om parenterala eller topikala beredningar och ögonberedningar.

Generellt sett är det önskvärt att hjälpämnen är inerta och inte har någon egen farmakologisk effekt. Detta gäller också för de flesta hjälpämnen i läkemedelsprodukter. Det finns dock ett antal hjälpämnen som i olika utsträckning har egen känd farmakologisk effekt. Dessa hjälpämnen måste av säker-hetsskäl anges i avsnitt 2 av produktresumén, antingen enbart kvalitativt eller också både kvalitativt och kvantitativt (bero-ende på deras individuella effekt) samt åtföljas av en varnings-text eller kontraindikation. Hjälpämnena ska omnämnas i bi-packsedelns avsnitt 2 med en särskild varning och även deklareras på förpackningen.

De hjälpämnen som berörs finns tabellerade i en kommis-sionsriktlinje (1). Denna riktlinje omfattar de excipienter EU-kommissionen anser att användaren bör ha kännedom om för att läkemedlet ska kunna användas på ett säkert och effektivt sätt. Riktlinjen har en bilaga med de varningstexter som ska ingå i produktinformationen för de specifika hjälpäm-nena. Om ett E-nummer omnämns i riktlinjen ska också detta anges i produktinformationen.

Att ett visst hjälpämne ingår i listan och kräver särskild varningstext i produktinformationen kan ha flera orsaker. Hjälpämnet kan till exempel vara förknippat med allergirisk eller risk för hudirritation. Olika slags sockerarter finns också med på listan då det finns patienter med intolerans mot dem. Hjälpämnen som har laxativ effekt ska åtföljas av varning eftersom en laxativ effekt kan påverka upptaget av läkemedlet, liksom också effekten av andra läkemedel. Några exempel på hjälpämnen som enligt kommissionsriktlinjen särskilt ska deklareras i bipacksedeln och märkningstexten för läkemedel ges i Tabell I.

Andra regulatoriska krav på hjälpämnenFarmakopéråvarorDe vanligaste hjälpämnena finns beskrivna i den europeiska farmakopén (Ph. Eur.), vilken är legalt bindande i Europa. I dessa monografier specificeras vilka kvalitetskrav som ska vara uppfyllda för att hjälpämnena får användas i läkemedel. I monografierna beskrivs vilka tester som ska utföras på hjälpämnet i fråga (t.ex. halt, föroreningar, mikrobiologisk renhet) och vilka acceptanskriterier som ska gälla.

Icke-farmakopéråvarorOm ett hjälpämne inte finns beskrivet i Ph. Eur. men finns som ingrediens i ett redan godkänt läkemedel måste företa-get ändå presentera kvalitetsinformation i form av acceptabla specifikationer och tester för hjälpämnet. Dessa specifikatio-ner ska godkännas av någon läkemedelsmyndighet innan hjälpämnet får användas i läkemedlet. Exempelvis har vissa färgämnen inte Ph. Eur.-monografier.

Nya hjälpämnenOm ett hjälpämne inte finns godkänt i något läkemedel i EU eller ansöks om för en ny administreringsväg (en ”novel ex-cipient”) måste företaget som ansöker om godkännandet av läkemedlet skicka in fullständig kvalitetsdokumentation motsvarande den som efterfrågas för en ny aktiv substans. Dessutom ska företaget kunna visa att det nya hjälpämnet är toxikologiskt säkert, det vill säga att ämnet har en dokumen-terat godtagbar säkerhetsprofil.

UrsprungOm ett hjälpämne har animalt eller humant ursprung så krävs att företaget visar att det är fritt från TSE/TSB-smitta (2).

ReferenserEMEA/CHMP/QWP/396951/2006, Guideline on excipients in the 1. dossier for application for marketing authorization of a medicinal pro-duct. European commission, Notice to Applicants, Vol. 3B Guidelines, Medicinal products for human use, Safety, environment and informa-tion, Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use.Note for guidance on minimising the risk of transmitting animal 2. spongiform encephalopathy agents via human and veterinary medicinal products (EMA/410/01 rev.3).

I mars 2012 anordnade Läkemedelsverket ett expert-möte för att identifiera problem och kunskapsluckor vad gäller läkemedelsbehandling av psykiatriska sjukdomar hos barn och unga. Ett återkommande tema var att do-kumentation saknas, och att tydligare riktlinjer behövs för bland annat indikation, dos och uppföljning.

IntroduktionSom ett led i Läkemedelsverkets regeringsuppdrag att ”Öka kunskapen om barns läkemedel och dess användning och verka för säkrare läkemedelshantering inom barnsjukvår-den” anordnades ett möte för att inhämta synpunkter och erfarenheter avseende läkemedelsanvändning från praktiskt verksamma läkare inom barn- och ungdomspsykiatrin (1).

Via Svenska Föreningen för Barn- och Ungdomspsykiatri (SFBUP) inbjöds specialister med speciellt intresse för läke-medelsfrågor. Syftet med mötet var att inventera behov, identifiera kunskapsluckor samt föreslå och prioritera be-handlingsrekommendationer och andra aktiviteter inom området. Eftersom det har varit flera aktiviteter på senare år som rört området ADHD, både inom och utanför Läkeme-delsverket, sattes vid detta möte fokus på andra stora läke-medelsområden inom barn- och ungdomspsykiatrin, bland annat sömn, depression och ångest.

Läkemedelsverket ville speciellt inhämta gruppens syn på hur god användning av läkemedel ska kunna utvecklas mot bakgrund av att många läkemedel som används inom barn- och ungdomspsykiatrin endast har testats på vuxna och saknar evidens vad gäller effekt, säkerhet och dosering för barn, det vill säga en stor del av användningen sker ”off-la-bel”. ”Off-label” innebär förskrivning av ett läkemedel på ett sätt som inte överensstämmer med läkemedlets produkt-information, (t.ex. indikation, dosering, ålder, administra-tionssätt m.m.).

Sammanfattningen nedan speglar således uppfattningar från en mindre grupp inbjudna experter med lång klinisk erfarenhet.

Publicerade behandlingsrekommendationer och riktlinjerUnder de senaste tio åren har Läkemedelsverket genomfört expertmöten och från dessa publicerat rekommendationer ”Farmakologisk behandling av depression hos barn och ungdomar – en uppdatering av kunskapsläget” (2005) (2) och ”Läkemedelsbehandling av ADHD” (2009) (3). I be-handlingsrekommendationerna Farmakoterapi vid ångest (2006) (4) finns dessutom ett kort avsnitt som berör barn.

Statens Beredning för Medicinsk Utvärdering (SBU) har granskat ett omfattande vetenskapligt underlag inom både

vuxenpsykiatrin och barn- och ungdomspsykiatrin och ut-ifrån detta har Socialstyrelsen publicerat Nationella riktlinjer för vård vid depression och ångestsyndrom (2010), som till viss del inkluderar barn och ungdomar (5).

Läkemedelsområden Följande läkemedelsområden diskuterades under mötet:

Neuroleptika•Antidepressiva läkemedel•Läkemedel vid bipolär sjukdom•Sömnläkemedel•Lugnande/ångestdämpande läkemedel•

Användning av psykiatriska läkemedel hos barn Inför mötet inhämtades data från Socialstyrelsens läkeme-delsregister för perioden 2010-10-01 till 2011-09-30 avse-ende uttag av läkemedel inom ATC-koderna N05 (neuro-leptika N05A, lugnande N05B och sömnläkemedel N05C) och N06A (antidepressiva) till barn och ungdomar 0–18 år. Under det studerade året hade cirka 98 200 barn tagit ut minst ett recept inom dessa ATC-koder där den största an-vändningen skedde under tonårsperioden (Figur 1).

Vad gäller läkemedel för prevention av depressiva episoder vid bipolär sjukdom, som diskuterades vid expertmötet, går det inte att från läkemedelsregistret uppskatta användning av antiepileptika på denna indikation. Indikation för läke-medelsanvändning går inte att få fram i läkemedelsregistret men det kan förmodas att den största användningen gäller epilepsi. Under den undersökta perioden hade cirka 200 barn, de flesta 12–18 år, tagit ut recept på litium (som ingår i gruppen N05A).

Av de undersökta psykiatriska läkemedlen var antidepres-siva den läkemedelsgrupp som förskrivits till flest barn och ungdomar med en uttalad dominans i åldrarna 12–18 år. Hos barn 6–12 år var sömnläkemedel vanligast och i de yngsta åldersgrupperna (< 6 år) dominerade lugnande läke-medel (Figur 1).

Bland de undersökta läkemedlen saknar de flesta stöd i produktresumén för behandling av barn och ungdomar, vilket resulterar i en hög ”off-label”-användning.

I Tabell I listas det mindre antal substanser som har minst ett marknadsfört preparat där behandling av barn och ung-domar finns beskrivet i produktresumén, det vill säga an-vändningen kan ske ”on-label”. För övriga medel inom un-dersökta ATC-kodsgrupper saknas information om barn eller anges att användning till barn inte är rekommenderad.



Bättre läkemedelsanvändning till barnSammanfattning av expertmöte om läkemedel inom barn- och ungdomspsykiatrin i syfte att identifiera kunskapsluckor

NeuroleptikaIndikation/anledning till behandling När det gällde indikation/anledning till behandling var uppfattningen bland experterna att neuroleptika ibland förskrivs alltför lättvindigt. Medlen förskrivs ofta till yngre

”besvärliga” barn med mer eller mindre uttalade beteende-rubbningar och/eller neuropsykiatrisk problematik, som ångestdämpande, vid tics, och vid vissa tvångssyndrom, där det kanske hade varit lämpligt att prova kognitiv beteende-terapi (KBT).

Säkerhetsfrågor och behandlingsuppföljningDet påpekades att långsiktiga uppföljningsstudier av barn som behandlas med neuroleptika saknas. Inte sällan pågår behandlingen under många år, ibland i kombination med andra läkemedel. Vidare framfördes att det sannolikt finns mycket varierande rutiner för klinisk uppföljning av behand-lingen inklusive biverkningsövervakning. De stora proble-men vid neuroleptikabehandling är kraftig viktökning samt extrapyramidala symtom. Experterna framhöll att det därför är viktigt att följa viktutveckling, ge dietråd samt utöva me-tabol övervakning med provtagning före och under behand-ling. Både viktökning och CNS-biverkningar har rapporte-rats vara vanligare och mer uttalade vid behandling av barn och ungdomar än av vuxna (6).

Expertgruppen påtalade att en del av problemen med svagt kliniskt beslutsstöd inför insättning av neuroleptika, otillfredsställande uppföljning och brist på bra rutiner för kontroll av behandlingseffekt kan hänga samman med orga-nisatoriska svårigheter inom barn- och ungdomspsykiatrin.



25 0000

20 000

15 000

10 000

5 000

00 < 1 1 < 2 2 < 4 4 < 6 6 < 12 12 < 18

Åldersgrupp (år)

An

tal b

arn

neuroleptika Lugnande medel sömnläkemedel antidepressiva

Figur 1. Antal barn som tagit ut minst ett recept inom någon av de olika ATC-koderna (neuroleptika, lugnande, sömnläkemedel och antidepressiva) efter ålder.

Tabell I. Av de substanser som enligt Läkemedelsregistret tagits ut av barn och ungdomar finns minst en produkt som är godkänd för användning till barn och ungdomar enligt produktresumén inom följande områden.

Beskrivning i produktresumén

ATC-kod-Namn

Generisk substans

Ålder Indikationsområde Dosering

N05A-Neuroleptika

risperidon > 5 år Uppförandestörning 0,25–0,75 mg/dag

aripiprazol > 15 år schizofreni 10 mg/dag

klozapin > 16 år schizofreni ej angivet

perfenazin > 12 år ospecifik psykisk rubbning

2–8 mg/dag

Ziprasidon > 10 år Bipolär sjukdom 40–80 mg/dag; vikt < 45 kg80–160 mg/dag; vikt > 45 kg

haloperidol Barn Barndomspsykoser < 5 år ¼ vuxen dos6–15 år ½ vuxen dos

klorprotixen Barn psykoser, paranoida tillstånd

0,5 mg/kg kroppsvikt

N05B-Lugnande läkemedel

hydroxizin Barn ångest, oro < 1 år 5 mg 2–3 ggr/dag1–10 år 10 mg 2–3 ggr/dag

diazepam > 1 år oro, upprördhet 10–15 kg (1–3 år) 5 mg max 4 ggr/dag> 15 kg (> 3 år) 10 mg max 4 ggr/dag

N05C-Sömnläkemedel

nitrazepam Barn Undantagsvis ges som hypnotikum

Ingen dosering för sömnindikation

valeriana > 7 år milt sedativum 1 500–3 000 mg 3 ggr/dag

N06A-Antidepressiva läkemedel

fluvoxamin > 8 år panikångest 100 mg 2 ggr/dag

sertralin > 6 år tvångssyndrom 50 mg/dag

fluoxetin > 8 år depression 20 mg/dag

Exempelvis nämndes bristande läkarkontinuitet med tillfäl-liga hyrläkare samt verksamhetschefer som saknar medicinsk kompetens (och därmed saknar kunskap om och/eller in-tresse för läkemedelsfrågor).

Dosering och läkemedelsval Eftersom flera läkemedel inom gruppen saknar barnindika-tion och barndosering framhölls att doseringen ibland kan vara osäker. Trots detta används monitorering av terapeutisk dos (koncentrationsbestämning i blod, TDM) i mycket liten utsträckning inom barn- och ungdomspsykiatrin.

SammanfattningExpertgruppen identifierade neuroleptiska läkemedel som ett betydande problemområde med stora kunskapsluckor, där behov av fastare riktlinjer för indikation, dos och be-handlingsuppföljning föreligger.

Antidepressiva läkemedelIndikation/anledning till behandling När det gällde indikation/anledning till behandling, fram-hölls att man behandlar ”symtomet” depression, där graden av funktionsstörning och lidande är stor del i beslutsproces-sen. Även om diagnoskriterier följs i stort, tycks man inte systematiskt använda rekommenderade intervjubaserade skattningsskalor och självskattningsskalor för diagnostik eller som verktyg för behandlingsuppföljning. En del skatt-ningsskalor ansågs inte tillräckligt nyanserade för ungdo-mar, till exempel underskattas betydelsen av aggressivitet.

Säkerhetsfrågor och behandlingsuppföljningBehandlingstidens längd vid farmakologisk depressionsbe-handling till barn är dåligt studerad. När det gäller biverk-ningar och andra problem under läkemedelsbehandling vid depression nämndes den ganska väl identifierade suicidris-ken hos unga, som gör att all behandling måste monitoreras noga.

Läkemedelsval Vad gäller läkemedelsval vid depression påpekade exper-terna att den enda selektiva serotoninåterupptagshämma-ren (SSRI) med indikation för ungdomar (fluoxetin) inte alltid upplevs som det mest optimala valet i den kliniska verkligheten. Man menade att ungefär samma effektnivå kan uppnås med ett flertal SSRI men att problemen i de kliniska prövningarna har varit att placeboeffekten varit oväntat stor i flera fall.

I Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer ”Far-makologisk behandling av depression hos barn och ungdomar – en uppdatering av kunskapsläget” (2005), framhölls att flu-oxetin då hade den mest övertygande kliniska dokumentatio-nen. Emellertid framhöll experterna att andra SSRI nu-mera används i högre utsträckning.

SammanfattningExpertgruppen fann att även inom antidepressiv farmakolo-gisk behandling av barn och ungdomar finns kunskaps-luckor. Önskemål fanns om fördjupad diskussion och littera-turgenomgång om val av SSRI-preparat, liksom av rutiner för diagnostik, uppföljning och biverkningsmonitorering.



Prevention av depressiva episoder hos patienter med bipolär sjukdomIndikation/anledning till behandling Två läkemedelsgrupper diskuterades, antiepileptika och li-tium. Ingendera är godkänd för användning till barn och ungdom. Vanligen används antiepileptika, t.ex. lamotrigin, för att förebygga återfall i depression vid bipolär sjukdom typ 1, medan expertgruppen generellt önskade större använd-ning av litium.

Säkerhetsfrågor och behandlingsuppföljningDet vetenskapliga underlaget för användning av litium till barn tycks vara mycket svagt och studier efterfrågades. Den kliniska erfarenheten tyder på färre biverkningar och pro-blem med litium än med antiepileptika. Litiumbehandling behöver visserligen monitoreras mycket noga på grund av kända effekter på tyreoidea och njurar men även antiepilep-tiska läkemedel är förenade med biverkningar och risker, bland annat teratogenicitet. Frågan om D-vitamins roll, lik-som behov av att följa D-vitaminnivåer och eventuellt tillföra D-vitamin vid långvarig och/eller svårbehandlad depression, diskuterades och studier av unga efterfrågades.

SammanfattningExpertgruppen framhöll att stora kunskapsluckor finns inom detta terapiområde och att fler studier behöver genomföras.

Läkemedel för sömnIndikation/anledning till behandling Sömnproblem bland barn och ungdomar är vanliga och ökar. Sannolikt bidrar omfattande datoranvändning och kanske för litet fysisk aktivitet till problemen. Även om olika icke-farmakologiska åtgärder är förstahandsval vid sömn-störningar hos barn och ungdomar, föreligger stort behov av läkemedelsbehandling, vid t.ex. depression, ADHD, neuro-psykiatriska rubbningar och vid allmän oro under tonårsti-den. En aktuell grupp, där behov av sömnläkemedel finns, är ungdomar med narkolepsi. Framför allt behövs läkemedel för insomning, men vid vissa tillstånd även för att förhindra tidigt uppvaknande.

Läkemedelsanvändning och doseringBland läkemedel för sömn nämndes speciellt melatonin, som används mycket till barn och ungdomar vid sömnbesvär, utom vid depression, där det enligt expertgruppen inte tycks vara effektivt. Trots att många studier gjorts av melatonin till barn och ungdomar finns ännu ingen systematisk genom-gång av användningen och doseringen tycks oklar. Vid li-censförskrivning används doseringar från 0,5 mg upp till mer än 10 mg. Under 2011 beviljade Läkemedelsverket drygt 3 500 licenser för melatonin och en ökning har skett de se-naste åren (Figur 2).

Figur 2. Antal licenser på melatonin som Läkemedelsverket beviljat.

Circadin (melatonin) är det enskilt mest förskrivna sömnlä-kemedlet till barn men är endast godkänt för användning hos vuxna över 55 år. Expertgruppen framförde ett önskemål om att kunna förskriva ”naturligt” melatonin, som har kortvarigare och tidigare insättande effekt jämfört med Circadin, som är framtaget som en slow release-beredning och därför ansågs kunna ge mer kvarstående trötthet.

Säkerhetsfrågor och behandlingsuppföljningKvarstående trötthet beskrevs som en vanlig biverkan av sömn-läkemedel.

SammanfattningLäkemedelsbehandling till barn med sömnproblem är ett eftersatt område som behöver lyftas, lämpligen tillsammans med barnläkare, till exempel som ett samarbete mellan SFBUP och Barnläkarföreningen. Melatonin används mycket men doseringsanvisningarna är oklara. Expertgrup-pen framhöll att området skulle vara lämpligt för ett möte för att ta fram behandlingsrekommendationer.

ÅngestdämpandeIndikation/anledning till behandlingExpertgruppen framhöll att det ofta är problem med diag-nostik eftersom symtombilden varierar mycket med ålder och med underliggande tillstånd. Vid ångestsyndrom för-skrivs ofta SSRI i kombination med KBT.

Säkerhetsfrågor och behandlingsuppföljningBensodiazepiner efterfrågas inte sällan av tonåringar, varför risk finns för missbruk. Expertgruppen uttryckte en miss-tanke om att det förskrivs en del bensodiazepiner i primär-vården, medan dessa preparat däremot förskrivs i mycket liten omfattning inom barn- och ungdomspsykiatrin. Prega-balin används ibland vid generaliserad ångest (GAD) men saknar barnindikation och har dessutom missbrukspotential.



4 000

3 500

3 000

2 500

2 000

1 500

1 000

500

02007 2008 2011

Årtal

An

tal i

nd

ivid

ue

lla li

ce

nse

r



SammanfattningSannolikt mycket varierande användning av olika ångest-dämpande läkemedel, där experterna inom barn- och ung-domspsykiatrin ansåg att den potentiella risken för missbruk i ungdomsgruppen var det största problemet.

Läkemedelsverkets kommentarExperternas erfarenheter och synpunkter pekar på att det finns stora kunskapsluckor och potentiella säkerhetsproblem vad gäller läkemedelsanvändningen inom barn- och ung-domspsykiatrin. Genomgången av läkemedelsregistret visar att barn och ungdomar behandlas med ett flertal psykiatriska preparat och att många av dessa är otillräckligt dokumente-rade för de aktuella åldersgrupperna. I samråd med expert-gruppen finner Läkemedelsverket därför skäl att speciellt uppmärksamma barns och ungdomars användning av neuro-leptiska läkemedel, antidepressiva läkemedel och sömnläke-medel. Inom dessa områden planerar Läkemedelsverket därför att samla och utveckla befintlig kunskap i form av te-rapirekommendationer, som bygger på evidens, eller, i brist på evidens, på den bästa kliniska beprövade erfarenheten.

Referenser1. Utvidga kunskapen om barns läkemedel och dess användning – Status-

rapport, Läkemedelsverket, 2012. w ww.lakemedelsverket.se/overgri-pande/Om-Lakemedelsverket/Nationell-lakemedelsstrategi

2. Farmakologisk behandling av depression hos barn och ungdomar- en uppdatering av kunskapsläget. Information från Läkemedelsverket 2005;(5):23–8.

3. Läkemedelsbehandling av ADHD. Information från Läkemedelsver-ket 2009;(1):1–10.

4. Farmakoterapi vid ångest. Information från Läkemedelsverket. 2006;17(4):12–22.

5. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för vård vid depression och ång-estsyndrom 2010- stöd för styrning och ledning.

6. Safer DJ. A comparison of risperidone-induced weight gain across the age span. J Clin Psychopharmacol 2004;24(4):429–36.

Deltagarlista

Docent Charlotte Asker-HagelbergLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Överläkare Gunilla Campenhausen Barn- och ungdomspsykiatrin, BUP-klinikenSpecialmottagningenDrottning Silvias barn- och ungdomssjukhusSahlgrenska Universitetssjukhuset416 85 Göteborg

Klinisk expert, docent Kerstin ClaessonLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Chefsöverläkare Margit FarkasBarn- och ungdomspsykiatrin (BUP)Västmanlands sjukhus721 89 Västerås

Assistent Malika HadratiLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Verksamhetschef, chefsöverläkare Shiler HussamiBarn- och ungdomspsykiatrin (BUP)Sunderby sjukhus971 80 Luleå

Överläkare, docent Tord Ivarsson SpecialmottagningenDrottning Silvias barn- och ungdomssjukhusSahlgrenska Universitetssjukhuset416 85 Göteborg

Chefsöverläkare Håkan JarbinBarn- och ungdomspsykiatrin, BUP-klinikenLänssjukhuset301 85 Halmstad

Chefsöverläkare Lars JoelssonBarn- och ungdomspsykiatrin, BUP-mottagningenStrömstads sjukhus452 83 Strömstad

Professor Anne-Liis von KnorringAkademiska sjukhusetIngång 91751 85 Uppsala

Med. dr., leg. sjuksköterska Elin Kimland*LäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Professor, senior expert Viveca OdlindLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala



Injektionslösningen kommer, till skillnad från tabletterna, inte att avregistreras.

Företaget har återtagit avregistreringsansökan för Trilafon dekanoat injektionslösning. Produkten kommer att finnas

kvar på marknaden, men mindre leveransstörningar under hösten kan inte uteslutas. Trilafon i tablettform samt Tryp-tizol kommer dock att avregistreras den 30 november, som tidigare meddelats.

Avregistreringsansökan för Trilafon dekanoat injektionslösning återtagen

Ingen tillgång på Wartec under hösten

Hösten 2012 kan Wartec inte levereras. Ersättnings-produkt finns, men tillgången på denna kan tillfälligt bli otillräcklig.

På grund av problem i tillverkningen kommer varken Wartec kräm eller lösning att finnas tillgängliga i höst. Troligtvis kommer de åter att kunna levereras till apoteken i januari 2013.

Samma substans (podofyllotoxin) finns att tillgå i form av lösning från en annan tillverkare. Tillgången på det alter-

nativa läkemedlet är fram till november något begränsad. Däremot finns ingen motsvarighet till krämen som godkänt läkemedel i Sverige.

I den mån som godkända läkemedel som innehåller po-dofyllotoxin inte kan levereras i tillräcklig mängd finns möjlighet att söka licens för läkemedel som är godkända i andra länder inom EU. Leveranstiden för licenspreparat beräknas för närvarande vara omkring två till tre veckor.

Specialistläkare Gunilla OlssonBarn- och ungdomspsykiatrin, BUP-läkarmottagning Apoteksvägen 8741 42 Knivsta

Apotekare Jonny OlssonLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Apotekare Anna Skogh-AndrénLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Överläkare Hans SmedjeBarn- och ungdomspsykiatrin (BUP), KungsholmenS:t Göransgatan 106112 45 Stockholm

Överläkare, doktorand Karin SonnbyCentrallasarettetBarn- och ungdomspsykiatrin (BUP)Centrum för klinisk forskning721 89 Västerås

* Deltog ej vid expertmötet, men bidrog med underlag vid framtagandet av sammanfattningen.



Ett antal frågor har kommit in till Läkemedelsverket angående solskyddsprodukter som innehåller zinkoxid, och vilka regler som gäller för detta. Med anledning av detta vill Läkemedelsverket klargöra det aktuella läget.

Det är inte förbjudet att använda zinkoxid (zinc oxide) i kosmetiska produkter, men det är däremot inte tillåtet att använda det med funktion som UV-filter i solskydds-produkter enligt EU:s regelverk för kosmetiska pro-dukter. Regelverket vad gäller innehållsämnen i kosmetiska produkter består av fem olika listor:

en lista med helt förbjudna ämnen •en lista med ämnen som har begränsningar för använd-•ning (t.ex. halt, tillämpning) en lista över tillåtna konserveringsmedel •en lista över tillåtna färgämnen •en lista över tillåtna UV-filter. •

Zinkoxid finns endast upptaget på listan över tillåtna färgämnen som får användas i kosmetiska produkter, då under namnet CI 77497. Zinkoxid är därmed inte förbjudet, eller begränsat, att använda i kosmetiska produkter så länge det inte används som UV-filter eller konserveringsmedel.

EU:s vetenskapliga kommitté för konsumentsäkerhet (SCCS) har under en längre tid utvärderat säkerheten för zinkoxid i den form (med partiklar ned till nanostorlek) som är avsedd för användning som UV-filter och funnit att de data som gjorts tillgängliga inte är tillräckliga för att kunna ge ett utlåtande om att zinkoxid är säkert att använda. Beslu-ten i EU-kommissionen, som avgör huruvida ämnen tas upp på den tillåtande listan, baseras på utlåtanden från SCCS. I denna fråga har Läkemedelsverket valt att i vår nationella tillämpning av EU:s kosmetikadirektiv följa beslut från EU-kommissionen.

SCCS har gjort ett utlåtande om att de anser att zinkoxid i icke-nanoform är säkert att använda som UV-filter i halter upp till 25 %. Emellertid har detta inte ännu omsatts i ett införande på listan över tillåtna UV-filter. Av allt att döma har alltså EU-kommissionen valt att inte skilja på partikel-storlekar vad gäller ett beslut om införande av zinkoxid på listan över tillåtna UV-filter.

Läkemedelsverket avråder i nuläget tillverkare från att inkludera zinkoxid i solskyddsprodukter eftersom det är svårt att bevisa att zinkoxid inte fungerar som UV-skyddande ämne i produkten och kunna redovisa en annan rimlig och trovärdig funktion för innehållet av zinkoxid. För att kunna ha zinkoxid i en solskyddsprodukt på ett tillåtet sätt ska man i princip kunna bevisa att produkten har angiven solskydds-effekt även utan zinkoxid.

Läkemedelsverket följer utvecklingen och ser fram emot att SCCS gör ett slutligt uttalande om säkerheten för alla partikelstorlekar av zinkoxid använt som UV-filter. När detta skett kan det bli förändringar av reglerna, innan dess är det alltså inte tillåtet med zinkoxid som UV-filter.

Läkemedelsverket har också fått information om att man använder, och uppmanar till användning av, t.ex. Idomin, Zinkpasta och andra zinksalvor som solskydd. Detta grundas i huvudsak på att dessa produkter innehåller zinkoxid med relativt stor partikelstorlek. Läkemedelsverket vill avråda från denna användning eftersom produkterna inte är avsedda för den och deras solskyddande effekt därmed inte har testats. Således är det mycket svårt att bedöma om produkten ger någon solskyddande effekt, och i så fall hur stor effekten är. Läkemedelsverket har däremot inga synpunkter på dessa produkters säkerhet vid avsedd användning, till exempel som salva i blöjregionen.

Angående zinkoxid i solskyddsprodukter

Kalcitonin rekommenderas endast för korttidsbehandling Enligt den europeiska läkemedelsmyndighetens (EMA:s) vetenskapliga kommitté bör inte kalcitonin nässpray an-vändas för behandling av postmenopausal osteoporos. Annan användning av kalcitonin finns kvar men bör om möjligt begränsas i tid.

Den europeiska läkemedelsmyndighetens vetenskapliga kommitté, CHMP, rekommenderar att läkemedel som inne-håller kalcitonin endast bör användas för korttidsbehandling. En genomgång av nyttan och riskerna med kalcitoninbe-handling pekar på en viss ökad risk för cancer vid långtidsbe-handling. CHMP rekommenderar att nässpray med kalcito-nin (Miacalcic), som endast är godkänt för behandling av osteoporos, tas bort från marknaden*.

CHMP bedömer att kalcitonin kan användas som injek-tion eller infusion vid andra sjukdomstillstånd, men behand-lingen bör begränsas till kortast möjliga tid i lägsta effektiva

dos. CHMP föreslår att kalcitonin i fortsättningen ska finnas tillgängligt som lösning för injektion/infusion och endast användas för

att förebygga akut förlust av benmassa på grund av •plötslig immobilisering behandling vid Pagets sjukdom, till patienter som inte •svarar på alternativ behandling eller där annan behand-ling anses olämpligbehandling av hyperkalcemi som är orsakad av cancer.•

Rekommendationer till patienterOm du har frågor eller behöver ytterligare information om din behandling, kontakta sjukvården i samband med nästa planerade besök.

*Nässpray med kalcitonin har i Sverige enbart tillhandahållits på licens.



Den 1 juli introducerade Läkemedelsverket Compassio-nate Use Program (CUP), som innebär en möjlighet för patienter i Sverige att få tillgång till icke registrerade läkemedel.

CUP, ett så kallat compassionate use program, är en möjlig-het för patienter i Sverige att få tillgång till icke registrerade läkemedel, förutom genom licensförfarande eller deltagande

i klinisk prövning. Programmet ryms inom det EU-gemen-samma regelverket och innebär att ett icke godkänt läkeme-del kan ställas till förfogande för användning av humanitära skäl. Mer information finns på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se, under Företag och därefter Läkemedel, Compassionate Use Program. En utförligare artikel om CUP planeras till Information från Läkemedels-verket nr 1 2013. Frågor? e-posta [email protected].

Läkemedelsverket introducerar Compassionate Use Program

Patienter med narkolepsi följs upp i kvalitetsregister

Uppföljning av patienter med narkolepsi i kvalitetsregist-ret för neurologiska sjukdomar ger ökad kunskap om sjukdomen och dess behandling.

Tillsammans med svenska barn- och vuxenneurologer har Läkemedelsverket skapat en möjlighet att i kvalitetsregistret för neurologiska sjukdomar (Svenska Neurologiregistret) följa upp patienter med narkolepsi. Registret har kunnat startas snabbt genom ett effektivt samarbete mellan kliniskt verk-samma neurologer, registerexperter, Sveriges Kommuner och Landsting och Läkemedelsverket.

Målsättningen är att alla patienter med narkolepsi, såväl vuxna som barn, ska ingå i registret, det vill säga inte bara de

där sjukdomen misstänks ha ett samband med vaccination med Pandemrix. I registret kan man följa sjukdomsförloppet över tid men också bedöma effekt och säkerhet vid behandling med olika läkemedel. Eftersom narkolepsi är en sällsynt sjuk-dom är det viktigt att systematiskt inhämta all erfarenhet av sjukdomen och dess behandling.

Genom registret skapas bättre förutsättningar för sprid-ning av kunskap inom hela landet och därmed för en mera jämlik tillgång på god vård och behandling. Läkemedelsver-ket har nu tillsammans med registeransvarig neurolog kon-taktat alla landets barn- och vuxenneurologer som sköter patienter med narkolepsi med uppmaning om att ansluta sig till registret.

Neutralplattor som används vid tumörbehandlingar återkallasTillverkaren Covidien (Valleylab, Tyco Healthcare Group) återkallar neutralplattor till Radionics Cool-tip RF System på grund av ett produktfel. Neutralplattorna och systemet används vid behandling av vissa cancer-sjukdomar i lever och annan mjukvävnad. Tillverkaren har tagit emot rapporter om att allvarliga brännskador inträffat hos patienter.

Den medicintekniska tillverkaren Covidien (tidigare Val-leylab, en division inom Tyco Healthcare Group, LP) har meddelat Läkemedelsverket att neutralplattor till Radionics Cool-tip RF System återkallas med omedelbar verkan. Ra-dionics Cool-tip RF System är en ablationsbehandling som

används vid vissa typer av cancerbehandlingar, i stället för eller som komplement till andra behandlingar. Neutralplat-tan placeras på ett lämpligt ställe på patientens kropp för att avleda ström som uppstår vid behandlingen.

Neutralplattorna återkallas på grund av ett produktfel som kan leda till att folien på neutralplattan bryts ned. Detta kan i sin tur leda till att en patient får en brännskada där neutralplattan har varit placerad. Brännskada kan uppstå på grund av att strömtätheten ökar vid neutralplattan när om-rådet för strömåterföring till apparaten minskar.

Enligt tillverkaren har fyra allvarliga brännskadefall rap-porterats från sjukhusen. Läkemedelsverket har inte fått några rapporter om inträffade skadefall.



Läkemedelsverket har fått kännedom om olycksfall med allvarliga konsekvenser när armstöd på toalettförhöj-ningar har vikit sig. Problemet förekommer vid använd-ning av armstöd som har endast en bakre infästning och när brukaren belastar armstödet med mer än halva maximala brukarvikten.

Vid val av toalettförhöjningar vill Läkemedelsverket upp-märksamma vården på att det finns risk för att vissa armstöd i produkterna inte klarar av den avsedda användningen enligt bruksanvisningen i specifika situationer. Armstöden ska fungera som stöd vid uppresning och nedsittning. Om pa-tienten åstadkommer en belastning som är högre än halva maximala brukarvikten kan armstöden vika sig. Problemet berör armstöd där det bara finns en bakre infästning varvid en hävstångseffekt uppstår vid främre belastning.

Problemet gäller samtliga modeller/fabrikat med denna konstruktion och anledningen till problemet är en svaghet i den använda standarden för att testa armstöd. Armstöden testas idag med enbart hälften av maximal brukarvikt vilket är för lite med tanke på hur produkttypen används. Vissa brukare med nedsatt funktion belastar armstöden mer ensi-digt och kan i vissa fall åstadkomma upp till 70 % av maximal brukarvikt på ett armstöd.

Händelser där brukare fallit på grund av att armstöden brustit vid belastning har lett till allvarliga skador och dödsfall.

Läkemedelsverket har uppmärksammat bristerna i den nu använda teststandarden. Myndigheten har arbetat aktivt för att testkraven ska förbättras och i den nya internationella standard som utkommer inom kort kommer testkraven för armstöd att vara högre.

Negativa händelser och tillbud som inträffar med denna produktgrupp ska anmälas till Läkemedelsverket på samma sätt som allvarliga händelser med andra typer av medicintek-niska produkter. Mer information om detta finns på vår webbplats www.lakemedelsverket.se, under Hälso- & Sjukvård och därefter ”Rapportera medicintekniska olyckor och tillbud”.

Läkemedelsverket vill uppmärksamma hälso- och sjukvården på att alla neutralplattor som berörs av återkallandet omgå-ende ska skickas tillbaka till tillverkaren.

Läkemedelsverket påminner även om att hälso- och sjuk-vården har skyldighet att rapportera alla negativa händelser och tillbud med medicintekniska produkter när ett produkt-fel misstänks eller föreligger eller om en produkts bruksan-

visning är bristfällig till Läkemedelsverket. Detta krav ställs i Socialstyrelsens föreskrifter SOSFS 2008:1. Mer informa-tion om rapporteringssystemet finns på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se, under Hälso- & Sjukvård och därefter ”Rapportera medicintekniska olyckor och tillbud”.

Risk för allvarliga skador med armstöd till toalett-förhöjningar

1. HuvudlössSkolan börjar, lössen kommer och därmed frågorna om hur man blir av med dem. På senare år har läkemedelsresistenta löss blivit ett allt större problem. Hösten 2010 publicerade Läkemedelsverket en rekommendation om behandling av huvudlöss, och den gäller fortfarande. Dokumentet finns att läsa på www.lakemedelsverket.se under Hälso- & sjukvård, Behandlingsrekommendationer.

Huvudbudskapet är att effektiv lusbehandling dels byg-ger på noggrann och korrekt information, dels på diagnostik, behandling och kontaktspårning. För detaljerad information hänvisar vi till rekommendationsdokumentet. Man ska bara behandla dem som har levande löss i håret, och samtliga personer i en familj/grupp som har levande löss ska behand-las samtidigt – annars ökar risken för ny smitta.

Se även Smittskyddsinstitutets webbplats www.smi.se, för kompletterande information.

PreparatvalstrappaMedicintekniska produkter som innehåller dimeti-1. kon (silikonolja) och/eller växtoljor. Det finns publi-cerade studier som visar att dimetikonprodukter är effektiva när de används på rätt sätt. Hur de verkar är inte helt klarlagt, men både dimetikon och växtoljor sägs kväva lössen. Dimetikon skulle även kunna verka på osmotisk väg, och för växtoljor finns också andra tänkbara verkningsmekanismer än kvävning. Som alla medicintekniska produkter ska dessa vara CE-märkta för att få säljas.

Läkemedel som innehåller bensylbensoat och disulfi-2. ram (kombinationspreparat).

Läkemedel som innehåller malation (kutan lösning).3.

Läkemedel som innehåller malation eller permetrin 4. (schampo).

2. Är antiepileptika utbytbara på andra indikationer än epilepsi?Apoteken ska enligt lag byta det förskrivna läkemedlet mot det billigaste likvärdiga tillgängliga alternativet inom för-månssystemet. Det är Läkemedelsverket som bedömer bio-ekvivalens och andra faktorer som avgör om två läkemedel är utbytbara med varandra eller ej.

Bioekvivalens studeras på gruppnivå. För läkemedel med snävt terapeutiskt fönster* är det tänkbart att individuella avvikelser i plasmakoncentration kan få kliniskt genomslag, trots att bioekvivalens visats på gruppnivå. Detta är bak-grunden till att läkemedel som innehåller lamotrigin, gaba-pentin och karbamazepin klassats som inte utbytbara på in-dikationen epilepsi.

Dessa läkemedel används även på andra indikationer, där små skillnader i plasmakoncentration inte får samma konse-kvenser som vid epilepsi. I de fallen skulle läkemedlen kunna vara utbytbara, men i det nuvarande systemet går det inte att skilja på olika indikationer. Därför är dessa läkemedel klas-sade som icke utbytbara på samtliga indikationer.

Läkemedelsverket informerade om detta i samband med att besluten fattades, men det har gått ett par år sedan dess och frågorna återkommer, främst från förskrivare och apotek.

3. Får tabletter med olika aktiv substans se likadana ut?Ja, det får de. Det finns inget lagkrav om att tabletter eller kapslar måste ha ett unikt utseende.

Det förekommer att tabletter av olika läkemedel inte går att skilja åt med blotta ögat, vilket kan medföra viss förväxlingsrisk.

*Spannet mellan den plasmakoncentration som ger effekt och den som ger oacceptabla biverkningar.


fr ågor t ILL L äkemedeLsverket

Frågor till LäkemedelsverketLäkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Har du en fråga? Vi nås via e-post [email protected] eller telefon 018-17 46 00. Växeln är öppen helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon 0771-46 70 10, helgfria vardagar 08.00–20.00.?


ny rekommendatIon

Indikationer för antibiotikaprofylax i tandvården– ny rekommendationLäkemedelsverket anordnade i samarbete med Smittskyddsinstitutet ett expertmöte om indikationer för antibiotikaprofylax i tandvården den 7–8 maj 2012. Nedanstående behandlingsrekommendationer togs fram av deltagarna vid expertmötet.

SammanfattningTandläkarnas förskrivning av antibiotika har ökat under senare år. Men nyttan av att ge antibiotikaprofylax i samband med tandbehandlingar är en debatterad fråga. Flera internationella riktlinjer rekommenderar nu en mer begränsad användning av antibiotikaprofylax i tandvården.

Såväl ingrepp i munhålan som vanlig tandborstning kan orsaka att munhålebakterier kommer ut i blodbanan. Behandlings-rekommendationerna i detta dokument syftar till att förhindra ogynnsamma effekter av den bakterieutsådd som uppkommer vid ingrepp i munhålan. Den sammanlagda effekten av den egenvård som utförs i hemmet är sannolikt större än effekten av de ingrepp som sker i tandvården, varför antibiotikaprofylax endast rekommenderas för särskilda riskpatienter och vid ett fåtal ingrepp. Dessa behandlingsrekommendationer har tagits fram i konsensus mellan de medicinska och odontologiska specialisterna vid expertmötet.

God munhygien är grunden för all tandvård och har visats bidra till lägre antibiotikaanvändning och minskad risk för infektioner hos riskpatienter. Planerad tandbehandling bör om möjligt undvikas under perioder med förhöjd risk för infektion, till exempel vid grav leukopeni eller tidigt efter omfattande kirurgi. Infektionssanering i munhålan bör utföras inför medi-cinska ingrepp och behandlingar som medför kraftigt ökad risk för lokala och hematogent spridda infektioner. Syftet med antibiotikaprofylax i tandvården är dels att förhindra lokala postoperativa infektioner, dels att förhindra fjärrinfektioner hos riskpatienter.

De flesta individer behöver inte antibiotikaprofylax i samband med tandvård. Antibiotika ska bara ges profylaktiskt i de fall när nytta har visats eller där konsensus råder om en sådan användning. Vid några tillstånd har nyttan visats i vetenskap-liga studier, väsentligen hos patienter med gravt nedsatt infektionsförsvar, där en ökad risk föreligger. Till dessa patienter rekommenderas antibiotikaprofylax vid invasiva odontologiska ingrepp som medför en hög risk för utsådd av bakterier i blodet, det vill säga tandextraktion, subgingival depuration (tandstensskrapning) och dentoalveolär kirurgi. Vidare rekom-menderas antibiotikaprofylax till patienter med högdosstrålbehandlat käkben samt till cancerpatienter med pågående eller genomgången intravenös bisfosfonatbehandling. Till dessa patienter, som har en ökad risk för käkbensnekros, rekommenderas antibiotikaprofylax endast vid benskadande odontologiskt ingrepp.

En SBU-rapport från år 2010 visade att det vetenskapliga stödet för antibiotikaprofylax vid käkkirurgi till i övrigt friska patienter är svagt, med undantag för kirurgisk behandling av frakturer och käkanomalier.

Profylaktisk antibiotikabehandling bör vara så kortvarig som möjligt. Vid peroral administration rekommenderas tabletter amoxicillin 2 g (50 mg/kg kroppsvikt till barn). Vid penicillinallergi rekommenderas kapslar klindamycin 600 mg (15 mg/kg kroppsvikt till barn). I båda fallen ges behandlingen som engångsdos 60 minuter före ingreppet.

I alla behandlingssituationer måste en helhetsbedömning göras på individnivå och det kan vara nödvändigt för tand-läkare/tandhygienist att diskutera med patientens läkare eller med infektionsläkare.

HuvudbudskapEtt gott munhålestatus, som uppnås med hjälp av god egenvård och vid behov täta regelbundna professionella tand-•rengöringar av tandläkare/tandhygienist, är av avgörande betydelse för att minska risken för lokala och hematogent spridda infektioner hos riskpatienter.Infektionssanering i munhålan ska utföras inför medicinska ingrepp och behandlingar som medför kraftigt ökad risk för •lokala och hematogent spridda infektioner. Antibiotikaprofylax inom tandvården bör inskränkas till ett fåtal situationer där den möjliga vinsten förväntas vara •större än den förväntade risken. Expertmötets bedömning är att antibiotikaprofylax endast rekommenderas för defi-nierade riskpatienter och vid ett fåtal odontologiska ingrepp.Det är den • sammanvägda bedömningen av patientens samtliga odontologiska och medicinska riskfaktorer som är av-görande för om antibiotikaprofylax är nödvändig eller inte.


ny rekommendatIon

BakgrundTandläkarnas förskrivning av antibiotika har ökat under se-nare år och utgör nu drygt 8 % av all receptförskriven anti-biotika. Nyttan av antibiotikaprofylax till olika patientgrup-per i samband med tandbehandlingar är ständigt debatterad i Sverige och i andra länder. Det finns nu ett flertal interna-tionella riktlinjer som pekar mot att antibiotikaprofylax inom tandvården bör inskränkas till ett fåtal situationer där den möjliga vinsten förväntas vara större än den förväntade risken. Nyligen publicerade Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) en rapport där det vetenskapliga underla-get för antibiotikaprofylax i samband med kirurgiska ingrepp i munhåla och angränsande områden granskades. Socialsty-relsen publicerade 2009, i Nationella riktlinjer för hjärtsjuk-vård, rekommendationer angående profylax mot infektiös endokardit. I många landsting finns lokala rekommendatio-ner, liksom det finns rekommendationer inom olika medi-cinska vårdprogram. Flera av dessa rekommendationer har sitt ursprung i tradition snarare än i vetenskap och många gånger används antibiotikaprofylax för säkerhets skull. 2011 publicerade Socialstyrelsen Nationella riktlinjer för vuxen-tandvård. Dessa innehåller dock inga rekommendationer för profylax inom tandvården, varför det finns ett behov att särskilt belysa och sammanfatta detta område.

Regeringen har givit Läkemedelsverket och Smittskydds-institutet i uppdrag att i samverkan genom expertmöten ut-arbeta behandlingsrekommendationer för infektioner i tandvården. Uppdraget utgör en del av regeringens patient-säkerhetssatsning, med syftet att skapa en säkrare vård. Efter en behovsinventering framkom att det största behovet var rekommendationer för antibiotikaprofylax i tandvården. Den 7–8 maj 2012 hölls ett expertmöte rörande indikationer för antibiotikaprofylax i tandvården, där representanter för flertalet berörda medicinska och odontologiska specialiteter deltog. Dessa rekommendationer ska fungera som stöd i valet av eventuell antibiotikaprofylax i varje enskilt fall och baseras på vetenskaplig dokumentation, tillgängliga nationella och internationella riktlinjer samt konsensusbeslut.

Varför behövs antibiotikaprofylax? Bakterier från munhålefloran har identifierats som agens vid vissa fjärrinfektioner, t.ex. vid infektiös endokardit och vid sepsis hos gravt immunsupprimerade patienter. Djupa ledin-fektioner, till exempel hos patienter med ledproteser, orsakas främst av typiska hudbakterier, som tillfälligt även kan före-komma i munhålan hos vissa individer.

När barriären mellan munhålan och övriga kroppen bryts genom tuggning, olika typer av tandbehandlingar eller daglig munvård uppstår en övergående bakteriemi (spridning av bakterier till blodbanan) av bakterier från munhålan. Denna bakteriemi är beroende av munhålevävnadens inflam-mationsgrad och är i de flesta fall mycket kortvarig (hos 90 % av individerna kan den inte längre påvisas efter 20 minuter). Helt frisk vävnad medför mycket liten risk för bakteriemi vid tuggning eller tandborstning. Risken för bakteriemi och lokal postoperativ infektion vid odontologiska ingrepp i frisk slemhinna är liten. Det råder konsensus om att ett gott munhålestatus, som uppnås med hjälp av god professionell tandvård och god egenvård, är av stor betydelse för att

minska risken för fjärrinfektioner (extraorala infektioner or-sakade av bakterier från munhålan).

Syftet med antibiotikaprofylax är att förhindra fjärrinfek-tioner genom att åstadkomma en eliminering, alternativt en reduktion, av antalet munhålebakterier i blodbanan eller att förhindra lokal postoperativ infektion hos riskpatienter och/eller vid riskingrepp (se Riskpatienter). Antibiotikaprofylax bör vara så kortvarig som möjlig, ges som engångsdos vid peroral administration och under högst ett dygn vid paren-teral administration.

Antibiotika ska bara användas profylaktiskt när nytta an-tingen har visats eller där det råder konsensus om en sådan användning. Effekten av antibiotika ska ställas mot riskerna för allergiska reaktioner och andra biverkningar samt ut-vecklande av antibiotikaresistens. Risken för komplikationer måste i varje enskilt fall vägas mot nyttan med behandling. Även allvarlighetsgraden av en eventuell infektion, i form av lidande och kostnader, behöver beaktas vid beslut om even-tuell antibiotikaprofylax. Det är den sammanvägda bedöm-ningen av patientens samtliga odontologiska och medicinska riskfaktorer som är avgörande för om antibiotikaprofylax är nödvändig eller inte.

Vilka fjärrinfektioner kan tänkas förhindras med antibiotikaprofylax?Nedan beskrivs några välkända och allvarliga tillstånd, där munhålebakterier ibland isoleras, som diskuterades vid ex-pertmötet. Konsensus vid mötet var att dessa tillstånd mycket sällan, eller endast hos särskilda riskpatienter, har orsakssamband med invasiva ingrepp i munhålan.

Sepsis Spridning av bakterier till blodbanan från fokus i munhålan kan uppträda i samband med tandvård och tandingrepp men även vid tandborstning och bruk av tandtråd. Om bakterie-mängden är tillräckligt stor och kroppen inte kan avdöda bakterierna kan sepsis (infektion i blodbanan) uppkomma, med allvarliga komplikationer som följd. De munhålebakte-rier som mest frekvent förorsakar sepsis är alfastreptokocker (viridansstreptokocker), men även anaeroba munhålebakterier kan förorsaka sepsis. Äldre patienter med kombinationer av grav parodontit (inklusive rörliga tänder), omfattande bro-konstruktioner, implantat, nedsatt motorik och eftersatt munhygien, utgör en särskilt utsatt grupp för bakteriemirisk.

Endokardit Incidensen av infektiös endokardit är starkt korrelerad till hög ålder. Klaffproteser, pacemakrar (inklusive ICD = im-planterbar hjärtdefibrillator) och medfödda vitier är viktiga riskfaktorer, liksom tidigare genomgången endokardit och intravenöst missbruk. Hos cirka 20 % av endokarditfallen saknas både predisponerande klaffsjukdom och intravenöst missbruk. De munhålebakterier som framför allt förknippas med utveckling av infektiös endokardit är olika typer av alfastreptokocker, som svarar för cirka 160 fall per år i Sverige. Sammanlagt inträffar minst 600 fall av endokardit per år i Sverige.


ny rekommendatIon

Djupa ledinfektionerDefinitionen av en djup ledinfektion är att den når själva ledhålan. Om en ledprotesinfektion uppstår måste protesen ofta avlägsnas. I vissa fall kan inte en ny protes sättas in. Varje år utförs cirka 33 000 ledprotesoperationer och upp-skattningsvis 400 000 svenskar har protes i höft eller knä. Vid höft- eller knäprotesoperation är patienternas medelål-der runt 70 år. Ledinfektioner orsakas främst av hudbakte-rierna Staphylococcus aureus och koagulasnegativa stafylo-kocker (KNS). De därefter vanligaste bakterierna som orsakar infektioner är gramnegativa bakterier, enterokocker och streptokocker. Påvisad förekomst av anaeroba bakterier beror av odlingsteknik, vilket gör att andelen infektioner orsakade av Propionibacterium acnes och andra anaeroba bakterier är osäker. Riskfaktorer för djupa ledinfektioner i samband med kirurgi är bland annat BMI (Body Mass Index) över 35–40, rökning, immunbrist (antingen primär eller förvärvad), anemi, ålder och försämrat allmäntillstånd (ASA ≥ 3), se Tabell I.

HjärnabscessHjärnabscess är en fokal nekrotiserande infektion i centrala nervsystemet. I 50–80 % av fallen finner man en föregående infektion som då ofta kan vara lokaliserad till tänder, sinus eller öron. I andra fall kan hjärnabscess uppträda sekundärt till en bakteriemi i samband med endokardit eller pneumoni. Lokalisation och typ av orsakande bakterier sammanhänger ofta med ingångsport. För tänder/paranasala sinus utgör alfastreptokocker, anaeroba streptokocker, Haemophilus-arter, Fusobacterium-arter och Bacteroides non-fragilisarter (numera Prevotella med flera) dominerande mikrobiologiska agens.

Akut hematogen osteomyelit Detta tillstånd uppkommer som en följd av bakteriemi där S. aureus dominerar som etiologiskt agens i alla åldersgrupper. Betahemolyserande streptokocker, pneumokocker och alfa-streptokocker förekommer. Det är framför allt de sistnämnda som kan ha sitt ursprung i munhålan.

Infektioner i inre organ (lever, lungor, njurar, mjälte med flera) Bakteriemi utgående från munhålan kan i sällsynta fall leda till fokala infektioner i flera av kroppens organ och vävna-der. I exempelvis lever, lungor, njurar och mjälte kan ab-scesser bildas som hypotetiskt kan härröra från munhålans bakterieflora.

Risksituationer för bakteriemi Tidigare rekommendationer gällande antibiotikaprofylax med syfte att förebygga fjärrinfektion och/eller sepsis, ut-gick från att bakteriemi i huvudsak inträffar vid så kallade invasiva odontologiska ingrepp som är associerade med på-taglig blödning, exempelvis tandextraktion och andra ki-rurgiska ingrepp i munhålan. Numera vet man att alla åtgär-der som involverar munhålans slemhinna kan ge upphov till bakteriemi och att korrelationen till synlig blödning är svag. Det har dessutom visats att bakteriemi uppkommer vid normala dagliga aktiviteter som tuggning, tandborstning och användande av tandtråd eller tandsticka. Lokal infek-tion, parodontit och dålig munhälsa medför en högre risk för bakteriemi och ökad bakterieutsådd till blodet.

En sammanställning från American Heart Association (AHA, 2007) samt data från enskilda studier visar varie-rande frekvenser av bakteriemi efter olika ingrepp och

Tabell I. ASA-klassifikation (svensk översättning publicerad av Svensk Förening för Anestesi och Intensivvård 2012).

ASA-klassificering Benämning

I en i övrigt frisk patient

II en patient med lindrig systemsjukdom

III en patient med allvarlig systemsjukdom

Iv en patient med svår systemsjukdom, som utgör ett ständigt hot mot livet

v en moribund patient, som inte förväntas överleva utan operationen

vI en patient, som skall donera organ, efter att hjärndöd diagnostiserats


ny rekommendatIon

egenaktiviteter (Tabell II). Då frekvensen skiftar mellan olika studier är siffrorna inte helt säkra.

Tabell II. Frekvens av bakteriemi efter olika odontologiska ingrepp och egenaktiviteter baserat på publikationer 1991–2012.

Åtgärd/egenaktivitet Rapporterad frekvens

tandextraktion 20–96 %

oral kirurgi 7–79 %

depuration (”tandstensskrapning”) 10–90 %

professionell tandrengöring 25 %

kofferdam- och matrisapplicering 29–66 %

endodontisk behandling i tanden 30 %

fastsättning av ortodontiska band 7–50 %

Infiltrationsanestesi 16 %

Intraligamentell anestesi 97 %

fickdjupsmätning 10–40 %

suturtagning 8 %

tandborstning (konventionell) 0–46 %

rengöring med tandtråd 40–68 %

tandsticka 40–41 %

tuggning av mat 0–20 %

Odontologiska tillstånd med ökad risk för bakteriemiFör alla patienter som löper en ökad risk för infektioner i samband med bakteriemi bör tandvården medverka till opti-mal munhygien och, vid behov, till täta regelbundna profes-sionella tandrengöringar av tandläkare/tandhygienist. Detta bör också ingå i den behandlande läkarens generella råd till dessa patienter.

Gingivit/parodontit (tandköttsinflammation/inflamma-tion med förlust av tandens stödjevävnad) är den lokala infek-tion i munhålan som medför störst risk för bakteriemi både vid tandvårdsingrepp och i samband med egenaktiviteter. Bakteriefloran kring tänder med parodontit och patologiska tandköttsfickor innehåller hundratals olika arter som kan komma ut i blodbanan. För patienter med generell grav paro-dontit bör man överväga remiss till specialisttandvård/sjuk-hustandvård. Infektion vid tandimplantat liknar gingivit/parodontit, med en inflammation kring implantatet (mukosit) eller inflammation i kombination med benförlust kring im-plantatet (peri-implantit). Bakteriefloran vid peri-implantit är mångfaldig och likartad den vid parodontit. Peri-implantiten tycks vara mer aggressiv, varför risken för bakteriemi kan antas vara minst lika stor som vid parodontit.

Andra lokala orala infektionstillstånd där risken för bak-teriemi är ökad är perikoronit (infektion kring en frambry-tande tand), akut apikal parodontit (abscess vid tandens

rotspets) och övriga abscesser. Dessa tillstånd kännetecknas av att de är polymikrobiella och vid invasiva ingrepp, som tandextraktion, ger de problem som parodontit.

Kroniska infektioner, exempelvis kronisk apikal parodon-tit eller behandling av denna med mekanisk rensning (biomekanisk instrumentering), ger mycket sällan upphov till bakteriemi.

Bakteriearter Förekomst och intensitet av bakteriemi efter ett ingrepp i munhålan antas vara relaterad till ingreppets komplexitet, det vill säga tidsåtgång, omfattning av vävnadstrauma, mikro-florans sammansättning, omfattning och graden av inflam-mation. Det finns dock inga entydiga studier som påvisar ett samband mellan bakteriemängd och risken för fjärrinfektio-ner. Vilka bakterier som sprids till blodbanan beror på typen av koloniserande bakterier i operationsfältet.

Mer än 100 olika bakteriearter från munhålans mik-roflora har identifierats i blododlingar efter tandbehand-lingar. Av dessa dominerar alfastreptokockerna, vilka har en särskild affinitet till hjärtklaffar och därmed medför ökad risk för endokardit. De alfastreptokocker som förknippas med infektiös endokardit och fjärrabscesser i hjärna och lever är främst arter från anginosus- och mitisgruppen. Förutom alfastreptokocker kan även andra bakteriearter från munhå-lan spridas och i vissa fall ge upphov till sepsis och andra fjärrinfektioner: peptostreptokocker, propionebakterier, Porphyromonas, fusobakterier, Prevotella och stafylokocker. Även bakterierna i den så kallade HACEK-gruppen (Hae-mophilus spp., Aggregatibacter (tidigare Actinobacillus), Cardiobacterium, Eikenella och Kingella) kan i sällsynta fall förorsaka endokardit eller sepsis.

Hos äldre och/eller kraftigt immunsupprimerade patienter, särskilt hos dem som är sjukhusvårdade, ökar risken för koloni-sation av exempelvis Candida albicans, Enterococcus faecalis, S. aureus, Escherichia coli och Pseudomonas-arter. Särskilt hos immunsupprimerade patienter är risken stor för kolonisation av dessa mikroorganismer och vid manipulation i munhålan hos sådana patienter finns potentiell risk för bakteriemi.

Resistensläget Korrelationen mellan förekomst av antibiotikaresistens och förbrukning av antibiotika är mycket stark. Trots en relativt låg antibiotikaanvändning försämras resistensläget i Sverige. Särskilt oroande är att gramnegativa stavar med ”extended spectrum beta-lactamases” (ESBL) fortsätter att öka kraftigt. Vi behöver alltså öka insatserna för att minska den totala antibiotikaanvändningen i Sverige.

Hos friska personer kan uppemot 90 % av de orala strep-tokockerna vara penicillinkänsliga medan 20 % av Streptococ-cus mitis, som isolerats vid blododling från patienter med endokardit, uppvisar nedsatt känslighet för penicillin. Stora geografiska skillnader synes föreligga avseende antibiotika-resistens hos immundefekta patienter. En studie från Örebro visade att samtliga blodisolat av alfastreptokocker från pa-tienter med akut myeloid leukemi var penicillinkänsliga, medan en studie på hematologpatienter i Stockholm rap-porterade att alfastreptokocker oftast var resistenta. Forsk-


ny rekommendatIon

ning har visat att munhålans streptokocker kan utgöra en genetisk reservoar av antibiotikaresistensgener som lätt kan överföras till mer patogena arter som Streptococcus pneumo-niae. De orala anaeroberna hos friska individer som inte nyligen behandlats med antibiotika är till 90 % penicillin-känsliga. Vid svårare infektioner är frekvensen av penicillin-resistens 20 % hos anaerober, och om patienten nyligen har genomgått en antibiotikakur stiger den siffran till 30 %.

Riskklassificering Käkkirurgiska ingrepp via frisk hud betraktas som rena. In-grepp i en frisk munhåla klassas som rena–kontaminerade, medan till exempel en fraktur med kommunikation till munhålan räknas som kontaminerad. Till orena/infekterade sår räknas de som är infekterade och/eller kontaminerade av främmande kroppar, till exempel grus.

Riskfaktorer för utveckling av postoperativa infektioner, inklusive fjärrinfektioner, är hög ålder, obesitas, nedsatt all-mäntillstånd (ASA-klassifikation > 2, se Tabell I), rökning, anemi, immunbrist (antingen primär eller förvärvad) samt högriskklassificerad sårtyp (se bakgrundsdokumentation Antibiotikaprofylax vid oral- och käkkirurgi). Vid ASA-klassi-ficering 4 är det ofta lämpligt att ta kontakt med behandlande läkare före invasivt odontologiskt ingrepp (se även ruta B).

RiskpatienterDet stora flertalet individer behöver inte antibiotikaprofylax i samband med tandvård, men för vissa patientgrupper kan

det vara befogat. Patienter med en komplex sjukdomsbild och flera riskfaktorer kan behöva profylax för att undvika allvarliga komplikationer, både i form av lokala och av hema-togent spridda infektioner. Genom god munvård kan risken för infektion reduceras och den totala användningen av antibiotika minskas.

Med riskpatienter avses nedan de patienter (barn och vuxna) som anses löpa en ökad risk för infektionskomplika-tioner efter tandingrepp och där sådana komplikationer bör kunna förebyggas med antibiotika. Bland de rekommenda-tioner som här ges till olika så kallade riskpatienter finns endast ett fåtal tillstånd (väsentligen hos patienter med gravt nedsatt infektionsförsvar) där en säkerställd ökad risk föreligger och där nytta har belagts i vetenskapliga studier. Vidare rekommenderas antibiotikaprofylax vid två tillstånd (högdosstrålbehandlat käkben samt vid pågående eller ge-nomgången intravenös bisfosfonatbehandling hos cancer-patienter) baserat på expertbedömningar och en enstaka studie.

Individuell bedömningI alla behandlingssituationer måste en helhetsbedömning göras på individnivå. Profylax kan i vissa fall vara motiverad till patienter med medicinska tillstånd som per se inte moti-verar antibiotikaprofylax i samband med tandingrepp, men som är multisjuka, gamla och har flera riskfaktorer som kan predisponera för infektioner (till exempel dåligt inställd dia-betes mellitus, malignitet, kronisk inflammatorisk sjukdom, immunsupprimerande sjukdom eller behandling med im-

A. RiskpatienterEn helhetsbedömning på individnivå måste alltid göras av patientens behov av antibiotikaprofylax före odontologiska ingrepp

Patienter med:1. Gravt nedsatt immunförsvarAntibiotikaprofylax rekommenderas vid följande invasiva odontologiska ingrepp (se sid. 28).

- tandextraktion- subgingival depuration (”tandstensskrapning”)- dentoalveolär kirurgi.

Lågt antal neutrofila granulocyter, < 1,0 × 10• 9/L. Patienter med ett mycket lågt antal neutrofila granulocyter (< 0,5 × 109/L) bör behandlas av specialisttandläkare/sjukhustandläkare.Defekt granulocytfunktion, t.ex. myelodysplastiskt syndrom och ärftlig kronisk granulomatös sjukdom. •Pågående tung immunsuppressiv behandling (se sid. 27).•

2. Locus minoris resistentiae Antibiotikaprofylax rekommenderas vid benskadande odontologiska ingrepp vid följande tillstånd med risk för käkbens-nekros:

Högdosstrålbehandlat käkben. •Cancerpatienter som behandlas med eller har behandlats med bisfosfonat intravenöst.•

Antibiotikaprofylax inför tandextraktion, subgingival depuration (”tandstensskrapning”) och/eller dentoalveolär kirurgi kan övervägas hos följande patientgrupper:

Patienter som nyligen erhållit ledprotes (inom tre månader postoperativt) om samtidigt flera andra riskfaktorer •föreligger och om ingreppet inte kan skjutas upp (se sid. 28).


ny rekommendatIon

munsupprimerande läkemedel). Uttalad parodontit och andra inflammationstillstånd i munhålan utgör lokala risk-faktorer som bör vägas in i helhetsbedömningen. Genom en noggrann anamnes ska behandlaren klargöra patientens häl-sotillstånd och lägga samman olika faktorer som påverkar ett eventuellt beslut om antibiotikaprofylax. I detta sammanhang kan det vara nödvändigt för tandläkare/tandhygienist att diskutera med patientens läkare eller med infektionsläkare.

Profylaktisk tandsaneringProfylaktisk tandsanering ska som regel utföras inför alla medicinska ingrepp och behandlingar som medför kraftigt ökad risk för lokala och hematogent spridda infektioner (se sid 30).

Behov av specialisttandvårdDe flesta patienter kan handläggas av allmäntandläkare. Följande patientkategorier handläggs med fördel av sjukhus-tandläkare, pedodontist eller käkkirurg:

Gravt neutropena patienter•Patienter med defekt granulocytfunktion•Patienter som genomgått strålbehandling mot käkben •och där benskadande behandling planerasPatienter som fått intravenös bisfosfonatbehandling på •grund av malignitet.

Patienter med nedsatt immunförsvarÖkad risk för infektionskomplikationer anses föreligga hos patienter med gravt nedsatt infektionsförsvar. Detta gäller till exempel patienter med

lågt antal neutrofila granulocyter (< 1,0 × 10• 9/L) (Re-kommendationsgrad C). Vid mycket lågt antal neutro-fila granulocyter (neutropeni, dvs. < 0,5 × 109/L), bör patienten behandlas av specialisttandläkare/sjukhus-tandläkare (Rekommendationsgrad A).påtagligt defekt granulocytfunktion, t.ex. myelodys-•plastiskt syndrom och ärftlig kronisk granulomatös sjukdom (Rekommendationsgrad B).pågående tung immunsuppressiv behandling, t.ex. de för-•sta månaderna efter organ- eller benmärgs-/stamcells-transplantation eller i samband med avstötningsreaktion efter transplantation (Rekommendations grad B).

Ingen generellt ökad risk för infektionskomplikationer anses föreligga (det vill säga ingen antibiotikaprofylax rekommen-deras) hos patienter

som saknar mjälte (Rekommendationsgrad A)•med cystisk fibros•som genomgår dialys•med Downs syndrom•som tidigare är organtransplanterade och som inte är •tungt immunsupprimerade (se ovan) (Rekommenda-tionsgrad B)med inflammatoriska och reumatologiska sjukdomstill-•stånd med god sjukdomskontroll, till exempel reumatoid artrit och SLE inkluderande patienter som behandlas med lågdos prednisolon (upp till 10 mg dagligen), metotrexat eller med liknande sjukdomsmodifierande läkemedel) (Rekommendationsgrad C). Högre prednisolondos och biologisk behandling (till exempel TNF-hämmare) kan ge allmänt ökad infektionsrisk, men inget vetenskapligt un-derlag finns som specifikt styrker ökad risk för infektion i samband med tandvård (Rekommendationsgrad C). Lik-som nämnt ovan måste en sammanvägd bedömning ske i det individuella fallet.med välinställd diabetes. Oreglerat högt plasmaglukos •kan, vid farmakologiskt behandlad diabetes, behöva regleras genom dosjustering och optimering av behand-lingen före planerat tandvårdsingrepp. Vid okontrolle-rade höga glukosvärden rekommenderas att man av-vaktar med andra tandingrepp än sådana som är av akut karaktär. Det vetenskapliga underlaget är bristfälligt och kontakt mellan tandläkare och behandlande läkare rekommenderas för diskussion och individuell klinisk bedömning i enskilda fall.med HIV-infektion. Dessa patienter kan gå i allmän-•tandvård efter initial bedömning av infektionsklinik/specialisttandvård (Rekommendationsgrad A).med thalassemi och sicklecellsanemi (Rekommenda-•tionsgrad B).med solida tumörer utan samtidig tung immunsuppres-•siv terapi eller neutropeni (Rekommendationsgrad B).med hypogammaglobulinemi, subklassbrist av gamma-•globulin eller IgA-brist (Rekommendationsgrad B)

Rekommendationsgrad anges endast då studier finns.

B. Kontakt med behandlande läkare inför ett invasivt odontologiskt ingrepp rekommenderas till multisjuka patienter med okontrollerad diabetes mellitus, svår autoimmun/inflammatorisk sjukdom eller med •

samtidig förekomst av flera riskfaktorerdå justering av pågående medicinering i samband med tandingreppet kan vara aktuell.•

Följande patientgrupper bör behandlas av (alternativt i samråd med) specialisttandläkare/sjukhustandläkarePatienter som genomgått högdosstrålning mot käkbenet •Cancerpatienter som fått intravenös bisfosfonatbehandling •Gravt neutropena patienter samt patienter med defekt granulocytfunktion.•


ny rekommendatIon

Patienter med locus minoris resistentiae Dessa patienter har lokala förändringar som predisponerar för svårbehandlade infektioner trots normalt immunför-svar.

Ökad risk för infektionskomplikationer anses föreligga hos patienter med

högdosstrålbehandlat käkben (Rekommendationsgrad •D)cancerpatienter som behandlas eller har behandlats •med bisfosfonat parenteralt (Rekommendationsgrad C). Vid peroral bisfosfonatbehandling föreligger ingen indikation för antibiotikaprofylax.

Ingen generellt ökad risk för infektionskomplikationer anses föreligga (det vill säga ingen antibiotikaprofylax re-kommenderas) hos patienter med

inopererad klaffprotes (Rekommendationsgrad B) eller •genomgången endokardit (Rekommendationsgrad C).ledproteser. En sammanvägd bedömning bör ske i det •individuella fallet. Tandingrepp bör undvikas på pa-tienter med nyopererade ledproteser (inom tre månader postoperativt). Om invasiv odontologisk behandling blir nödvändig inom denna period kan antibiotikapro-fylax ges om patienten har minst tre riskfaktorer (över-vikt med BMI > 35–40, rökning, primär eller förvärvad immunbrist, anemi, hög ålder, dålig munhälsa och försämrat allmäntillstånd [ASA ≥ 3]) och om ingreppet tar lång tid.pacemaker, ICD, CVK (Rekommendationsgrad C).•blåsljud, septumdefekter (Rekommendationsgrad B).•endovaskulära stentar och graft samt by-passoperation.•övriga hjärtsjukdomar, som hjärtinfarkt, kardiomyo-•pati och rytmrubbningar.andra implantat, till exempel coils, stent, goretexgraft.•peroral bisfosfonatbehandling samt intravenös behand-•ling på osteoporosindikation.

Rekommendationsgrad anges endast då studier finns.

Odontologiska ingrepp på riskpatienter Hos riskpatienter (enligt definition ovan) med förhöjd risk för lokala postoperativa infektioner och fjärrinfektioner strävar man efter riskminimering. Om möjligt bör planerad tandbehandling undvikas under perioder med förhöjd risk för infektion, till exempel vid grav leukopeni och tidigt postoperativt efter omfattande kirurgi.

Totalt skydd mot bakteriemi går inte att uppnå eftersom studier visat att bakteriemier frekvent förekommer i sam-band med till exempel daglig munhygien. Risken för att drabbas av fjärrinfektion eller sepsis till följd av bakteriemi är väsentligt mycket lägre i samband med tandvård än den kumulativa risken i samband med daglig tandborstning i hemmet. Man kan möjligen dra slutsatsen att risken för bakteriemi är större vid vissa ingrepp än andra och att risken också är större vid dessa ingrepp än vid egenaktiviteter. För att minska risken för utsådd av stora mängder av bakterier föreslås därför försiktighet vid invasiva ingrepp som kan innebära högre risk för utsådd av bakterier jämfört med dagliga aktiviteter såsom tandborstning, rengöring med tandtråd och tuggning. Enligt ett sådant resonemang blir

således antibiotikaprofylax aktuell till riskpatienter (se Risk-patienter) vid tandextraktion, subgingival depuration (”tand-stensskrapning”) och dentoalveolär kirurgi (Rekommenda-tionsgrad D).

Patienter som genomgått högdosstrålning mot käkben löper en livslång ökad risk för bennekros (osteoradionekros). Det saknas studier av effekt av antibiotikaprofylax i dessa situationer. Praxis är ändå att till dessa patienter rekommen-dera antibiotikaprofylax vid benskadande ingrepp, men inte vid ingrepp i tänder eller mjukvävnad. Antibiotika kan övervägas på grund av komplikationens allvarlighetsgrad under läkningsfasen hos dessa patienter. Behandling av denna patientgrupp bör ske i samråd med, eller av, specia-listtandläkare/sjukhustandläkare.

Patienter som behandlas med eller har genomgått be-handling med bisfosfonater, i kombination med andra risk-faktorer som maligniteter, löper ökad risk för käkbensnekros. Denna kan inträffa spontant eller som en följd av käkbenspå-verkande behandling. Risken varierar med typ och duration av bisfosfonatbehandling. Mer potenta bisfosfonater, vilka ges som intravenös behandling, medför högre risk. Patienter som behandlats med intravenösa bisfosfonater på grund av skelettmetastaserande cancer får en betydligt högre dos än de patienter som behandlats för osteoporos. Det finns för närvarande inget vetenskapligt stöd för att antibiotikaprofy-lax inför käkkirurgi minskar risken för käkbensnekros hos cancerpatienter som behandlats med höga intravenösa doser bisfosfonater, men som försiktighetsåtgärd rekommenderas detta ändå vid benskadande ingrepp (Rekommendations-grad D). Behandling av denna patientgrupp bör ske i samråd med eller av specialisttandläkare/sjukhustandläkare.

Odontologiska riskingrepp på friska patienterI enlighet med SBU-rapporten från 2010 ansåg expertgrup-pen att evidensläget för antibiotikaprofylax inom käkkirurgi är svagt, med undantag för kirurgisk behandling av frakturer och käkanomalier.

Anomalikirurgi Frekvensen av postoperativa infektioner varierar från 25–50 % hos patienter som inte fått antibiotikaprofylax inför ingreppet till cirka 10–15 % hos patienter som fått antibioti-kaprofylax. Profylax med 1–3 intravenösa antibiotikadoser under högst ett dygn, beroende på operationens längd, ger inte fler sårinfektioner eller andra komplikationer än om en längre tids ”profylaxbehandling” ges. För denna typ av in-grepp rekommenderas således antibiotikaprofylax under högst ett dygn. I första hand rekommenderas parenteralt bensylpenicillin, klindamycin till penicillinallergiska patien-ter (Rekommendationsgrad B).

FrakturkirurgiInfektionsrisken i samband med frakturer har visats vara betydligt högre i underkäken än i överkäken. Signifikant lägre infektionsrisk har rapporterats om antibiotikaprofylax ges vid kirurgisk behandling av öppen mandibelfraktur.


ny rekommendatIon

Antibiotikaprofylax under maximalt ett dygn rekommende-ras i dessa situationer. I första hand rekommenderas parente-ralt bensylpenicillin, eller klindamycin till penicillinallergiska patienter (Rekommendationsgrad B för behov av antibioti-kaprofylax, rekommendationsgrad D för dosregim). I fall då infektion misstänks/konstateras kan fortsatt antibiotikabe-handling vara aktuell.

ImplantatkirurgiDet finns begränsad evidens för nyttan av antibiotikaprofylax vid fixturinstallation. Tillgängliga data talar för en svag reduktion av antalet implantatförluster om preoperativ antibiotikaprofylax ges. Misslyckandefrekvensen tycks inte vara lägre vid fortsatt administrering av antibiotika efter operationen. Om antibiotikaprofylax bedöms vara indicerad, till exempel till en patient med en kombination av flera risk-faktorer, rekommenderas i första hand en dos amoxicillin 60 minuter före ingreppet, alternativt klindamycin till penicillin-allergiker (Rekommendationsgrad C).

Bentransplantation I en prospektiv randomiserad, placebokontrollerad pilotstu-die på patienter som genomgick mindre bentransplantationer visades att infektionsfrekvensen reducerades med antibiotika-profylax. I en annan studie, där man jämförde endosprofylax med ”flerdygnsprofylax”, noterades ingen skillnad i infek-tionsfrekvens mellan grupperna. I ytterligare en studie där en dos klindamycin jämfördes med en dos fenoximetylpeni-cillin sågs ingen skillnad i infektionsfrekvens mellan grup-perna. Vid bentransplantation rekommenderas en dos am-oxicillin preoperativt, och klindamycin till penicillinallergiker (Rekommendationsgrad D).

Övrig dentoalveolär kirurgiDet finns otillräckligt eller motsägande vetenskapligt under-lag för antibiotikaprofylax vid övrig dentoalveolär kirurgi. Antibiotikaprofylax rekommenderas därför inte i normalfallet (Rekommendationsgrad D).

Exartikulerade tänderI samband med replantation av exartikulerade tänder är det praxis att sätta in antibiotikabehandling.

Preparatval och dosering Antibiotikaprofylax ges för att förebygga komplikationer till följd av bakteriemi respektive postoperativ sårinfektion. Om antibiotikaprofylax ska ges rekommenderas följande:

Amoxicillin 2 g till vuxna (50 mg/kg kroppsvikt till barn) som engångsdos 60 minuter före ingreppet. Alternativ vid dokumenterad penicillinallergi är klindamycin 600 mg till vuxna (15 mg/kg kroppsvikt till barn) som engångsdos en timme före ingreppet.

Då absorptionshastigheten för fenoximetylpenicillin (pcV) varierar kraftigt är amoxicillin att rekommendera när profylaxen ges peroralt.

När parenteral administrering krävs används ofta bensyl-penicillin (3 g per dos), under högst ett dygn (1–3 doser beroende på ingreppets duration). Om det föreligger svårig-heter att administrera upprepade doser kan istället en dos ampicillin ges, på grund av den längre halveringstiden. Till penicillinallergiker ges klindamycin (600 mg per dos, 1–3 doser).

Patienter som redan behandlas med lämpligt antibioti-kum, som betalaktamantibiotika (bland annat penicilliner och cefalosporiner) eller klindamycin, behöver inte ytterli-gare tillägg av antibiotika i samband med tandläkarbesök.

Kontraindikationer och varningar enligt produktresumé ska beaktas.

AmoxicillinAmoxicillin är ett penicillin som har baktericid verkan genom att hämma bakteriernas cellvägssyntes.

BiverkningarKräkningar, lös avföring samt illamående är vanliga biverk-ningar förknippade med amoxicillinbehandling. Överkäns-lighetsreaktioner i huden kan även uppträda. Vanligast är olika former av exantem som ses hos cirka 1–10 % av de be-handlade patienterna. Mindre vanligt (< 1 %) är urtikaria. Erythema multiforme, exfoliativ dermatit samt angioödem är sällsynta hudreaktioner (< 0,1 %). Anafylaktiska reaktioner är generellt sett sällsynta (< 0,1 %) och anges vara mycket sällsynta efter engångsdos, till exempel som endokarditpro-fylax i samband med tandvård. Upprepad exponering medför

C. RiskingreppAntibiotikaprofylax rekommenderas vid följande odonto-logiska ingrepp på i övrigt friska patienter:

anomalikirurgi •frakturkirurgi•bentransplantation.•

Antibiotikaprofylax kan övervägas vid följande ingrepp:implantatkirurgi.•

D. Preparat- och dosval Antibiotikaprofylax bör vara så kortvarig som möjligt.

Peroral administration, som engångsdos 60 minuter före ingreppet

FörstahandsvalVuxna:• Amoxicillin 2 gBarn: • Amoxicillin 50 mg/kg kroppsvikt

Vid dokumenterad penicillinallergiVuxna:• Klindamycin 600 mg Barn:• Klindamycin 15 mg/kg kroppsvikt

Parenteral administrering, ges under högst ett dygnBensylpenicillin (3 g × 1–3), alternativt klindamycin (600 mg × 1–3) vid penicillinallergi.


ny rekommendatIon

ökad risk för allergiska reaktioner. Allergiska reaktioner ska utredas av behandlande läkare. Amoxicillin har en särskild benägenhet att ge upphov till exantem om läkemedlet ges i samband med vissa virussjukdomar, speciellt mononukleos (körtelfeber). Den i sådana sammanhang uppkomna hudre-aktionen ska dock inte betraktas som en överkänslighetsre-aktion mot amoxicillin.

I amerikanska riktlinjer från 2007 (American Heart As-sociation, AHA) anges antalet fatala anafylaktiska chocker till 15–25 på en miljon patienter som får en dos penicillin.

InteraktionerInteraktioner mellan amoxicillin och följande medel före-kommer: allopurinol, antikoagulantia, antikonceptionella medel, digoxin, metotrexat samt probenecid. Den kliniska effekten av sådana interaktioner bedöms vara mindre vid engångsdos av amoxicillin jämfört med längre tids behand-ling, men försiktighet tillråds.

KlindamycinKlindamycin har bakteriostatisk effekt genom hämning av bakteriernas proteinsyntes.

BiverkningarGastrointestinala biverkningar uppträder hos cirka 8 % av patienterna, främst i form av diarré. Illamående och kräk-ningar är också vanligt och uppträder hos cirka 1–10 % av patienterna. Mindre vanligt (< 1 %) är urtikaria och andra typer av utslag. Anafylaktoida reaktioner inträffar hos färre än 0,1 % av de behandlade.

Liksom många andra antibiotika (till exempel cefa-losporiner) kan klindamycin ge upphov till antibiotikaasso-cierad diarré, ofta orsakad av bakterien Clostridium difficile. En svår, ibland livshotande, pseudomembranös kolit kan ibland följa av en infektion med C. difficile. Risken att ut-veckla C. difficile-infektion är sannolikt högre med klinda-mycin än med flera andra perorala antibiotika. Därför bör förskrivaren upplysa alla som behandlas med klindamycin om risken för diarré och svår tarminflammation. Risken att utveckla diarré och kolit förorsakad av C. difficile bedöms vara lägre vid engångsdos av klindamycin än vid längre tids terapi, men insjuknande efter korttidsbehandling förekom-mer. Risken ökar sannolikt vid upprepade engångsdoser.

InteraktionerInteraktioner förekommer mellan klindamycin och följande läkemedel: antikonceptionella medel, erytromycin och mus-kelavslappnande medel. Den kliniska effekten av sådana inter-aktioner bedöms vara mindre vid engångsdos av klindamycin än vid längre tids behandling, men försiktighet tillråds.

Nackdelar med antibiotikaprofylaxFörsvårad diagnostikÄven en engångsdos antibiotika kan leda till falskt nega-tivt resultat vid odling och därmed försvåra infektions-diagnostik och val av adekvat behandling vid allvarliga in-

fektioner, som endokardit. Denna effekt kvarstår i minst en vecka efter avslutad antibiotikakur.

Risk för resistensutvecklingAntibiotikabehandling kan leda till utveckling och selektion av resistenta bakteriestammar, vilka kan komma att domi-nera normalfloran och kvarstå i upp till flera år efter behand-lingen. Man har antagit att en längre behandling skulle medföra en större risk för resistensutveckling än en kort sådan. Men även korta behandlingar, som en tredagarsbe-handling med amoxicillin, har visats inducera en påtaglig ökning av resistenta mikroorganismer i munhålan. Effekten på resistensutveckling i normalfloran efter en engångsdos antibiotika, som vid antibiotikaprofylax, har hittills inte studerats. För den enskilda patienten kan all antibiotikaex-ponering, särskilt upprepad sådan, medföra en risk genom selektion av resistenta stammar, som vid senare tillfälle kan ge upphov till svårbehandlade infektioner.

Förebyggande och kompletterande åtgärder Profylaktisk tandsanering och god tandhälsa Infektionssanering i munhålan ska utföras inför elektiv hjärtklaffskirurgi, organtransplantation, ledprotesopera-tion, behandling av cancerpatienter med intravenösa bisfos-fonater, behandling av malign blodsjukdom, cytostatikabe-handling i höga doser, samt strålbehandling mot huvud- och halsregionen. Med infektionssanering menas åtgärder för att avlägsna infektioner i munhålan. Syftet är att minska risken för komplikation i samband med det medicinska/ki-rurgiska ingreppet och att reducera behovet av framtida tandvårdsbehandling som kräver antibiotikaprofylax. Re-miss till tandvården bör utfärdas av utredande medicinsk specialist.

Läkare bör ställa frågor om patientens munhälsa och vid symtom från tänder eller vid oregelbundna tandvårdsvanor remittera till tandläkare. Regelbundna tandvårdskontroller bör utföras och professionell förebyggande tandvård erbju-das då sådan behövs. Patienten ska instrueras i god egenvård, det vill säga noggrann daglig rengöring av samtliga tandytor (Rekommendationsgrad C).

Optimerad kontroll av medicinsk sjukdom – justering av medicineringGenom optimerad sjukdomskontroll och justering av medi-cinering kan risken för infektioner reduceras och behovet av antibiotikaprofylax vid tandbehandling hos riskpatienter minskas. Detta är särskilt angeläget inför omfattande tand-vårdsbehandling. I alla behandlingssituationer ska en hel-hetsbedömning göras på individnivå med avseende på grundsjukdom och typ av planerad tandvårdsåtgärd. I vissa fall bör tandläkare kontakta patientansvarig läkare. Detta kan vara aktuellt vid till exempel:

Reumatologiska, neurologiska, gastrointestinala eller •metabola sjukdomar (okontrollerad diabetes) och hud-sjukdomar som behandlas med immunmodulerande läkemedel.


ny rekommendatIon

Kroniska maligna sjukdomar, exempelvis kronisk lymfa-•tisk leukemi, myelom och liknande tillstånd.Maligna sjukdomar som behandlas med monoklonala •antikroppar.

Information om komplikationers yttringar och instruktion om åtgärderBehandlande personal inom tandvården bör ge akt på om symtom eller sjukhistoria inger minsta misstanke om endo-kardit eller annan fjärrinfektion och omedelbar kontakt med läkare bör tas om detta föreligger. Vid samtidig feber ska blododling utföras och odling från ledpunktion tas vid lo-kalsymtom från protesled. Obs! Odlingarna ska utföras innan antibiotika sätts in.

Riskpatienter bör uppmanas att efter tandingreppskyndsamt kontakta behandlande tandläkare vid miss-•tanke om lokal infektion i munhålanskyndsamt kontakta sjukvården eller behandlande läkare •vid allmänna symtom som påtaglig trötthet, allmän sjukdomskänsla och feber.

Anpassning av tandvårdAnpassning av tandvård kan ske genom att ingrepp som be-höver antibiotikaprofylax undviks, till exempel

rotbehandling istället för extraktion•infiltrationsanestesi istället för intraligamentell anestesi•konventionell fast protetik istället för käkbensförankrad •protetikminimerat antal behandlingstillfällen vid omfattande •behandling

Gradering av rekommendationer: D.

Kommunikation mellan vårdgivarna och med patient

Tandläkaren/tandhygienisten ska noggrant fråga pa-•tienten om aktuella och tidigare sjukdomar och deras behandlingar.Tandläkaren/tandhygienisten ska informera patienten •om infektionsrisker i samband med planerad tandvårds-behandling.Behandlande läkare ska informera patienten om vikten •av optimal munhygien och rekommendera patienten noggrann egenvård samt vid behov täta, regelbundna professionella tandrengöringar av tandläkare/tand-hygienist. Behandlande läkare ska informera patienten, och vid •behov dennes anhöriga, om vilka rekommendationer som gäller för antibiotikaprofylax eller alternativa åtgär-der i samband med tandvård. Behandlande läkare bör informera tandläkaren i de fall •där en patient kan komma att behöva antibiotikaprofy-lax i samband med tandvård. Detta kan med fördel ske genom skriftlig information, till exempel i form av date-rade behandlingskort.

Vid tveksamheter tas kontakt mellan tandläkare och behandlande läkare.

AnsvarsfördelningAntibiotikaprofylax förskrivs i regel av tandläkaren.

Oavsett om behandlande läkare förordar eller avråder från antibiotikaprofylax är det tandläkaren som är ansvarig för såväl beslut om att ordinera antibiotikaprofylax som be-slut om att avstå från detta.

ReferenserFör referenser, se bakgrundsdokument till behandlingsrekommendationen www.lakemedelsverket.se/malgrupp/Halso---sjukvard/Behandlings--rekommendationer/


ny rekommendatIon

APPENDIXOrdlista

abscess avgränsad varansamling

Bakteriemi förekomst av bakterier i blodet

BmI Body mass Index, beräknas enligt BmI = m/L2 där m är vikt i kg och L kroppslängd i meter

cvk central venkateter

dentoalveolär omfattar tänder och alveolarutskott (den del av käkbenet där tänderna sitter)

depuration tandstensborttagning

endokardit Bakterieinfektion i hjärtats innerhinna

endontisk behandling Behandling av tandens pulpa och rotkanaler

endovaskulär något som sker/finns inuti blodkärlen

exantem generaliserade och likformiga hudutslag – fläckar, knottror eller blåsor

exartikulerad tand tand utslagen på grund av trauma

fjärrinfektioner extraorala infektioner orsakade av agens från munhålan

gingivit Inflammation i tandköttet

graft transplantat

hematogen med ursprung i blodet

Icd Implanterbar hjärtdefibrillator

Immunbrist (förvärvad) nedsatt immunsystem på grund av till exempel sjukdom (cancer, hIv etc.) eller läkemedelsbehandling

Följande system för kvalitetsgradering av evidens används i behandlingsrekommendationen:(efter NHS Research and Developement, 1999; http://www.cebm.net).

1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie1 c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.)2 c ”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”)3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet3 b Individuella fall-kontrollstudier4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.

Gradering av rekommendationerA Baseras på evidensgrad 1a, b eller cB Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och bC Baseras på evidensgrad 4D Baseras på evidensgrad 5


ny rekommendatIon

Immunbrist (primär) Immunbrist på grund av medfödd sjukdom

Immunsuppression Undertryckande av immunförsvaret

Implantatkirurgi I detta sammanhang: kirurgisk fastsättning av tandimplantat

Infiltrationsanestesi Lokalbedövning genom direkt injektion av bedövningsmedel i operationsområdet

Intraligamentell anestesi Bedövning direkt i rothinnan/ligamenten mellan tandrot och käkben

Invasiva ingrepp I detta sammanhang: operativa ingrepp i mjukvävnad

kardiomyopati sjukdom i hjärtmuskulaturen

kofferdam Inom odontologin: gummiduk som isolerar tanden från munhålan

koL kronisk obstruktiv lungsjukdom

kronisk granulomatös sjukdom en ärftlig immunbristsjukdom som ofta medför återkommande och svårbehandlade bakterie- och svampsjukdomar

Locus minoris resistentiae ”plats med lägre motståndskraft”, ett ställe som lättare kan bli säte för infektion

matrisband Band som appliceras runt tanden i avsikt att avgränsa området

maxillofacial som hör till överkäke och ansikte

mononukleos körtelfeber

mukosit slemhinneinflammation, i detta sammanhang ”gingivit runt implantat”

myelodysplastiskt syndrom en grupp benmärgssjukdomar med störd bildning av en/flera typer av blodkroppar

neutropeni sjuklig brist på neutrofila leukocyter (en typ av vita blodkroppar)

obesitas fetma – BmI ≥ 30

ortodontiska band fästs på tänderna vid tandreglering

osteomyelit Inflammation i benväv och benmärg

osteoradionekros strålningsorsakad vävnadsdöd i benvävnad

parodontit Inflammation i tändernas stödjevävnader

perikoronit Inflammation i vävnaderna ovanför/kring en frambrytande tandkrona

periimplantit Inflammation i vävnaderna kring ett tandimplantat

pseudomembranös kolit tarminfektion orsakad av Clostridium difficile. kan bland annat uppkomma efter antibiotikabehandling, då den normala tarmfloran slagits ut

sepsis fysiologiskt svar på en infektion som är spridd i blodet med hög feber, påverkat allmäntillstånd, instabil cirkulation, bristande syresättning av blodet och hög andningsfrekvens

sinus Bihåla (används även om andra hålrum)

stent rörformad protes som används för att hålla till exempel blodkärl utvidgade

subgingival tandköttsficka tandköttsficka runt tanden under tandköttsnivån

Urtikaria nässelutslag

vitium klaffel


ny rekommendatIon

Läkare Susanne V AllanderLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent, överläkare Bo AronssonSmittskyddsinstitutet Nobels väg 18171 82 SolnaSmittskyddsinstitutet (SMI)

Läkare, docent Eva BaecklundAkademiska sjukhusetVerksamhetsområde reumatologi751 85 Uppsala Svensk Reumatologisk Förening

Övertandläkare Johan BlomgrenOral MedicinSahlgrenska Universtitetssjukhuset, Östra416 85 GöteborgSvensk förening för Orofacial Medicin/Tandvårds-Strama

Läkare Honar CherifAkademiska sjukhuset751 85 UppsalaSvensk förening för hematologi

Klinisk expert, docent Kerstin Claesson LäkemedelsverketBox 26751 03 UppsalaSvensk Transplantationsförening

Professor, övertandläkare Gunnar DahlénOral mikrobiologiGöteborgs universitetBox 100405 30 Göteborg Tandvårds-Strama

Docent, överläkare Tore DalénUmeå universitetOrtopedklinikenSundsvalls sjukhus851 86 SundsvallSvensk Ortopedisk Förening

Professor Charlotta EdlundLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Läkare Ulf ErganderAstrid Lindgrens BarnsjukhusKarolinska Universitetssjukhuset, Huddinge141 86 StockholmSvensk Barnkardiologisk Förening

Docent, övertandläkare Bengt GötrickMalmö högskolaOdontologiska fakulteten205 06 MalmöTandvårds-Strama

Assistent Malika HadratiLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Läkare Harriet HogevikLedningskansliet för NU-sjukvården451 80 UddevallaSvenska Infektionsläkarföreningen

Professor, övertandläkare Björn KlingeKarolinska InstitutetInstitutionen för odontologi141 04 HuddingeSvenska Parodontologföreningen

Professor Kerstin KnutssonMalmö högskola205 06 MalmöTandvårds-Strama

Docent, specialist i oral kirurgi Bodil LundKarolinska Institutet171 77 StockholmSvensk Käkkirurgisk Förening/Tandvårds-Strama

Käkkirurg, docent Bo SunzelKäkkirurgiska klinikenSkånes universitetssjukhus205 02 MalmöTandvårds-Strama

Infektionsläkare Ulf TörnebladhLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent, övertandläkare Ylva Britt WahlinUmeå universitet901 87 UmeåSvenska Pedodontiföreningen/ Tandvårds-Strama

DeltagarlistaEn sammanställning av deltagarnas jävsförhållanden finns publicerad på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se


ny rekommendatIon

Övertandläkare, odont. dr. Johan WarfvingeFolktandvården Västra Götaland Specialistkliniken för endodontiSahlgrenska Universtitetssjukhuset, Mölndals sjukhus Biskopsbogatan431 80 MölndalSvenska Endodontiföreningen

Docent Gerhard Wikström Institutionen för medicinska vetenskaperAkademiska sjukhuset751 03 UppsalaSvenska Cardiologföreningen

Läkare Björn ZetheliusLäkemedelsverketBox 26751 03 UppsalaSvensk Diabetologisk förening

Docent, leg. tandläkare Mikael ZimmermanBZB CareSystems ABIgnaberga-Attarp 7054281 92 HässleholmTandvårds-Strama

Apotekare, farm. dr. Pernilla ÖrtqvistLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala


BakgrUndsdokUmentatIon

Nyttan av antibiotikaprofylax till olika patientgrupper i samband med tandbehandlingar är en fråga för ständig de-batt i Sverige. I många landsting finns lokala rekommenda-tioner (1), liksom det finns rekommendationer i olika medi-cinska vårdprogram, t.ex. från barnkardiologer (2) och infektionsläkare (3).

Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) pu-blicerade år 2010 en rapport avseende det vetenskapliga un-derlaget för antibiotikaprofylax i samband med olika kirur-giska ingrepp (4) och konstaterade då att det vetenskapliga underlaget är litet och att det saknas studier på området.

Trots bristande vetenskapligt underlag är antibiotikapro-fylax sannolikt vanligt förekommande inom tandvården. Exakta uppgifter saknas. Olika litteraturgenomgångar visar samtidigt samstämmigt på ett ytterst litet belägg för behov av antibiotikaprofylax inom tandvården (5,6,7).

Många rekommendationer har sitt ursprung mer i tradi-tion än i vetenskap och många gånger används antibiotika-profylax ”för säkerhets skull”, en strategi som ibland kan vara ytterst osäker.

Strategigruppen för rationell antibiotikaanvändning och minskad antibiotikaresistens (Strama) bildades 1995. 2010 överfördes det nationella Stramas regeringsuppdrag till SMI i vars instruktion nu frågor om rationell antibiotikaanvänd-ning ingår. Alla landsting har idag lokala Stramagrupper

med representanter för smittskydd, vårdhygien, infektions- och allmänmedicin, farmaci, mikrobiologi och i vissa fall tandvård. Dessa grupper verkar för kunskapsspridning och uppföljning av antibiotikaanvändning och antibiotikaresis-tens på lokal nivå. På nationell nivå finns liknande represen-tation i Stramarådet, vilket är ett av Smittskyddsinstitutets rådgivande organ. Vid Smittskyddsinstitutet sker även na-tionell övervakning och forskning kring antibiotikaanvänd-ning och antibiotikaresistens. Sedan några år tillbaka finns en fristående Stramagrupp som arbetar med tandvårdsfrå-gor; Tandvårds-Strama. Denna grupp publicerade år 2009 artiklar i Tandläkartidningen (7) och i Läkartidningen (8) där man utifrån en bedömning av kunskapsläget gav rekom-mendationer avseende antibiotikaprofylax inom tandvården. Här delades de patienter som teoretiskt skulle kunna tänkas ha nytta av antibiotikaprofylax in i tre huvudgrupper enligt följande:

A. Profylax mot lokal sårinfektion (normalt infektionsförsvar hos patienten)Det finns en ökad risk för infektioner vid icke-ren kirurgi. Orala ingrepp sker i en “clean contaminated” miljö. Risker för postoperativ infektion föreligger i dessa fall, men det är inte visat att denna risk kan minskas genom användning av antibiotikaprofylax.

artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.

Indikationer för antibiotikaprofylax i tandvården– bakgrundsdokumentation

Tillgängliga rekommendationer avseende antibiotikaprofylax inom tandvården i SverigeJohan Blomgren

SammanfattningAntibiotikaprofylax inom tandvården bör inskränkas till det fåtal situationer där den möjliga vinsten förväntas vara större än den förväntade risken. Risken för komplikationer måste i varje enskilt fall vägas mot nyttan med behandling. Antibiotika-profylax bör

vara så kortvarig som möjligt, engångsdos ska väljas•sättas in 30–60 minuter innan ingreppets början.•

I alla behandlingssituationer måste en bedömning av ”hela” patienten göras. Genom en noggrann anamnes ska behand-laren klargöra patientens hälsotillstånd, lägga samman olika faktorer, inklusive det vetenskapliga stödet, som påverkar even-tuellt beslut om antibiotikaprofylax. Varje beslut om profylax ska motiveras, inte minst för patienten. Den som administrerar antibiotika till patienten har också det yttersta ansvaret för denna behandling.



I samband med behandling av käktrauma (med blottat ben) och i samband med avancerade oralkirurgiska ingrepp samt ortognatkirurgi rekommenderas antibiotikaprofylax (9,10). I en Cochranerapport visas svag evidens för nytta med anti-biotikaprofylax engångsdos amoxicillin i samband med im-plantatkirurgi (11). Tandvårds-Strama anser att det finns sådana brister i denna rapport att den inte kan användas som grund för att allmänt rekommendera antibiotikaprofylax till patienter som ska genomgå implantatinstallation (12).

En annan grupp patienter där man ger profylax för att förhindra lokala postoperativa infektioner är de patienter som har fått strålbehandling mot käkområdet. För att förhindra s.k. osteoradionekroser rekommenderas idag i hela Sverige antibiotikaprofylax till dessa patienter inför benska-dande ingrepp.

En annan patientgrupp till vilken antibiotikaprofylax ofta rekommenderas i samband med benskadande ingrepp är pa-tienter med bisfosfonatbehandling. Här finns en liten risk för uppkomst av nekroser i käkbenet, en risk som verkar öka med behandlingstidens längd och med given totaldos läke-medel. Bisfosfonaternas halveringstid är mycket lång vilket ökar problemet. Utan vetenskapligt underlag rekommende-ras runt om i landet antibiotikaprofylax till dessa patienter vid t.ex. tandutdragningar, speciellt om patienten har fått läkemedlet intravenöst.

B. Profylax mot lokal sårinfektion och generell infektion (sepsis) (nedsatt infektionsförsvar hos patienten)Brister i olika delar av infektionsförsvaret ökar risken för olika typer av infektioner. Endast de patienter som har ett nedsatt antibakteriellt försvar sekundärt till sjukdom eller medicinering, det vill säga ett lågt antal neutrofila granulo-cyter (neutropeni) (< 0,5 × 109/L), eller påtagligt defekt granulocytfunktion, är i behov av antibiotikaprofylax. En-dast orala ingrepp som är absolut nödvändiga ska ske under den neutropena perioden och då på specialistklinik och i nära samarbete med behandlande läkare. Antalet neutrofiler kan hos dessa patienter variera. I allmäntandvård kan det därför vara lämpligt att redan vid värden på < 1,0 × 109/L ha kontakt med behandlande läkare för att diskutera nödvän-digheten av ingreppet och behovet av antibiotikaprofylax.

Det finns många sjukdomstillstånd där infektionsförsva-ret kan påverkas av själva sjukdomen och eller av medicine-ring. Hit hör t.ex. patienter som saknar mjälte, patienter med cystisk fibros, dialyspatienter, patienter med Downs syndrom, organtransplanterade patienter, reumatiskt sjuka patienter, patienter med andra autoimmuna sjukdoms-tillstånd eller patienter med medicinering med immunosup-pressiva läkemedel. Sammanfattningsvis gäller för alla dessa patienter att det är en eventuell påverkan på de neutrofila granulocyterna som är avgörande för om antibiotikaprofylax ska ges eller ej.

Insulinbehandlad diabetes är inte någon indikation för antibiotikaprofylax men hos patienter med långvarig sjuk-domsbild, dåligt inställt blodsocker och sjukdomskomplika-tioner från fötter, njurar, ögon, med mera, måste en indivi-duell bedömning avseende antibiotikaprofylax göras inför käkkirurgiska ingrepp.

C. Profylax till patienter med ett locus minoris resistentiae (normalt infektions- försvar hos patienten)I Sverige finns nationella rekommendationer endast avseende antibiotikaprofylax till endokarditriskpatienter (13). Efter Socialstyrelsens publicering av dessa rekommendationer år 2004, har rekommendationerna reviderats och preciserats, senast av Infektionsläkarföreningen (3), och de finns också publicerade på Internetmedicin (14). Antibiotikaprofylax mot endokardit ska övervägas för enskilda patienter som ris-kerar ett mycket allvarligt förlopp vid en infektiös endokardit. Efter individuell bedömning ska man överväga att ge anti-biotikaprofylax till

patienter med inopererad klaffprotes•patienter med komplicerade hjärtklaffsfel.•

En tredje, i dagsläget omdiskuterad grupp, består av pa-tienter med genomgången endokardit.

Den rekommenderade profylaxen är 2 g amoxicillin en timme före behandling. Vid penicillinallergi rekommenderas klindamycin 600 mg en timme före behandling.

Flera publicerade arbeten lyfter fram vikten av god mun-hygien före antibiotikaprofylax, som en viktigare faktor för endokarditrisk (3,15,16).

De svenska rekommendationerna stämmer väl överens med internationella guidelines (17) men man kan konstatera att det i till exempel Storbritannien sedan 2008 inte rekom-menderas någon antibiotikaprofylax alls till dessa grupper (18) och att en uppföljning av dessa rekommendationer efter ett år inte visade på någon ökning av antalet fall med endo-kardit (19). En motsvarande uppföljning i USA, publicerad 2012, visade samma resultat (20).

I Sverige publicerade Svensk Barnkardiologisk Förening år 2010 riktlinjer för endokarditprofylax vid tandbehand-lingar, där indikationerna utökades i förhållande till de av Socialstyrelsen publicerade rekommendationerna (2).

En patientgrupp som ofta diskuteras i dessa sammanhang är ledprotesopererade patienter. I många landsting finns rekommendationer om att dessa patienter inte ska ha antibio-tikaprofylax inför tandbehandling (1). Många ortopedklini-ker har avvikande uppfattningar och patienten utrustas ofta med skriftlig information som står i motsats till den rekom-mendation tandläkaren annars har att följa. Detta ger upphov till besvärliga diskussioner och ställningstaganden, inte bara i själva antibiotikafrågan, utan också vad gäller ansvarsfrå-gan. De bakteriearter som dominerar vid ledprotesinfektio-ner tillhör inte den normala munfloran. Det finns endast enstaka fallrapporter med ledprotesinfektioner orsakade av munhålebakterier. I djurförsök har man inte kunnat visa att tandbehandling leder till ledprotesinfektioner. Därmed kan man slå fast att de flesta ledprotesinfektioner inte orsakas av bakteriemi efter tandbehandling. Tandvårds-Strama anser därför att det saknas argument för att denna mycket stora patientgrupp med friska ledprotesopererade patienter ska erhålla antibiotikaprofylax (7,21).

I Norge har man enats om att dessa patienter inte rutin-mässigt ska ha antibiotikaprofylax.

Resonemanget kring antibiotikaprofylax till många andra patientgrupper är detsamma som för ledprotesopererade patienter. Således följer att patienter med inopererade sten-tar, coils, shuntar, pacemaker, cvk och andra implantat av



vilket material det än består av, inte heller behöver antibioti-kaprofylax vid tandbehandling.

Inte heller andra hjärtsjukdomar är indikation för anti-biotikaprofylax. Diagnoser som septumdefekter, blåsljud, kranskärlssjukdom, by pass-operation, hjärtinfarkt, flimmer och annan rytmrubbning, har alla det gemensamt att de inte innebär någon ökad infektionsrisk. Av denna an-ledning är det därför inte indicerat med antibiotikaprofylax till dessa patienter.

Patienter som har genomgått högdosstrålbehandling mot käkben får en förändrad benvävnad, med ökad risk för så kallade osteoradionekroser i samband med benskadande ingrepp och behandlingar. De strålningsrelaterade föränd-ringarna i benet är livslånga. Även i avsaknad av bra veten-skapliga studier råder en praxis att till dessa patienter rekom-mendera antibiotikaprofylax vid benskadande ingrepp (22). Dosering, preparat och behandlingstid varierar mellan olika landstings rekommendationer. Antibiotika ska dock inte ges vid ingrepp i tänder eller i mjukvävnad.

Referenser1. Rignell L, Mirshahi S. Red. Tandvårdens läkemedel. 17:e upplagan

2012. Råd och rekommendationer för läkemedelsanvändning inom tandvården. Blekinge, Dalarna, Halland, Jämtland, Jönköping, Kal-mar, Kronoberg, Norrbotten, Sörmland, Uppsala, Värmland, Väster-norrland, Västmanland, Västra Götaland, Örebro och Östergötland. ISBN: 978-91-977155-4-6.

2. Svensk Barnkardiologisk Förening 2010: Riktlinjer för endokarditpro-fylax. www.blf.net.

3. Svenska Infektionsläkarföreningen. Endokarditprofylax, uppdaterat maj 2009, Harriet Hogevik http://www.infektion.net/klinik/hjarta/endokardit/endokarditprofylax_maj_09.pdf.

4. SBU. Antibiotikaprofylax vid kirurgiska ingrepp. En systematisk litte-raturöversikt. Stockholm. Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2010. SBU Rapport nr 200. ISBN 978-91-85413-36-2. ISSN 1400-1403.

5. Lockhart PB, Loven B, Brennat MT, et al. The evidence base for the efficasy of antibiotic prophylaxis in dental practice. J Am Dent Assoc 2007;138(4):458–74.

6. Lockhart PB, Blomgren J, Diz P, et al. EAOM - Diagnostic and thera-peutic protocols. Antibiotic prophylaxis for dental procedures to pre-vent distant site infecktion. http://www.eaom.eu.

7. Blomgren J, Dahlén G, Dohnhammar U, et al. Få indikationer för antibiotikaprofylax. Tandläkartidningen 2009;101(14):50–4.

8. Blomgren J, Heimdahl A, Struwe J. Antibiotikaprofylax sällan indice-rad inom tandvården. Läkartidningen 2009;106(52):3486–6.

9. Andreasen J, Jensen S, Schwartz O, et al. A systemic review of prophy-lactic antibiotics in the surgical treatment of maxillofacial fractures. J Oral Maxillofac Surg 2006;64(11):1664–8.

10. Hill CM, Burford K, Martin A, et al. A one-year review of maxillofa-cial sports injuries treated at an accident and emergency department. Br J Oral Maxillofac Surg 1998;36(1):74–5.

11. Esposito M, Grusovin M, Talati M, et al. Interventions for replacing missing teeth: antibiotics at dental implant placement to prevent com-plications. Cochrane Database Syst Review 2008;jul(4):CD004152.

12. Blomgren J, Dahlén G, Dohnhammar U, et al. Vilseledande om anti-biotikaprofylax. Blomgren et al svarar Björn Klinge om artikeln om antibiotikaprofylax. Tandläkartidningen 2010;102(1):98–9.

13. Socialstyrelsens nationella riktlinjer för hjärtsjukvård 2009. http://www.socialstyrelsen.se/nationellariktlinjerforhjartsjukvard/sokirikt-linjerna.

14. Hogevik H. Endokarditprofylax (uppdaterat 2011-06-23). Internet-medicin 2012. www.internetmedicin.se.

15. Lockhart PB, Brennan MT, Thornhill M, et al. Poor oral hygiene as a risk factor for infective endocarditis-related bacteraemia. J Am Dent Ass 2009;140:1238–44.

16. Lockhart PB, Brennan MT, Sasser HC, et al. Bacteraemia associated with tothbrushing and dental extraction. Circulation 2008;117:3118–25.

17. Wilson W, Taubert KA, Gewitz M, et al. Prevention of infective endo-carditis: guidelines from the American Heart Association: a guideline from the American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee, Council on Cardiovascular Disease in the Young, and the Council on Clinical Cardiology, Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia, and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group. Circulation 2007;116:1736–54.

18. National Institute for Health and Clinical Excellence. Prophylaxis against infective endocarditis: antimicrobial prophylaxis against infec-tive endocarditis in adults and children undergoing interventional procedures. NICE Clinical Guideline No 64. london: National Insti-tute for Health and Clinical Excellence, 2008.

19. Thornhill MH, Dayer MJ, Forde JN, et al. Impact of the NICE guide-line recommending cessation of antibiotic prophylaxis for prevention of infective endocarditis: before and after study. Br Med J 2011;342:d2392 do:10.1136/BMJ.d2392.

20. DeSimone DC, Tieyjeh IM, Correa de Sa DD, et al. Incidence of infec-tive endocarditis caused by viridans group streptococci before and after publication of the 2007 American Heart Association s Endocarditis Prevention Guidelines. Circulation 2012; DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.095281. Available at: http://circ.ahajour-nals.org.

21. Svenska Infektionsläkarföreningen. Vårdprogram för led- och ske-lettinfektioner. Revision 2008. http://infektion.net/klinik/skelett-led/Vardprogram_led_och_skelett_2008.pdf.

22. Wahl M. Osteoradionecrosis prevention myths. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64(3):661–9.

Det är svårt att hitta bra epidemiologiska sammanfattningar av hur vanligt förekommande fjärrinfektioner är i samband med ingrepp i munhålan. I en prospektiv studie som inklude-rade 339 patienter med ortopediska implantat och infektioner kring implantatet under tidsperioden 2001–2006, och en lika stor kontrollgrupp utan infektioner i implantatet, studerades potentiella riskfaktorer för infektionen. Man konstaterade att dentala ingrepp inte utgjorde någon riskfaktor för infektion i ledproteser och att antibiotikaprofylax i samband med hög- eller lågrisk orala ingrepp inte minskade andelen postoperativa infektioner i höft- eller knäimplantat. Stafylokocker var den vanligaste infektionsorsaken. Trettiofem (10,3 %) av infektio-nerna orakades av mikroorganismer som potentiellt skulle kunna härledas till dental eller oral bakterieflora (1).

I en mycket omfattande och nyligen publicerad reviewarti-kel (107 referenser) går författarna igenom befintligt material både vad avser fördelar och nackdelar med profylaktisk anti-biotika i samband med ingrepp i munhålan, till patienter med inopererade ortopediska implantat (2). I artikeln redovisas att stafylokocker är vanligaste förekommande agens. Stafylo-kocker förekommer normalt i mycket låg utsträckning i mun-hålan, men kan förekomma transient, och i högre andel hos vissa patientgrupper. I reviewartikeln redovisas studier där 0,04–0,2 % av sena infektioner i ledproteser möjligen kunnat hänföras till ingrepp i munhålan. Författarna lyfter även fram risken med biverkningar av antibiotika. Hypotetiskt skulle profylaktisk antibiotika i samband med ingrepp i munhålan till en miljon patienter leda till 400 fall av anafylaktiska reak-tioner (2).

I ytterligare en reviewartikel avseende oral bakterieflora och endokardit omfattande 145 referenser, redogör författarna för att det epidemiologiska underlaget är svagt och att de

flesta infektioner som anses vara odontogena enligt litteratu-ren till största delen baseras på indiciebevisning (3).

I en annan reviewartikel omfattande totalt 290 referenser redogörs för åtta olika medicinska tillstånd, bland annat en-dokarditrisk och ledproteser. Författarnas slutsats är att det inte finns vetenskapliga bevis för antibiotikaprofylax i sam-band med tandvård. Dock framhålls vikten av god munhygien och regelbundna tandvårdsbesök (4).

NICE (National Institute for Health and Clinical Excel-lence) rekommenderade i mars 2008 att antibiotikaprofylax för att förebygga bakteriell endokardit i samband med tand-vård inte längre skulle förskrivas. Denna rekommendation har minskat förskrivningen av profylaktisk antibiotika i Storbritannien med 79 %. Någon ökad incidens av bakteriell endokardit har inte kunnat ses vid utvärdering två år efter att rekommendationen introducerats (5).

ReferenserBerbari EF, Osmon DR, Carr A, et al. Dental procedures as risk factors 1. for prosthetic hip or knee infection: a hospital-based prospective case-control study. Clin Infect Dis 2010;50:816.Olsen I, Snorrason F, Lingaas E. Should patients with hip joint prosthe-2. sis receive antibiotic prophylaxis before dental treatment? [Review Ar-ticle] J Oral Microbiol 2010 Aug 30;2. doi: 10.3402/jom.v2i0.5265.Parahitiyawa NB, Jin LJ, Leung WK, et al. Microbiology of odontogenic 3. bacteremia: beyond endocarditis. Clin Microbiol Rev 2009;22(1):46–64.Lockhart PB, Loven B, Brennan MT, et al. The evidence base for the 4. efficacy of antibiotic prophylaxis in dental practice. J Am Dent Assoc 2007;138(4):458–74; quiz 534-5, 437.Thornhill MH, Dayer MJ, Forde JM, et al. Impact of the NICE guide-5. line recommending cessation of antibiotic prophylaxis for prevention of infective endocarditis: before and after study. BMJ 2011;342:d2392. doi: 10.1136/bmj.d2392.



Epidemiologi – fjärrinfektioner i samband med invasiva ingrepp i munhålanMikael Zimmerman



Den normala orala mikrofloranEtableringI uterus är fostret sterilt och etableringen av den normala mikrofloran initieras vid förlossningen och påverkas bland annat av faktorer som typ av förlossning, mikrofloran hos modern, hygieniska förhållanden i den omgivande miljön och diet. Tidiga kolonisatörer i munhålan är aeroba och fa-kultativt anaeroba arter där olika viridansstreptokocker tycks dominera under livets första dygn (1). Med tiden förvärvas en alltmer diversifierad mikroflora. Den bakteriella samman-sättningen i munnen varierar med provtagningsstället bero-ende på olika bakteriers adhesiner och ytans receptorer. Tanderuption har därmed en stor ekologisk påverkan på munflorans sammansättning eftersom ytterligare ekologiska nischer i form av tandköttsfickor och tandytor nu uppstår. Vid cirka ett års ålder kan därför arter såsom Actinomyces, Lactobacillus, Veillonella, Neisseria och Rothia isoleras hos de flesta barn (2).

Sammansättning och funktionSammansättningen av den normala mikrofloran hos den vuxna individen uppvisar stora interindividuella skillnader. Totala antalet arter som anses tillhöra den normala orala mikrofloran, baserat på sekvensering av den speciesspecifika genen 16s rRNA, beräknas idag uppgå till ungefär 750 stycken (3). Hos den friska individen har man påvisat mellan 34 och 72 arter i munhålan där genus som Gemella, Granu-licatella, Streptococcus och Veillonella tycks dominera (4). Antalet arter i munhålan ökar vid sjukdom och vid till exem-pel karies kan antalet vara mer än tredubblat (5). Species som är starkt förknippade med parodontit (Porphyromonas gingi-valis, Tannerella forsythia och Treponema denticola) eller karies (Streptococcus mutans, Lactobacillus spp., Bifidobacte-

rium spp. och Atopobium spp.) kunde inte påvisas i munnen hos friska individer (4). Baserat på mikroskopiska studier beräknas att > 60 % av den orala mikrofloran är icke-odlings-bar. Av de sex fyla (släktskapsnivån mellan rike och klass inom systematisk biologi) som tycks dominera den friska munnen (Firmicutes, Actinobacteria, Proteobacteria, Bacte-roidetes, Fusobacteria och TM7 phylum) finns idag till exem-pel inga odlingsbara representanter från TM7-fylat. Nyare metoder såsom 454-pyrosekvensering indikerar ett betydligt större antal fylotyper i munhålan med siffror upp mot 10 000 fyla (6). Med samma metod har det påvisats att en stor andel av den normala orala mikrofloran är identisk hos obesläktade friska individer, vilket talar för att munfloran vid hälsa består av en specifik kärna av bakteriearter (7).

Streptokockerna, som dominerar den orala mikrofloran, delas in i fyra olika grupper baserat på 16s rRNA-sekvensering (8). Anginosusgruppens species koloniserar både i plack och på mukosa. Streptococcus intermedius kan orsaka fjärrabsces-ser i hjärna och lever medan S. anginosus och S. intermedius förknippas med maxillofaciala infektioner och infektiös en-dokardit. Även species från mitisgruppen kopplas till infek-tiös endokardit. Streptococcus sanguis och S. gordonii, från denna grupp, är dessutom tidiga plackkolonisatörer. S. mitis är naturligt kompetent och kan på så vis figurera i horisontell genöverföring i munhålan. Forskning har visat att munhå-lans streptokocker kan utgöra en genetisk reservoar av anti-biotikaresistensgener som kan överföras till mer patogena species såsom Streptococcus pneumoniae (9,10). Species till-hörande salivariusgruppen återfinns framför allt på slemhin-nor såsom tungan. Medlemmarna i mutansgruppen koloni-serar hårda icke-exfolierande ytor såsom tänder, proteser och tandimplantat. De är tidiga plackkolonisatörer och är starkt förknippade med karies.

Den normala orala mikrofloran, antibiotikapreparat i tandvården och antibiotikaresistensläget i SverigeBodil Lund

Tabell I. De vanligaste bakteriella genus som utgör den normala orala mikrofloran.

Gramnegativa stavar Grampositiva stavar Gramnegativa kocker Grampositiva kocker

AggregatibacterCampylobacterCantonellaCapnocytophagaDialisterEikinellaFusobacteriumHaemophilusKingellaLeptotrichiaPorphyromonasPrevotellaSelenomonasSimonsiellaTannerellaTreponema

ActinomycesAtopobiumBifidobacteriumCorynebacteriumEubacteriumFilifactorLactobacillusPropionibacteriumRothia

MegasphaeraNeisseriaVeillonella

AbiotrophiaGemellaGranulicatellaPeptostreptococcusStreptococcus

En viktig funktion hos den normala orala mikrofloran är kolonisationsresistens, det vill säga dess förmåga att förhin-dra eller försvåra för exogena och endogena opportunistiska mikroorganismer att kolonisera eller infektera munhålan. Kolonisationsresistensen består av flera komponenter, där normalflorans etablering, som utgör konkurrens om bind-ningsställen och näring, är en del. Vidare producerar flera av normalflorans streptokocker antibakteriella substanser såsom väteperoxid och bacteriociner (11,12,13). Karaktä-ristiskt för många av munhålans bakterier är deras förmåga att genom co-aggregation och co-adhesion bilda komplexa biofilmer, det så kallade dentala placket (14). Strax efter rengöring av en tandyta kommer proteiner från saliven att fällas ut och bilda en pellikel. Pellikeln har de receptorer som behövs för de initiala plackbildarna, streptokockerna, att ir-reversibelt binda till detta skikt. Genom streptokockernas produktion av polysackarider, i kombination med att de i sin tur utgör attachment för ytterligare bakterier, byggs placket upp i flera lager (15). Väl inbäddade i denna biofilm minskar dessa kolonisatörers antibiotikakänslighet hundrafalt (16). När integriteten mellan munhålan och övriga kroppen bryts genom tuggning, olika typer av tandbehandlingar eller daglig munvård, uppstår en övergående bakteriemi (17). Denna bakteriemi är i de flesta fallen mycket kortvarig och kan inte längre påvisas hos 90 % av individerna efter 20 mi-nuter. Då den mest komplexa sammansättningen av bakterier i munhålan, såväl kvantitativt som kvalitativt är placket, vid och i tandköttsfickan, är bakteriemin vid till exempel tand-borstning starkt associerad till dålig munhygien och tand-köttsblödning (18).

Faktorer av betydelse för den normala orala mikroflorans sammansättning En rad faktorer såsom hormoner, kost, ålder, hälsa lokalt i munhålan och systemiskt, läkemedel, muntorrhet, rökning och tandförlust tycks påverka sammansättningen av den normala orala mikrofloran. Dramatiska förändringar i nor-malflorans sammansättning kan sätta kolonisationsresisten-sen ur spel så att individen blir mer mottaglig för både infek-tion av sanna patogener och överväxt av opportunistiska organismer. Ekologiska störningar av varierande grad upp-står efter behandling med antibiotika. Fenoximetylpenicillin reducerar antalet viridansstreptokocker och anaerober i den orofaryngeala mikrofloran men ger inte några allvarligare effekter på tarmfloran (19). Amoxicillin ger större ekologisk påverkan med reduktion av streptokocker, mikrokocker, Corynebacterium, Bifidobacterium och Veillonella och ökat antal enterobakterier i orofarynx och ökat antal Bacteroides spp., grampositiva stavar och enterobakterier i den intesti-nala mikrofloran (20,21). Av de preparat som används i tandvården ger klindamycin den största ekologiska stör-ningen på tarmfloran med ökat antal enterokocker och en-terobakterier samt en kraftig reduktion av totala antalet anaerober. Hos sju av de tio studerade individerna kunde dessutom Clostridium difficile detekteras efter en genom-gången kur med klindamycin (22). Trots att metronidazol är uteslutande aktivt mot anaerober ger det en lindrig effekt på tarmfloran med svag reduktion av streptokocker och anaeroba bakterier samt diskret ökning av enterobakterier (23). Förklaringen till detta är troligen att metronidazol metaboliseras i levern med följden av mycket låga koncentra-tioner i faeces. Den ekologiska störningen av normala mik-rofloran som uppstår efter antibiotikabehandling ökar risken för att patienten koloniseras med antibiotikaresistenta bak-terier såsom MRSA (24,25).



Tabell II. Indelning av viridansstreptokocker baserat på släktskap enligt 16s rRNA-sekvensering (8).

Anginosusgruppen Mitisgruppen Salivariusgruppen Mutansgruppen

S. anginosusS. constellatusS. intermedius

S. oralisS. mitisS. gordoniiS. sanguinisS. parasanguinisS. cristatusS. oligofermentansS. perorisS. sinensisS. infantisS. australis

S. salivariusS. vestibularis

S. mutansS. sobrinusS. rattiS. criceti

Tabell III. Antibiotika som används i tandvården, beredningsformer och mikrobiellt spektrum avseende orala aeroba och anaeroba mikrofloran (27).

Preparat Oral Parenteral Aerob Anaerob

penicillin-v × + + + + + (+)

amoxicillin × + + + + + (+)

klindamycin × × + + + + + +

metronidazol × × + + + +

erytromycin × × + (+) + (+)



Antibiotikapreparat som används inom tandvården i SverigeTotalt står tandläkarna i Sverige för 8 % av den totala för-skrivningen av antibiotika. Under 2011 utgjorde fenoxime-tylpenicillin 71 % av tandläkares förskrivningar, amoxicillin 11 %, klindamycin 10 %, metronidazol 7 % och erytromycin 1 % (data från Apotekens Service AB). Förstahandsvalet vid dental infektion anses fenoximetylpenicillin vara (26). Vid allvarligare infektioner kan tillägg av metronidazol vara av värde för att få ett bredare anaerobt spektrum. Amoxicillin används som infektionsprofylax. Klindamycin är endast in-dicerat då penicillinallergi föreligger.

Antibiotikaresistens i SverigeKorrelationen mellan förekomsten av antibiotikaresistens och förbrukningen av antibiotika är mycket stark (28,29). Antibiotikaresistensläget i Sverige är betydligt bättre än i många andra delar av världen, vilket antas bero på den res-triktiva antibiotikapolitiken i Sverige. Trots detta ses oroande trender såsom att gramnegativa stavar med ”extended spec-trum beta-lactamase” (ESBL) fortsätter att öka kraftigt. Jämfört med meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA) är ESBL idag ett större problem både avseende an-talet fall och infektionernas allvarlighetsgrad. Ett nytt hot är ESBL-stammar som även producerar karbapenemaser (ES-BLCARBA). År 2011 rapporterades detta hos ett drygt 30-tal patienter i Sverige. Alla dessa ESBLCARBA-isolat var vårdrela-terade och tros utgöra importfall. Utöver karbapenemas bar dessa samtliga stammar på multiresistens, vilket ytterligare reducerar de möjliga behandlingsalternativen. En annan trend är att vissa smittor som tidigare var uteslutande vårdre-laterade nu sprids alltmer utanför sjukhusen. Hit hör till ex-empel MRSA och Clostridium difficile. Streptococcus pneu-moniae med reducerad penicillinkänslighet (PNSP) och vankomycinresistenta enterokocker (VRE) visar fortsatt låga nivåer med viss reduktion i frekvens (30).

Figur 1. Antalet rapporterade fall av ESBL, MRSA, PNSP och VRE i Sverige under perioden 2007 till 2011 (Källa: www.smi.se).

För övriga, icke-anmälningspliktiga, smittor ses också en uppåtgående trend avseende antibiotikaresistens i Sverige (Tabell IV).

Hos friska personer tycks upp emot 90 % av de orala streptokockerna vara penicillinkänsliga medan 20 % av S. mitis, som isolerats vid blododling från patienter med endo-kardit, uppvisar nedsatt känslighet för penicillin (31). Stora geografiska skillnader verkar föreligga avseende immunde-fekta patienter då en studie från Örebro visade att samtliga blodisolat av viridansstreptokocker, från patienter med akut myeloid leukemi, var penicillinkänsliga medan en studie på hematologpatienter i Stockholm rapporterade att viridans-streptokocker oftast var resistenta (32,33). De orala anaero-berna hos friska individer, som inte nyligen behandlats med antibiotika, är till 90 % penicillinkänsliga. Vid svårare infek-tioner är penicillinresistensen 20 %, och har en antibiotikakur nyligen genomgåtts stiger siffran till 30 %. Man har antagit att en längre behandling skulle utgöra en större risk för resis-

Tabell IV. Några viktiga patogeners resistensfrekvenser, i Sverige under 2010, mot antibiotika som används i tandvården. ↑ indikerar ökning jämfört med år 2009 (30).

preparatmikroorganism pc (I + r) klindamycin ampicillin tetracyklin

Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzaeStaphylococcus aureusEscherichia coliStreptococcus pyogenesNeisseria gonorrhoeaeStreptococcus agalactiaeClostridium difficile

7,9↑14,1

0,9↑–0

4,70–

4,2↑-

3,1–

1,7–

5,417

---

28,1–

5,00–

6,51,0--

12,7-

1,0–

6 000

5 000

4 000

3 000

2 000

1 000

02007 2008 2009 2010 2011

esBLmrsapnspvre

tensutveckling än en kort sådan. Men även korta behand-lingar, såsom en tredagarsbehandling med amoxicillin, har visats inducera en påtaglig ökning av resistenta mikroorga-nismer i munhålan (34). Effekten på resistensnivåer av en enkel dos antibiotika, såsom vid antibiotikaprofylax, har hittills inte studerats. För närvarande är de flesta orala anaeroberna känsliga för metronidazol och klindamycin.

ReferenserKönönen E, Jousimies-Somer H, Bryk A, et al. Establishment of 1. streptococci in the upper respiratory tract: longitudinal changes in the mouth and nasopharynx up to 2 years of age. J Med Microbiol 2002;51:723–30.Könönen E. Development of oral bacterial flora in young children. 2. Ann Med 2000;32:107–12.Paster BJ, Olsen I, Aas JA, et al. The breadth of bacterial diversity in 3. the human periodontal pocket and other oral sites. Periodontology 2000 2006;42:80–7.Aas JA, Paster BJ, Stokes LN, et al. Defining the normal bacterial flora 4. of the oral cavity. J Clin Microbiol 2005;43:5721–32.Preza D, Olsen I, Aas JA, et al. Bacterial profiles of rootcaries in el-5. derly patients. J Clin Microbiol 2008;46:2015–21.Keijser BJF, Zaura E, Huse SM, et al. Pyrosequencing analysis of the 6. oral microflora of healthy adults. J Dent Res 2008;87:1016–20.Zaura E, Keijser BJF, Huse SM, et al. Defining the healthy ”core mi-7. crobiome” of oral microbial communities. BMC Microbiol 2009;9:1–12.Whiley RA, Beighton D. Current classification of the oral strepto-8. cocci. Oral Microbiol Immunol 1998;13:195–216.Bryskier A. Viridans group streptococci: a reservoir of resistant bacte-9. ria in oral cavities. Clin Microbiol Infect 2002;8:65–9.Roberts AP, Mullany P. Genetic basis of horizontal gene transfer 10. among oral bacteria. Periodontol 2000 2006;42:36–46.Schlegel R, Slade HD. Bacteriocin production by transformable group 11. H streptococci. J Bacteriol 1972;112:824–9.Qi F, Chen P, Caufield PW. The group I strain Streptococcus mutans, 12. UA140, produces both the lantibiotic mutacin I and a nonlantibiotic bacteriocin, mutacin IV. Appl Environ Microbiol 2001;67:15–21.Kreth J, Merritt J, Shi W, et al. Co-ordinated bacteriocin production 13. and competence development: a possible mechanism for taking up DNA from neighboring species. Mol Microbiol 2005;57:392–404.Kolenbrander PE, Palmer RJ, Rickard AH, et al. Bacterial interactions 14. and successions during plaque development. Periodontol 2000 2006:42:47–79.Kreth J, Merritt J, Qi F. Bacterial and host interactions of oral strepto-15. cocci. DNA Cell Biol 2009;28:397–403.Socransky SS, Haffajee AD. Dental biofilms: difficult therapeutic 16. targets. Periodotol 2000 2002;28:12–55.Lockhart PB, Brennan MT, Sasser HC, et al. Bacteremia associated 17. with tooth brushing and dental extractions. Circulation 2008;117:3118–25.Lockhart PB, Brennan MT, Thornhill M, et al. Poor oral hygiene as a 18. risk factor for infective endocarditis-related bacteremia. J Am Dent Assoc 2009;140:1238–44.

Adamsson I, Edlund C, Sjöstedt S, et al. Comparative effects of ce-19. fadroxil and phenoxymethylpenicillin on the normal oropharyngeal and intestinal microflora. Infect 1997;25:154–8.Christensson B, Nilsson-Ehle I, Ljungberg B, et al. A randomized 20. multicenter trial to compare the influence of cefaclor and amoxicillin on the colonization resistance of the digestive tract in patients with lower respiratory tract infection. Infect 1991;19:208–15.Brismar B, Edlund C, Nord CE. Impact of cefpodoxime proxetil and 21. amoxicillin on the normal oral and intestinal microflora. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1993;12:714–9.Orrhage K, Brismar B, Nord CE. Effects of supplement with Bifido-22. bacterium longum and Lactobacillus acidophilus on the intestinal microbiota during administration of clindamycin. Microbiol Ecol in Health Dis 1994;7:17–25.Nord CE. Ecological impact of narrow spectrum antimicrobial agents 23. compared to broad spectrum agents on the human intestinal mi-croflora. In: Nord CE, Heidt PJ, Rusch VC, van der Waaij, eds. Old Herborn university seminar monograph: Consequences of antimicro-bial therapy for composition of the microflora of the digestive tract. Herborn: Institute for Microbiology and Biochemistry; 1993;8–19.Schneider-Lindner V, Delaney JA, Dial s, et al. Antimicrobial drugs 24. and community-acquired methillin-resitant Staphylococcus aureus, united Kingdom. Emerg infect Dis 2007;13:994–1000.Tacconelli E, De Angelis G, Cataldo MA, et al. Does antibiotic expo-25. sure increase the risk of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) isolation? A systematic review and meta-analysis. J Antimi-crob Chemother 2008;61(1):26–38.Von Konow L, Köndell PA, Nord CE, et al. Clindamycin versus 26. phenoxymethylpenicillin in the treatment of acute orofacial infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1992;11:1129–35.Livermore DM. Minimising antibiotic resistance. Lancet Infect Dis 27. 2005;5:450–9.Foucault C, Brouqui P. Hoe to fight antimicrobial resistance. FEMS 28. Immunol Med Microbiol 2007;49:173–83.Nord CE, Heimdahl A, Kager L. Antimicrobial induced alterations of 29. the human oropharyngeal and intestinal microflora. Scand J Infect Dis Suppl 1986;49:64–72.SWEDRES 2010. A report on Swedish antibiotic utilization and resis-30. tance in human medicine. Smittskyddsinstitutet 2011.Westling K, Julander I, Ljungman P, et al. Viridans group strepto-31. cocci in blood culture isolates in a Swedish university hospital: anti-biotic susceptibility and identification of erythromycin resistance genes. Int J Antimicrob Agents 2006;28:292–6.Person L, Vikerfors T, Sjöberg L, et al. Increased incidence of bactera-32. emia due to viridans streptococci in an unselected population of pa-tients with acute myeloid leukemia. Scand J Infect Dis 2000;32:615–21.Westling K, Ljungman P, Thalme A, et al. Streptococcus viridans 33. septicaemia: a comparison study in patients admitted to the depart-ments of infectious diseases and haematology in a university hospital. Scand J Infect Dis 2002;34:316–9.Chardin H, Yasukawa K, Nouacer N, et al. Reduced susceptibility to 34. amoxicillin of oral streptococci following amoxicillin exposure. J Med Microbiol 2009;58:1092–7.





IntroduktionAntibiotikaprofylax i samband med ett odontologiskt in-grepp syftar till att:

Minska risken för postoperativ infektion hos såväl friska patienter som hos patienter som på grund av sjukdom eller medicinsk behandling bedöms ha en ökad risk för postope-rativ infektion. Detta avsnitt avhandlas på annat ställe i bak-grundsmaterialet.

Minska risken för komplikation i form av fjärrinfektion eller sepsis till följd av bakteriemi i samband med odontolo-giskt ingrepp hos särskilda riskpatienter.

MetodFör att kartlägga incidensen av bakteriemi i samband med olika åtgärder i munhålan genomfördes en sökning i Pub Med. För att använda adekvata meshtermer och andra söktermer fick vi hjälp av Malmö högskolas bibliotekarie. Söktermerna var: Bac-teremia [MeSH] AND (Dentistry OR Mastication OR Dental OR Toothbrush) NOT (”Guideline” [Publication Type] OR “Review” [Publication Type] OR “Meta-Analysis” [Publication Type]). Filters: Abstract available, Humans, English. Meshter-men Toothbrush trunkerades.

Sökningen resulterade i 217 publikationer. Publikationer som inte var relevanta eller där andra utfallsmått än incidens studerades exkluderades. Trettiosex publikationer erhölls och bedömdes. Åtgärd och incidens av bakteriemi extrahera-des. Uppgift om baseline saknades i ett flertal studier.

Majoriteten av de inkluderade studierna beskrev inte mag-nituden av den rapporterade bakteremin (cfu/mL). Detta mått är därför inte inkluderat i sammanställningen nedan. Avseende åtgärden ” rengöring med tandsticka” fanns ingen sådan studie med i sökningen. Incidensen av bakteriemi efter denna åtgärd finns däremot beskriven som ett intervall i en översiktsartikel (1), inlagd i Tabell II.

Några studier rapporterar bakteriemi vid baseline, alter-nativt i kontrollgruppen om studien utförts som en RCT, vilket medför att uppgiften om incidens efter åtgärd blir svårtolkad. Sonbol och medarbetare (24) rapporterar till exempel så höga baselinevärden som 29 %, 15 %, 10 % res-pektive 32 % före kofferdamsapplicering, lågvarvsprepara-tion, högvarvspreparation respektive matrisbandsapplicering inklusive kilning.

Förutom incidens anges magnituden av bakteriemin i vissa studier. I vår redovisning har vi inte tagit med den uppgiften. Flera författare har angett osäkerhet angående betydelsen av magnituden när det gäller infektionsrisk, se till exempel en nyligen publicerad systematisk studie av Tomas och medarbetare (40).

Resultat

Tabell I. Incidens av bakteriemi efter olika odontologiska ingrepp.

Ingrepp Incidens (%) Referens

tandextraktion 43 (enstaka) 54 (flera) 20 72 89 70 96 96 69 48 71 8030

(2) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12)(13)

oral kirurgi 67 79 43 7 43

(14) (4) (2) (15) (2)

depuration (”tandstens-skrapning”)

68 26 10 (frisk) 20 (gingivit) 75 (parodontit) 33 33 72 90

(16) (17) (18) (18) (18) (19) (20) (4) (21)

professionell tand- rengöring

25 (22)

kofferdamsapplicering 31 29 54

(23) (22) (24)

matrisbandsapplicering inklusive kilning

32 32 66

(23) (22) (24)

endodontisk behandling 30 (25)

Intraligamentell anestesi 97 97

(2) (22)

fastsättning/borttagning av ortodontiska band

50 10 44 7 26 13 11

(26) (27) (28) (29) (30) (31) (32)

Infiltrationsanestesi 16 (2)

suturtagning 8 (33)

avtryckstagning 31 (28)

fickdjupsmätning 40 (parodontit) 10 (gingivit) 43 16

(34) (34) (35) (17)

Lågvarvspreparation 12 22

(23) (24)

högvarvspreparation 4 22

(23) (24)

Vid vilka odontologiska åtgärder finns skäl att överväga antibiotikaprofylax?Bengt Götrick, Kerstin Knutsson

Tabell II. Incidens av bakteriemi efter olika egenaktiviteter.

Egenaktivitet Incidens (%) Referens

tandborstning 39 46 (konv tandb) 78 (eltandb) 13 0 (frisk) 0 (gingivit) 5 (parodontit) 32 011

(22) (36) (36) (17) (18) (18) (18) (12) (37)(13)

rengöring med tandtråd 41 (frisk) 40 (parodontit)

(38) (38)

rengöring med tandsticka 20–40 (1)

tuggning 0 0 (frisk) 0 (gingivit) 20 (parodontit)0

(39) (18) (18) (18)(13)

De studier vi har granskat har visat en låg incidens av bakte-riemi i samband med tuggning. Detta var överraskande ef-tersom det finns en uppfattning att tuggning mycket väl kan orsaka bakteriemi. Både i riktlinjer från AHA (41) och i översiktsartiklar, till exempel (1), redovisas högre incidens av bakteriemi i samband med tuggning men det bör påpekas att dessa uppgifter är hämtade från studier utförda för mer än 50 år sedan. I litteratursökningen till denna rapport er-hölls endast träffar på studier publicerade efter 1991, san-nolikt beroende på att indexeringen av valda söktermer inte omfattade äldre studier.

Incidensen av bakteriemi varierar avsevärt och det finns ingen klar cut-off mellan egenaktiviteter och åtgärder som utförs inom tandvården. Om antibiotikaprofylax ska rekom-menderas kan det därför vara logiskt att den omfattar alla åtgärder som involverar gingiva, periapikalt område eller innebär perforation av oral slemhinna, vilket är vad Euro-pean Society for Cardiology (ESC) och American Heart Association (AHA) rekommenderar när det gäller endokar-ditprofylax (41,42). Det går dock inte att bortse från att risken för att drabbas av fjärrinfektion eller sepsis till följd av bakteriemi är väsentligt mycket lägre i samband med tand-vård än i samband med daglig tandborstning i hemmet (43,44). Detta är också orsaken till rekommendationen från 2008 från National Institute for Health and Clinical Excel-lence (NICE) i England att tandvården inte ska ge antibio-tikaprofylax mot endokardit (45). Man kan möjligen dra slutsatsen att risken för bakteriemi är större vid vissa ingrepp än andra och att risken också är större vid dessa ingrepp än vid egenaktiviteter. En sådan slutsats vilar emellertid på en ganska bräcklig grund.

ReferenserPallasch TJ, Slots J. Antibiotic prophylaxis and the medically compro-1. mised patient. Periodontology 2000 1996;10:107–38. Roberts GJ, Watts R, Longhurst P, et al. Bacteremia of dental origin 2. and antimicrobial sensitivity following oral surgical procedures in children. Pediatric Dentistry 1998;20(1):28–36.

Rajasuo A, Nyfors S, Kanervo A, et al. Bacteremia after plate removal 3. and tooth extraction. International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery 2004;33(4):356–60. doi:10.1016/j.ijom.2003.10.004. Okabe K, Nakagawa K, Yamamoto E. Factors affecting the occurrence 4. of bacteremia associated with tooth extraction. International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery 1995;24(3):239–42. Vergis EN, Demas PN, Vaccarello SJ, et al. Topical antibiotic prophylaxis 5. for bacteremia after dental extractions. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontics 2001;91(2):162–5. Bahrani-Mougeot FK, Paster BJ, Coleman S, et al. Identification of 6. oral bacteria in blood cultures by conventional versus molecular met-hods. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontics 2008;105(6):720–4. doi:10.1016/j.tripleo.2008. 02.009. Tomas I, Alvarez M, Limeres J, et al. Prevalence, duration and aetio-7. logy of bacteraemia following dental extractions. Oral Diseases 2007;13(1):56–62. doi:10.1111/j.1601-0825.2006.01247.x. Diz Dios P, Tomas Carmona I, Limeres Posse J, et al. Comparative 8. efficacies of amoxicillin, clindamycin, and moxifloxacin in prevention of bacteremia following dental extractions. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2006;50(9):2996–3002. doi:10.1128/AAC.01550-05. Oncag O, Aydemir S, Ersin N, et al. Bacteremia incidence in pediatric 9. patients under dental general anesthesia. Congenital Heart Disease 2006;1(5):224–8. doi:10.1111/j.1747-0803.2006.00039.x. Roberts GJ, Simmons NB, Longhurst P, et al. Bacteraemia following 10. local anaesthetic injections in children. British Dental Journal 1998;185(6):295–8. Barbosa M, Carmona IT, Amaral B, et al. General anesthesia increases 11. the risk of bacteremia following dental extractions. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontics 2010;110(6):706–12. doi:10.1016/j.tripleo.2010.03.011. Lockhart PB, Brennan MT, Sasser HC, et l. Bacteremia associated 12. with toothbrushing and dental extraction. Circulation 2008b;117(24):3118–25. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.107. 758524. Maharaj B, Coovadia Y, Vayej AC. An investigation of the frequency 13. of bacteraemia following dental extraction, tooth brushing and che-wing. Cardiovascular Journal of Africa 2012;23(6):340–4. doi:10.5830/CVJA-2012-016; 10.5830/CVJA-2012-016. Tomas I, Pereira F, Llucian R, et al. Prevalence of bacteraemia follo-14. wing third molar surgery. Oral Diseases 2008;14(1):89–94. doi:10.1111/j.1601-0825.2006.01359.x. Pineiro A, Tomas I, Blanco J, et al. Bacteraemia following dental im-15. plants’ placement. Clinical Oral Implants Research 2010;21(9):913–8. doi:10.1111/j.1600-0501.2010.01928.x. Assaf M, Yilmaz S, Kuru B, et al. Effect of the diode laser on bactere-16. mia associated with dental ultrasonic scaling: A clinical and microbio-logical study. Photomedicine and Laser Surgery 2007;25(4):250–6. doi:10.1089/pho.2006.2067. Kinane DF, Riggio MP, Walker KF, et al. Bacteraemia following pe-17. riodontal procedures. Journal of Clinical Periodontology 2005;32(7):708–13. doi:10.1111/j.1600-051X.2005.00741.x. Forner L, Larsen T, Kilian M, et al. Incidence of bacteremia after 18. chewing, tooth brushing and scaling in individuals with periodontal inflammation. Journal of Clinical Periodontology 2006;33(6):401–7. doi:10.1111/j.1600-051X.2006.00924.x. Cherry M, Daly CG, Mitchell D, et al. Effect of rinsing with povidone-19. iodine on bacteraemia due to scaling: A randomized-controlled trial. Journal of Clinical Periodontology 2007;34(2):148–55. doi:10.1111/j.1600-051X.2006.01025.x. Lofthus JE, Waki MY, Jolkovsky DL, et al. Bacteremia following 20. subgingival irrigation and scaling and root planing. Journal of Perio-dontology 1991;62(10):602–7. Morozumi T, Kubota T, Abe D, et al. Effects of irrigation with an 21. antiseptic and oral administration of azithromycin on bacteremia caused by scaling and root planing. Journal of Periodontology 2010;81(11):1555–63. doi:10.1902/jop.2010.100163. Roberts GJ, Holzel HS, Sury MR, et al. Dental bacteremia in children. 22. Pediatric Cardiology 1997;18(1):24–7. Roberts GJ, Gardner P, Longhurst P, et al. Intensity of bacteraemia 23. associated with conservative dental procedures in children. British Dental Journal 2000;188(2):95–8. Sonbol H, Spratt D, Roberts GJ, et al. Prevalence, intensity and iden-24. tity of bacteraemia following conservative dental procedures in child-ren. Oral Microbiology and Immunology 2009;24(3):177–82. doi:10.1111/j.1399-302X.2008.00492.x.





Savarrio L, Mackenzie D, Riggio M, et al. Detection of bacteraemias 25. during non-surgicalroot canal treatment. Journal of Dentistry 2005;33(4):293–303. doi:10.1016/j.jdent.2004.09.008.Rosa EA, Rached RN, Tanaka O, et al. Preliminary investigation of 26. bacteremia incidence after removal of the haas palatal expander. Ame-rican Journal of Orthodontics and Dentofacial Orthopedics : Official Publication of the American Association of Orthodontists, its Consti-tuent Societies, and the American Board of Orthodontics 2005;127(1):64–66. doi:10.1016/j.ajodo.2004.07.032. McLaughlin JO, Coulter WA, Coffey A, et al. The incidence of bacte-27. remia after orthodontic banding. American Journal of Orthodontics and Dentofacial Orthopedics : Official Publication of the American Association of Orthodontists, its Constituent Societies, and the Ame-rican Board of Orthodontics 1996;109(6):639–44. Lucas VS, Omar J, Vieira A, et al. The relationship between odontoge-28. nic bacteraemia and orthodontic treatment procedures. European Journal of Orthodontics 2002;24(3):293–1. Erverdi N, Biren S, Kadir T, et al. Investigation of bacteremia following 29. orthodontic debanding. The Angle Orthodontist 2000;70(1):11–4; discussion 15. doi:2. Lucas VS, Kyriazidou A, Gelbier M, et al. Bacteraemia following de-30. banding and gold chain adjustment. European Journal of Orthodontics 2007;29(2):161–5. doi:10.1093/ejo/cjl085. Burden DJ, Coulter WA, Johnston CD, et al. The prevalence of bacte-31. raemia on removal of fixed orthodontic appliances. European Journal of Orthodontics 2004;26(4):443–7. Gurel HG, Basciftci FA, Arslan U. Transient bacteremia after removal 32. of a bonded maxillary expansion appliance. American Journal of Ort-hodontics and Dentofacial Orthopedics : Official Publication of the American Association of Orthodontists, its Constituent Societies, and the American Board of Orthodontics 2009;135(2):190–3. doi:10.1016/j.ajodo.2007.03.035. Brown AR, Papasian CJ, Shultz P, et al. Bacteremia and intraoral su-33. ture removal: Can an antimicrobial rinse help? Journal of the American Dental Association (1939), 1998;129(10):1455–61. Daly CG, Mitchell DH, Highfield JE, et al. Bacteremia due to perio-34. dontal probing: A clinical and microbiological investigation. Journal of Periodontology 2001;72(2):210–4. doi:10.1902/jop.2001.72.2.210. Daly C, Mitchell D, Grossberg D, et al. Bacteraemia caused by perio-35. dontal probing. Australian Dental Journal 1997;42(2):77–80. Bhanji S, Williams B, Sheller B, et al. Transient bacteremia induced by 36. toothbrushing a comparison of the sonicare toothbrush with a conven-tional toothbrush. Pediatric Dentistry 2002;24(4):295–9.

Hartzell JD, Torres D, Kim P, et al. Incidence of bacteremia after 37. routine tooth brushing. The American Journal of the Medical Sciences 2005;329(4):178–80. Crasta K, Daly CG, Mitchell D, et al. Bacteraemia due to dental flossing. 38. Journal of Clinical Periodontology 2009;36(4):323–32. doi:10.1111/j.1600-051X.2008.01372.x.Murphy AM, Daly CG, Mitchell DH, et al. Chewing fails to induce 39. oral bacteraemia in patients with periodontal disease. Journal of Clini-cal Periodontology 2006;33(10):730–6. doi:10.1111/j.1600-051X. 2006.00980.x. Tomas I, Diz P, Tobias A, et al. Periodontal health status and bacteraemia 40. from daily oral activities: Systematic review/meta-analysis. Journal of Clinical Periodontology 2012;39(3):213–28. doi:10.1111/j.1600-051X. 2011.01784.x; 10.1111/j.1600-051X.2011.01784.x. Wilson W, Taubert KA, Gewitz M, et al. Prevention of infective endo-41. carditis: Guidelines from the american heart association: A guideline from the american heart association rheumatic fever, endocarditis and kawasaki disease committee, council on cardiovascular disease in the young, and the council on clinical cardiology, council on cardiovascu-lar surgery and anesthesia, and the quality of care and outcomes re-search interdisciplinary working group. Journal of the American Dental Association (1939), 2007;138(6):739–45, 747–60. Habib G, Hoen B, Tornos P, et al. Guidelines on the prevention, diag-42. nosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009): The task force on the prevention, diagnosis, and treatment of infective en-docarditis of the european society of cardiology (ESC). endorsed by the european society of clinical microbiology and infectious diseases (ESCMID) and the international society of chemotherapy (ISC) for infection and cancer. European Heart Journal 2009;30(19):2369–2413. doi:10.1093/eurheartj/ehp285. Lockhart PB, Brennan MT, Sasser HC, et al. Bacteremia associated with 43. toothbrushing and dental extraction. Circulation 2008a;117(24):3118–25. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA. 107.758524. Roberts GJ. Dentists are innocent! ”everyday” bacteremia is the real 44. culprit: A review and assessment of the evidence that dental surgical procedures are a principal cause of bacterial endocarditis in children. Pediatric Cardiology 1999;20(5):317–25. Centre for Clinical Practice at NICE (UK) 2008. 45.

Samtliga läkemedelsrekommendationer finns påwww.lakemedelsverket.se

BakgrundMålet med antibiotikaprofylax till i övrigt friska patienter är att förhindra postoperativa sårinfektioner (SSI: surgical site infections) vid operativa ingrepp i munhålan (1). Riskfakto-rer för utveckling av SSI är ålder, övervikt, allmäntillstånd (ASA-klassificering), rökvanor, klassifikation av sår (clean, clean contaminated, contaminated respektive dirty wounds), komplexitet av operation samt målorgan (2,3).

Kirurgiska ingrepp i munslemhinnor, tandutskott och käkar förorsakar nödvändigtvis kontamination av såret då den kirurgiska incisionen passerar slemhinna samt djupare lager av vävnad med en endogen mikroflora. Det kirurgiska ingreppet involverar inte sällan även periost, muskelskikt och benvävnad. En infektion kan även uppstå vid en kontamina-

tion under operativa ingrepp som är komplicerade, ger stor vävnadsskada, har lång operationstid och när implantat opereras in. Dessa ingrepp klassificeras som ”clean contami-nated surgery”(1,2). En bakteriell kontamination kan även uppstå vid traumatiska skador i munhålan som exempelvis av mjukvävnad, tänder och käkfrakturer som kommunicerar med munhålan. Öppna frakturer av mandibeln klassificeras som contaminated surgery.

Denna sammanställning avser friska patienter och ett annat ställningstagande får övervägas när det gäller riskpa-tienter enligt ASA-klassifikation > 2, patienter med kraftigt nedsatt immunförsvar och vid tung immunosupprimerande behandling inklusive behandling med steroider i höga doser, kemo- och/eller radioterapi och bisfosfonater.



Antibiotikaprofylax vid oral- och käkkirurgi hos i övrigt friska patienterBo Sunzel

Tabell I. Klassifikation av sår och deras risk för lokal postoperativ sårinfektion (1,2).

Sårklassifikation Definition Sårklass Risk för infektion

Rena kutan incision i icke-infekterad vävnad 0 Låg

hög

Rena-kontaminerade transoral maxillofacial kirurgi 1

Kontaminerade Ingrepp i inflammerad vävnad, färska traumatiska sår samt öppna frakturer

2

Orena/infekterade Ingrepp i sår, kontaminerade med t.ex. grus eller jord, infekterad vävnad

3

Tabell II. Indelning av patienter enligt ASA (American Society of Anesthesiology) (1).

ASA- klassificering Benämning Definition

1 frisk Ingen organisk sjukdom, fysiologisk eller psykisk störning. god fysisk funktion. ålder < 80 år.

2 sjukdom utan funktionsnedsättning

väl kontrollerad sjukdom i ett organ som inte orsakar funktionell begränsning, t.ex. diabetes utan organfunktionsnedsättning, hypertoni, rökare utan koL, obesitas med BmI > 30 men < 35. graviditet.

3 sjukdom med funktionsnedsättning

kontrollerat sjukdomstillstånd i mer än ett organ eller allvarligt sjukdoms- tillstånd i ett organ som orsakar funktionsnedsättning, t.ex. diabetes med organpåverkan, genomgången hjärtinfarkt (> 6 månader), angina pectoris, väl kontrollerad hjärtsvikt, njursvikt, dåligt kontrollerad hypertoni, obesitas med BmI > 35.

4 svår systemsjukdom svår systemsjukdom som är potentiellt livshotande. den funktionella begränsningen kan betingas av den aktuella sjukdomen som patienten ska opereras för eller av annan patologisk process, t.ex. instabil angina pectoris, viloangina, uttalad hjärtinsufficiens, nyligen genomgången hjärtinfarkt (< 6 månader), pågående hjärtinfarkt, avancerad lung-, njur- eller lever- insufficiens.

5 moribund patient som inte förväntas överleva 24 timmar utan operation, t.ex. rupturerat aortaaneurysm i chock, multiorgansvikt, sepsis med hemodynamisk instabilitet.

6 död potentiell organdonator.



Du vet väl att samtliga bakgrundsdokumentationer finns påwww.lakemedelsverket.se

SBU-rapporten Antibiotikaprofylax vid kirurgiska ingrepp (2010)Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) har granskat det vetenskapliga underlaget för antibiotikaprofylax vid oral- och käkkirurgi (4).

En systematisk översikt över relevant litteratur från till-gängliga databaser till och med 2009 gjordes i avsikt att försöka besvara följande frågor:

Vid vilka kirurgiska ingrepp i munhålan och angräns-•ande områden föreligger sådan kunskap att det är moti-verat med antibiotikaprofylax för att förebygga post-operativa sårinfektioner eller andra komplikationer?För vilket preparat, vilken dos och vilken duration finns •evidens för antibiotikaprofylax?

Varje studie kvalitetsgranskades, endast prospektiva stu-dier med kontrollgrupp inkluderades. Evidensstyrkan är be-dömd enligt Grade och graderades i fyra nivåer: Starkt veten-skapligt underlag; Måttligt starkt vetenskapligt underlag; Begränsat vetenskapligt underlag; Otillräckligt vetenskapligt underlag.

I SBU-rapporten redovisas följande slutsatser (4):Antibiotikaprofylax vid implantatkirurgi, frakturbe-•handling i underkäken och anomalikirurgi ger en minsk-ning av implantatförluster respektive sårinfektioner. Det finns ingen evidens för att utsträckt profylax utöver •en dos före operationen ger bättre effekt.Det vetenskapliga underlaget är inte tillräckligt för att •avgöra vilket antibiotikum som har den bästa effekten.För antibiotikaprofylax vid övriga kirurgiska ingrepp i •munhåla och käkar är det vetenskapliga underlaget otillräckligt eller motsägande.

Sammanfattningsvis konstaterar SBU att samtliga slutsat-ser bygger på ett begränsat vetenskapligt underlag. Lika många studier visade positiv effekt av antibiotikaprofylax som ingen effekt. Tydligaste effekten kunde ses vid fraktur-behandling och anomalikirurgi. Ett mindre antal studier (fem stycken) jämför kort profylax (från enstaka dos upp till en dag) med lång profylax (upp till en vecka). I inget fall kan någon fördel med att ge sådan utsträckt profylax påvisas.

Dokumentation efter 2009En kompletterande systematisk översikt av relevant litteratur har genomförts till och med 2011. Denna sökning har inte funnit vetenskap som bestrider SBUs slutsatser men inklude-ras i nedanstående rekommendationer som komplement.

Nuvarande evidensläge för antibiotikaprofylax vid olika käkkirurgiska ingreppAnomalikirurgi Frekvensen av postoperativa infektioner varierar från 25 (5) upp till 50 % (6) hos patienter som inte fått antibiotikaprofy-lax inför ingreppet och den genomsnittliga risken för en in-fektion är 13 % hos patienter som fått antibiotikaprofylax (4). Profylax med 1–3 intravenösa antibiotikadoser under högst ett dygn, beroende på operationens längd, ger inte fler sårin-fektioner eller andra komplikationer än om en längre tids ”profylaxbehandling” ges (4,7,8). För denna typ av ingrepp rekommenderas således antibiotikaprofylax under högst ett

dygn. I första hand rekommenderas parenteralt bensylpeni-cillin (3 g, 1–3 doser), eller klindamycin (600 mg, 1–3 doser) till penicillinallergiska patienter.

FrakturkirurgiInfektionsrisken i samband med frakturer har visats vara be-tydligt högre i underkäken än i överkäken. Signifikant lägre infektionsrisk har rapporterats om antibiotikaprofylax ges vid kirurgisk behandling av öppen mandibelfraktur. Anti-biotikaprofylax under maximalt ett dygn rekommenderas i dessa situationer (4). I första hand rekommenderas parente-ralt bensylpenicillin (3 g, 1–3 doser), eller klindamycin (600 mg, 1–3 doser) till penicillinallergiska patienter. I fall då infektion misstänks/konstateras kan fortsatt antibiotika-behandling vara aktuell.

ImplantatkirurgiDet finns begränsad evidens för nyttan av antibiotikaprofylax vid fixturinstallation. Tillgängliga data talar för en svag re-duktion av antalet implantatförluster om preoperativ anti-biotikaprofylax ges (från 5 % till 2 %), dvs. man måste ge 33 patienter antibiotikaprofylax för att förebygga ett fall av fix-turförlust. Misslyckandefrekvensen tycks inte vara lägre vid fortsatt administrering av antibiotika efter operationen (4,9). Om antibiotikaprofylax bedöms vara indicerad, till exempel till en patient med en kombination av flera riskfak-torer, rekommenderas i första hand en dos amoxicillin (2 g) alternativt klindamycin (600 mg) till penicillinallergiker, 60 minuter före ingreppet.

Bentransplantation I en prospektiv randomiserad placebokontrollerad pilotstu-die på patienter som genomgick mindre bentransplantatio-ner, visades att infektionsfrekvensen reducerades med anti-biotikaprofylax. Fyra av tio patienter i placebogruppen fick postoperativa sårinfektioner jämfört med ingen av de tio i profylaxgruppen (10). I en annan studie, där man jämförde endosprofylax med ”flerdygnsprofylax”, noterades ingen skillnad i infektionsfrekvens mellan grupperna (4). I ytterli-gare en studie där en dos klindamycin jämfördes med en dos fenoximetylpenicillin sågs ingen skillnad i infektionsfrekvens mellan grupperna (4). Vid bentransplantation rekommende-ras endos amoxicillin (2 g) preoperativt, till penicillinallergi-ker klindamycin (600 mg).

Övrig dentoalveolär kirurgiDet finns otillräckligt eller motsägande vetenskapligt underlag för antibiotikaprofylax vid övrig dentoalveolär kirurgi. Anti-biotikaprofylax rekommenderas därför inte i normalfallet (4).

SlutsatsEvidensläget för antibiotikaprofylax inom käkkirurgi är svagt, med undantag för kirurgisk behandling av frakturer och käkanomalier. Det finns begränsad evidens för nyttan av antibiotikaprofylax vid fixturinstallation samt vid bentrans-plantationer i munhålan.



ReferenserMangram AJ, Horan TC, Pearson ML, et al. Guidline for prevention 1. of surgical site infection, 1999. Infect Control Hosp Epidemiol 1999;20(4):247–8.Definitions, surveillance and risk factors. In: Surgical site infection, 2. Prevention and treatment of surgical site infection. Nice clinical gui-deline 74. Issue Date: October 2008 www.nice.org.uk/CG74. CG74, PDF, Surgical site infection: full guideline.Kyriyama T, Lewis MAO, Williams DW. Infections of the oral and 3. maxillofacial wounds. In: Andersson L, Kahnberg KE, Pogrel MA (eds). Oral and Maxillofacial Surgery Whiley-Blackwell, 2010;556–62.SBU. Antibiotika profylax vid kirurgiska ingrepp. En systematisk lit-4. teraturöversikt. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärd-ering (SBU); 2010, SBU-rapport nr 200 ISBN 978-91-85413-36-2. ISSN 1400-1403.Peterson LJ. Antibiotic prophylaxis against wound infections in Oral 5. and Maxillofacial Surgery. J Oral Maxillofac Surg 1990;48:617–20.Zijderveld SA, Smeele LE, Kostense, et al. Preoperative antibiotic 6. profylaxis in orthognatic suregery: A randomized, double-blind, and placebo-controlled clinical study 1999;57:1403–6.

Lindeboom JAH, Baas EM, Kroon FHM. Prophylactic single-dose 7. administration of 600 mg clindamycin versus 4-time administration of 600 mg clindamycin in orthognatic surgery: A prospective ran-domized study in bilateral mandibular sagittal ramus osteotomies. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2003;95:145–9.Tan SK, Lo J, Zwahlen RA. Perioperative antibiotic prophylaxis in 8. orthognatic surgery: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2011;112:19–27.Esposito M, Worthington HV, Loli V, et al. Interventions for replacing 9. missing teeth: antibiotics at dental implant placement to prevent complications. (Review) The Cochrane Library 2010 Issue 7.Lindeboom JAH, van den Akker HP. A prospective placebo-controlled 10. double blind trial of antibiotic profylaxis in intraral bone grafting procedures: a pilot study. Oral Surg, Oral Med, Oral Pathol, Oral Radiol and Endod 2003;96:669–72.

Du vet väl att samtliga bakgrundsdokumentationer finns påwww.lakemedelsverket.se



SammanfattningGenomgången litteratur anger att antibiotikaprofylax inte bör ges generellt till diabetiker vid tandvård utan att en individuell bedömning ska göras med hänsyn till typ av ingrepp och bedömd risk för infektion relaterad till ingreppet samt inkludera bedömning av patientens glukometabola kontroll.

Vid diabetes bör uppmärksamhet riktas mot patienter med längre sjukdomsduration, diabetesrelaterade komplikationer, behov av kombinationsbehandling och rökning då dessa faktorer sammantaget innebär att dessa patienter oftare har sämre glukometabol kontroll.

Diabetes som behandlas farmakologiskt kan vid okontrollerat högt plasmaglukos behöva regleras genom optimering av glukossänkande behandling innan planerat tandvårdsingrepp.

Vid okontrollerade höga glukosvärden bör man i sådana fall avvakta med andra ingrepp än de av akut karaktär då antibiotika-profylax kan behöva övervägas. I denna bedömning bör vägas in om patienten har komplikationer eller organpåverkan av sin diabetes.

Individuell riskbedömning bör göras inför tandvård och käkkirurgiska ingrepp hos patienter med diabetes. Samverkan mellan tandläkare och patientens behandlande läkare för sådan klinisk bedömning bör ha förutsättningar att vara god. Be-dömningen gäller patientens förutsättningar för lyckad utgång av planerad åtgärd å ena sidan och patientens bedömda indivi-duella risk för infektion och dess eventuella följder å andra sidan. Sådan klinisk diskussion kommer vid behov att behöva föras mellan tandläkare och behandlande läkare i varje enskilt fall.

Om och när det kan vara aktuellt så är den profylax som rekommenderas i engångsdos, inom en timme före planerat ingrepp, peroralt amoxicillin 2 g till vuxna, i andra hand klindamycin i engångsdos, 600 mg till vuxna vid penicillinallergi.

BakgrundsdokumentationDiabetes är en sjukdom som tandläkaren frekvent möter hos patienter i sin praktik. Diabetes medför en ökad risk för mikro- och makrovaskulära komplikationer. Typ 1-diabetes debuterar i yngre år och kräver insulinbehandling. Typ 2-diabetes är vanligare från och med medelåldern och frek-vensen ökar med stigande ålder. Typ 2-diabetiker kan behöva insulinbehandling med hänsyn till sjukdomens progressiva natur. Längre duration av typ 2-diabetes åtföljs av ökad frekvens av insulinbehandling. Nationella riktlinjer finns för diabetesvården i Sverige (1).

Svensk diabetesvård kvalitetssäkras genom det Nationella Diabetesregistret, NDR. Årsrapporter från NDR visar att en väsentlig andel av patienter med diabetes inte når uppsatta mål för glukometabol kontroll (2). I en nyligen publicerad forskningsrapport (3) framgår att svenska typ 2-diabetespa-tienter med längre duration av sjukdomen och kombina-tionsbehandling med tabletter och insulin har mer frekvent förekomst av sämre glukometabol kontroll. Vid diabetes fö-religger också högt blodtryck och blodfettsrubbningar i större omfattning än hos icke-diabetiker och i NDRs årsrap-porter framgår också att cirka var femte diabetiker är rökare. Sammantaget innebär dessa riskfaktorer en ökad sjuklighet och mortalitet i kardiovaskulära sjukdomar. Mikrovaskulära komplikationer i ögonbottnar, perifera nervsystemet och i njurar förekommer i ökad frekvens med längre duration av diabetessjukdomen. Diabetes är den främsta orsaken till behov av uremivård vilket kan medföra att njurtransplanta-tion genomförs.

Parodontit (tandlossning) påverkar bindväven invid och omkring tänderna, orsakat av bakterier som fäster på och växer på tandytorna och som är vanligare vid diabetes och vid rökning. Sannolikt bidrar förändringar i munslemhin-nans kapillärer till en ökad infektionsbenägenhet. Hyperglyk-emi kan ge intorkning och bristande salivproduktion. Sam-bandet är komplext då tandinfektioner i sin tur kan orsaka hyperglykemi vid diabetes. Vid diabetes är sårläkning res-pektive infektionsbenägenhet vid kirurgiska ingrepp gene-rellt högre, kopplat framförallt till sämre glukometabol kontroll (4). Specifika riskfaktorer för infektion i samband med tandingrepp hos diabetiker är väsentligen lite undersökt (5). Robusta data från kontrollerade interventionsstudier avseende antibiotikaprofylax vid tandingrepp hos diabetiker saknas.

Flera internationella guidelines ger rekommendationer om antibiotikaprofylax vid tandvård för diabetiker. Dessa är i mångt och mycket baserade på konsensus bland kliniker emedan området karakteriseras av bristande evidens för effekt av antibiotikaprofylax men samtidigt också av avsaknad av studier som utesluter negativa effekter av att avstå från antibio-tikaprofylax (4). SBU har i sin genomgång 2010 i form av systematisk litteraturöversikt inte identifierat hållpunkter för att antibiotikaprofylax ska ges generellt till diabetiker.

Nedan sammanfattas ståndpunkter som uttrycks i de guidelines i Europa, USA och Kanada som identifierats. Dessa utgör i mångt och mycket konsensusutlåtanden. SBUs systematiska litteraturöversikt från 2010 refereras också nedan (6).

Antibiotikaprofylax i tandvården vid diabetes mellitusBjörn Zethelius

Rekommendationer i ett urval av guidelines och review-artiklarDen franska läkemedelsmyndigheten (7) anger med stöd av konsensus hos av myndighetens anlitade experter att: Patien-ter med en okontrollerad kronisk sjukdom, inkluderande dia-betes, som undergår invasiv procedur inklusive oral kirurgi eller procedurer associerade med blödning rekommenderas antibiotikaprofylax (Professional consensus). Vid icke inva-siva procedurer med liten risk för blödning rekommenderas inte profylax till diabetiker (Professional consensus).

Ett spanskt konsensusdokument (8) författat av olika sammanslutningar för tandvård och oralkirurgi anger att diabetes är ett tillstånd med generellt ökad infektionsrisk och dokumentet fokuserar på om det orala ingreppet är att betrakta som rent eller orent. I dokumentet rekommenderar man individuellt ställningstagande i varje enskilt fall och anger att tillvägagångssättet är subjektivt. Beslut ska grun-das på en sammanvägning av patientens riskfaktorer för lokal eller systemisk infektion och den risk som ingreppet i sig medför.

En amerikansk guideline för pediatrisk tandvård (9) med rekommendationer för behandling av barn i tandvården re-kommenderar kontakt med barnets läkare för alla patienter med nedsatt immunsystem, till vilka diabetes utan närmare specifikation räknas i denna guideline, för diskussion om profylax inför invasiva procedurer.

En kanadensisk guideline (10) anger att patienter med en okontrollerad diabetes som undergår invasiv procedur re-kommenderas antibiotikaprofylax. Vid icke invasiva proce-durer med liten infektionsrisk rekommenderas inte profylax till välkontrollerade diabetiker. Konsultationer med patien-tens behandlande läkare kan behövas i enskilda fall.

I en review-artikel angående val av antibiotikaprofylax (11) rekommenderas amoxicillin i kombination med klavu-lansyra vilket skiljer sig från de övriga konsensusdokumen-ten. Det vetenskapliga underlaget för detta är oklart. Viktigt i sammanhanget är att beakta risken för utveckling av anti-biotikaresistens vilket belyses i en nyligen publicerad review-artikel (12).

SBU gjorde 2010 en genomgång av antibiotikaprofylax vid kirurgiska ingrepp (6) och fann inga hållpunkter som

talade för att ge generell antibiotikaprofylax till diabetiker i syfte att förebygga bakterieutsvämning i blod med hänvis-ning till en systematisk översikt av evidensläget vad gäller antibiotikaprofylax i tandläkarpraktik (13). Denna systema-tiska översikt har av SBU bedömts vara en komplett systema-tisk genomgång på området och den systematiska genom-gången fann att studieunderlaget inte medgav en metaanalys av tillgängliga studier. Sammantaget är det vetenskapliga underlaget inom området bristfälligt. Nyttan av antibioti-kaprofylax inför ingrepp i munhålan hos diabetiker är oklart.

ReferenserNationella riktlinjer för diabetesvården (2010). http://www.social-1. styrelsen.se/nationellariktlinjerfordiabetesvarden.Nationella Diabetesregistret, Årsrapport, 2011 års resultat. https://2. www.ndr.nu/.Ekström N, Miftaraj M, Svensson AM, et al. Glucose-lowering treat-3. ment and clinical results in 163 121 patients with type 2 diabetes: An observational study from the Swedish national diabetes register. Dia-betes Obes Metab. 2012 Aug;14(8):717-726. PMID: 22364580.Silvia Martí Álamo, Yolanda Jiménez Soriano, Mª Gracia Sarrión 4. Pérez. Dental considerations for the patient with diabetes. J Clin Exp Dent 2011;3(1):e25–30. Review.Barasch A, Safford MM, Litaker MS, et al. Risk factors for oral posto-5. perative infection in patients with diabetes. Spec Care Dentist 2008;28(4):159–66. Review.SBU 2010. Antbiotikaprofylax vid kirurgiska ingrepp – En systematisk 6. litteraturöversikt.French Health Products Safety Agency (Afssaps). Prescribing antibio-7. tics in odontology and stomatology. Recommendations by the French Health Products Safety Agency. Fundam Clin Pharmacol 2003;17(6):725–9.Gutiérrez JL, Bagán JV, Bascones A, et al. Consensus document on 8. the use of antibiotic prophylaxis in dental surgery and procedures. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2006;11(2):E188–205.Guideline on antibiotic prophylaxis for dental patients at risk for infec-9. tion. American Academy on Pediatric Dentistry Clinical Affairs Committee; American Academy on Pediatric Dentistry Council on Clinical Affairs. Pediatr Dent 2008–2009;30(7 Suppl):215–8.CDA Position on Antibiotic Prophylaxis for Dental Patients at risk. 10. (www.cda-adc.ca).Maestre Vera JR, Gómez-Lus Centelles ML. Antimicrobial prophy-11. laxis in oral surgery and dental procedures. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2007;12(1):E44–52. Review.Weiss A, Dym H. Review of antibiotics and indications for prophy-12. laxis. Dent Clin North Am 2012;56(1):235–44. Review.Lockhart PB, Loven B, Brennan MT, 13. et al. The evidence base for the efficacy of antibiotic prophylaxis in dental practice. J Am Dent Assoc 2007;138(4):458–74.





Patienter som behandlas med cytostatika för hematologiska maligniteter drabbas i stor utsträckning av allvarliga infek-tioner som ger ökad morbiditet och mortalitet (1,2). Den immunhämmande effekten av både sjukdomen och behand-lingen, med försämrad lymfocytfunktion och neutropeni, bidrar till detta. Genomgång av invasiva diagnostiska eller terapeutiska åtgärder liksom biopsitagning, inläggning av central venkateter och splenektomi innebär också ökad risk för svåra infektioner hos dessa patienter.

Bakteriemi är en vanlig orsak till morbiditet och mortali-tet hos neutropena patienter. Ett skifte från gramnegativa till grampositiva bakterier som etiologi till bakteriemi har rap-porterats sedan 1980-talet i flera studier (3). Majoriteten av dessa studier är gjorda på patienter som tidigare erhållit antibiotikaprofylax med kinoloner vilket fortfarande är rutin på en del hematologi-/onkologikliniker i Sverige. Vid analys av 1 402 kliniskt signifikanta bakteriemier hos 927 patienter med hematologiska maligniteter, behandlade på Karolinska sjukhuset under en lång period av 14 år, kunde man konsta-tera en stabil förekomst av alfa-hemolytiska streptokocker, som oftast härstammar från munhålan, vid 10–15 % av bak-teriemierna (4). Dessutom kan alfa-streptokocker ge upphov till livshotande komplikationer liksom snabb utveckling av septisk chock och andningssvikt (ARDS) hos dessa patienter. Majoriteten av isolerade alfa-hemolytiska streptokockstam-mar är fortfarande känslig för ampicillin men man kan ana en tendens till ökande resistensutveckling (5).

Patienter som genomgår högdos cytostatikabehandling med hematopoietiskt stamcellsstöd har en ökad risk för all-varliga infektioner. Hematopoietiskt stamcellsstöd är en väl-etablerad behandlingsmodalitet som används vid behandling av vissa cancersjukdomar som leukemi och lymfcancer. Pa-tienten behandlas med intensiv högdoscytostatika som även utplånar den friska delen av benmärgen. Därefter ges stam-celler tagna från blod eller benmärg för att ersätta den ska-dade benmärgen med friska celler.

Efter en initial långdragen neutropeni, där nästan alla patienter drabbas av neutropen feber, kommer en längre pe-riod med nedsatt lymfocyttal och funktion, risk för Graft Versus Host-reaktion (GVHD), risk för avstötning och behov av flera månaders behandling med immunhämmande mediciner.

Cancerpatienter som får behandling med intravenösa bisfosfonater (vanligast patienter med myelom och metasta-serande bröstcancer eller melanom) har ökad risk för besvä-rande käkbensnekroser (osteonekros) (6,7). Mekanismen bakom denna svårbehandlade komplikation är inte väl kart-lagd och en direkt koppling till infektion finns inte. Samtidigt har man genom tidig tandsanering (innan start av bisfosfo-nater) och undvikandet av invasiva tandåtgärder efter bisfos-fonatbehandling kunnat minska förekomsten av osteonekro-ser markant.

Till vilka patientgrupper inom hematologi rekommenderas antibiotikaprofylax?Hos immunhämmade patienter, och framför allt vid neutro-peni, löper patienten ökad risk för bakteriemi och sepsis om man utsätter patienten för ingrepp som mobiliserar bakterier till blodet som bukoperation, manipulering av infekterad CVK och tandingrepp. Välplanerade kliniska studier för kartläggning av antibiotikaprofylax vid tandingrepp hos dessa patienter saknas. Med tanke på risk för livshotande septikemi vid ett sådant ingrepp är det väl överenskommet i alla internationella och lokala riktlinjer att antibiotikaprofy-lax ska ges (8,9). Nationella riktlinjer med specifik inriktning på hematologipatienter saknas.

I princip alla kliniker som handlägger patienter som be-handlas med cytostatika har etablerade och skrivna rutiner be-träffande tandvården. Bedömning av tandstatus och tandsane-ring utförs rutinmässigt inför start av cytostatika, skriftlig information ges till patienten om munhygien, extra mjuka tandborstar, icke nödvändiga tandingrepp undviks helt och profylax med antibiotika ges inför blodiga tandingrepp (10).

När det gäller patienter med pågående immunsupprime-rande behandling efter genomgången stamcellstransplanta-tion är läget beträffande antibiotikaprofylax vid tandvård mer komplicerad. Underliggande sjukdom, ålder, graden av GVHD, intensiteten i den immunhämmande medicine-ringen och andra patientrelaterade faktorer bestämmer pa-tientens benägenhet till allvarliga infektionskomplikationer. Nationella riktlinjer saknas. De flesta behandlande läkare re-kommenderar antibiotikaprofylax baserad på internationell konsensus/internationella riktlinjer och begreppet tungt im-munhämmade patienter är mycket svårt att definiera och där-för föredrar man att ge antibiotika jämfört med att ta risken för infektionskomplikationer hos dessa, i övrigt mycket sköra patienter (8,9,11).

Till cancerpatienter som behandlas med regelbundna bis-fosfonatinfusioner finns det inte heller några riktlinjer om antibiotikaprofylax. Rekommendationerna varierar därför från en klinik till annan i landet. I en retrospektiv studie med 178 myelompatienter med pågående bisfosfonatbehandling rapporterade man åtta fall av osteonekros hos patienter som inte fått antibiotikaprofylax medan inga fall rapporterades hos de patienter som hade fått antibiotika inför tandingreppet (12). Majoriteten av de få internationella riktlinjer som finns publicerade rekommenderar antibiotikaprofylax till dessa pa-tienter vid tandvård (13–15).

Patienter med andra hematologiska sjukdomar liksom pa-tienter med hemoglobinopatier, kroniska leukemier, myelom, splenektomi m.m. löper ökad risk för infektioner. Dock har man hos dessa patienter inte kunnat konstatera risk för infek-tionskomplikationer vid tandvård. Karaktären av infektioner som dessa patienter drabbas av kan med säkerhet relateras till andra bakterier som inget har med munhålan att göra. Anti-biotikaprofylax rekommenderas inte rutinmässigt vid tand-vård hos dessa patienter.

Antibiotikaprofylax i tandvårdenPatienter med hematologiska sjukdomar

Honar Cherif

Vid vilka typer av tandingrepp rekommenderas antibiotikaprofylax?Antibiotikaprofylax ges vid invasiva/blodiga ingrepp.

Typ och duration av antibiotikaprofylax?Vid hälften av hematologklinikerna i Sverige används kino-lonantibiotikaprofylax (nästan alltid ciprofloxacin) under neutropenifasen efter cytostatikabehandling. Detta prepa-rat har ingen skyddande effekt mot bakterier som kan komma från munhålan. När indikationen finns, rekommen-deras profylax med ampicillin (klindamycin vid penicillin-allergi). Dessa preparat kan även ges som intravenös injek-tion till patienter med mukosit och till patienter som har sväljsvårigheter.

Finns vetenskapligt stöd för dessa rekommendationer?Var god se ovan och se referenslista nedan.

Finns nationella eller internationella riktlinjer på området inom specialiteten?Nationella riktlinjer från specialiteten saknas i stort sett. Området täcks oftast av internationella riktlinjer där patien-ter med blodsjukdomar nämns tillsammans med andra im-mundefekta patienter.

Finns konsensusdokument?Nej, inte från hematologiförening.

Referenser1. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 1997 guidelines for the use

of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 1997. p. 551–73.

2. Klastersky J. Empirical treatment of sepsis in neutropenic patients. Hosp Med 2001;62(2):101–3.

3. Viscoli C. The evolution of the empirical management of fever and neutropenia in cancer patients. J. Antimicrob. Chemother 1998;41(Suppl D):65–80.

4. Cherif H, Kronvall G, Björkholm M, et al. Bacteraemia in hospitalised patients with malignant blood disorders: a retrospective study of causa-tive agents and their resistance profiles during a 14-year period without antibacterial prophylaxis. Hematol J 2003;4(6):420–6.

5. Kjellander C, Björkholm M, Cherif H, et al. Bacteremia in patients with neutropenia: low all-cause mortality and low occurrence of antimicro-bial resistance in hospitalized patients receiving no antibacterial prophy-laxis. A single center study. Eur J Haematol 2012 Feb 15.

6. Dickinson M, Prince HM, Kirsa S, et al. Osteonecrosis of the jaw com-plicating bisphosphonate treatment for bone disease in multiple myelo-ma: an overview with recommendations for prevention and treatment. Intern Med J 2009;39(5):304–16.

7. Vescovi P, Nammour S. Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw (BRONJ) therapy. A critical review. Minerva Stomatol 2010;59(4):181–203–204–13.

8. Lockhart PB, Brennan MT, Fox PC, et al. Decision-making on the use of antimicrobial prophylaxis for dental procedures: a survey of infectious disease consultants and review. Clin Infect Dis 2002;34(12):1621–6.

9. Lockhart PB, Loven B, Brennan MT, et al. The evidence base for the efficacy of antibiotic prophylaxis in dental practice. J Am Dent Assoc 2007;138(4):458–74–quiz534–5–437.

10. Peterson DE. Pretreatment strategies for infection prevention in che-motherapy patients. NCI Monogr 1990;(9):61–71.

11. Barker GJ. Current practices in the oral management of the patient un-dergoing chemotherapy or bone marrow transplantation. Support Care Cancer 1999;7(1):17–20.

12. Montefusco V, Gay F, Spina F, et al. Antibiotic prophylaxis before dental procedures may reduce the incidence of osteonecrosis of the jaw in pa-tients with multiple myeloma treated with bisphosphonates. Leuk Lymphoma 2008;49(11):2156–62.

13. Sarzi Amadè D, Tallarico M, Loreti MC, et al. Clinical guidelines for prevention of osteonecrosis of the jaws in patients in treatment with bi-sphosphonates: literature review and report of three cases. Minerva Stomatol 2008;57(9):429–46.

14. Dimopoulos MA, Kastritis E, Bamia C, et al. Reduction of osteonecro-sis of the jaw (ONJ) after implementation of preventive measures in pa-tients with multiple myeloma treated with zoledronic acid. Ann Oncol 2009;20(1):117–20.

15. Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-re-lated osteonecrosis of the jaws--2009 update. J Oral Maxillofac Surg 2009;67(5 Suppl):2–12.

16. Cajander, S och Eliasson H. Mb Osler: ökad risk för infektioner och livshotande komplikationer. Läkartidningen 2012;37: 1613–5.

17. Shovlin C, Bamford K, Wray D. Post-NICE 2008: Antibiotic prophy-laxis prior to dental procedures for patients with pulmonary arteriove-nous malformations (PAVMs) and hereditary haemorrhagic telangiecta-sia. Br Dent J 2008;205(10):531–3.





Profylax mot infektiös endokardit har i Sverige publicerats senast i Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård (Socialstyrel-sen 2011-12-13).

Sammanfattningsvis saknas evidens för antibiotikaprofy-lax mot endokardit – den vetenskap som finns talar för att antibiotikatillförsel inför tandingrepp inte minskar före-komsten av endokardit eller förhindrar några insjuknanden.

Trots detta – på grundval av tradition alltsedan första re-kommendationen av AHA (American Heart Association) 1955, klinisk erfarenhet och konsensus – övervägs (obs, re-kommenderas ej) i Sverige fortfarande endokarditprofylax till selekterade patientgrupper med hög risk för komplikatio-ner vid endokardit med användande av samma antibiotika-regimer som tidigare.

Vilken effekt har åtgärden?Idag är endokardit orsakad av alfastreptokocker, en sjukdom med låg mortalitet, 2–5 %. Under många år rekommendera-des såväl i Sverige som internationellt antibiotikaprofylaxre-gimer av likformig natur, till exempel vid tandingrepp och andra kirurgiska ingrepp på patienter med hjärtklaffel. De flesta dödsfall i endokardit orsakas numera av bakterier som inte regelbundet förekommer i munhålan, till exempel S. aureus och enterokocker.

En omfattande forskning har bedrivits som använt olika aspekter av bakteriemi (incidens, duration m.m.) som surro-gatmarkör för endokardit. Kopplingen från dessa rön till studier av endokarditepidemiologi håller inte.

Det finns få systematiska kunskapsöversikter (1) och ran-domiserade studier på området. De epidemiologiska case-control-studier (2,3) som finns har dock inte kunnat visa någon nytta av antibiotikaprofylax. Detta beror sannolikt på att de flesta endokarditepisoderna uppkommer utan tids-samband med ingrepp av något slag, vilket är logiskt eftersom vi numera vet att bakteriemi uppstår vid dagliga aktiviteter som tuggning och tandborstning likaväl som vid tandläka-rens intervention i munhålan.

Däremot har en minskad risk för insjuknande hos klaffsjuka individer som har och upprätthåller god munhålestatus påvi-sats (2). En allmänt god tandvård kan således förväntas ha en profylaktisk effekt mot insjuknande i enkdokardit. Mot ru-tinmässig antibiotikaprofylax talar, förutom avsaknad av nytta, risker för antibiotikabiverkningar samt resitensutveck-ling hos patientens normalflora vilket kan leda till att en eventuell endokardit eller annan infektion blir mer svårbe-handlad.

Det förstahandsantibiotikum som det finns internatio-nella konsensus om, och som också föredras i Sverige, är amoxillin 2 g i endos. Amoxicillin har fördelar framför V-penicillin på grund av mindre interindividuell variation i upptagskurvan.

Klindamycin är alternativ vid allergi mot amoxicillin.De tandvårdsingrepp som tidigare varit aktuella är

tandextraktion•oralkirurgiska ingrepp•parodontalkirurgi•biopsi•depuration/tandstensskrapning.•

Global pedagogisk utmaningDe rön som påvisar att endokardit inte kan förebyggas med antibiotika före tandingrepp innebär ett paradigmskifte mot ett traditionellt tänkande och på många håll finns fortfarande profylaxrekommendationer och en önskan att ge antibiotika ”för säkerhets skull”.

Internationellt går nu, efter mångåriga diskussioner och rekommendationer (4–9), olika länder i lite olika takt när det gäller minskningen av rekommendationerna för antibiotika-profylax mot endokardit. Detta är bakgrunden till att Natio-nella riktlinjer för hjärtsjukdom i Sverige har varit långsamma i förändringen och gett så pass hög rekommendationsnivå som 6 till två grupper av patienter.

EndokarditprofylaxHarriet Hogevik

Tillstånd Åtgärd Rekommendation

Ingrepp med risk för bakteriemi hos patienter med hjärtklaffsprotes

endokarditprofylax i form av god tandvård

4

Barn och vuxna med medfött hjärtfel; ej återställd cirkulation eller normaliserad flödesprofil

endokarditprofylax med antibiotika

6

Ingrepp med risk för bakteriemi hos patienter med hjärtklaffsprotes


6

Barn och vuxna med medfött hjärtfel; återställd/ normaliserad cirkulation. normal flödesprofil.


10 = ej göra /foU

Ingrepp med risk för bakteriemi hos patienter med okomplicerade hjärtfel eller tidigare endokardit


10 = ej göra /foU

Speciellt när det gäller gruppen med medfödda cyanotiska vitier är det också mycket svårt att göra epidemiologiska studier med tillräcklig power. På sikt kommer en jämförelse mellan olika länder att kunna avgöra om profylaxen kan upphöra även för denna grupp och med tanke på att patoge-nesen inte skiljer sig åt är detta ganska sannolikt.

Den aktuella situationen i Storbritannien där endokardit-profylaxen med antibiotika avskaffats helt (10) utan att ökad förekomst av endokardit kunnat påvisas (11,12) torde bli det avgörande argumentet för att endokarditprofylaxen avskaf-fas helt i de flesta länder de kommande åren. Likaså finns aktuella studier bland annat från Frankrike (13) och USA (14,15) av att profylaxen kunnat kraftigt minskas (16) utan den minsta ökning av endokarditfallen.

Själva angreppssättet att ge antibiotika vid tandingrepp för att förhindra infektioner på andra ställen i kroppen tycks ha överlevt sig självt och fokus blir alltmer på att till exempel pa-tienter med klaffsjukdom ska ha friskast möjliga munhåla.

ReferenserOliver R, et al. Antibiotics for the prophylaxis of bacterial endocarditis 1. in dentistry Cochrane Database Syst Rev 2008;(4):CD003813.Ström BL, et al. Dental and cardiac risk factors for infective endocar-2. ditis: a population- based case-control study. Ann Intern med 1998;129:761–9.Van der Meer JTM, et al. Efficacy of antibiotic prophylasxis for pre-3. vention of native-valve endocarditis. Lancet 1992;339:135–9.Guntherroth WG. How important are dental procedures as a cause of 4. infective endocarditis? Am J Cadiol 1984;54:797–801. Durack DT (Ed). Antibiotic for prevention of endocarditits during 5. dentristry. Time to scale back? Ann Intern Med 1998;129:829–31.Roberts GJ. Dentists are innocent! ”Everyday” bacteremia is the real 6. culprit; a review and assessment of the evidence that dental sugical procedures are a principal cause of becterial endocarditis in children. Pediatr Cardiol 1999;20:317–25.

Gould FK, et al. Guidelines for the prevention of endocarditis; report 7. from the Working party of the British Society for Antimicrobial Che-motheerapy. J Antimicrobial Chemther 2006;57:1035–42.Dinsbach NA. Antibitoics in dentistry: Bacteremia, antibiotic prophy-8. laxis, and antibiotic misuse. Gen Dent 2012; 60(3):200–7.Lockhart PB. Antibiotic Prophylaxis for Dental Procedures: Are We 9. Drilling in the Wrong Direction? Circulation 2012;126: June 11 on-line.NICE Short Clinical Guidelines technical team. Prophylaxis against 10. infective endocarditis: antimicrobial prophylaxis against infective en-docarditis in adults and children undergoing interventional procedu-res. London National Institute for Health and Clinical Excellence; 2008.Thornhill MH, et al. Impact of the NICE-guideline recommending 11. cessation of antibitotic prophylaxis for prevention of infective endo-carditis: before and after study. BMJ 2011; May 3:342.Thornhill MH. Infective endocarditis: the impact of the NICE guide-12. lines for antibitotic prophylaxis Dent Update 2012;39(1):6–10,12.Duval X, et al. Temporal trends in infective endocarditis in the context 13. of prophylaxis guidelines modifications: three successive population-based surveys. J Am Coll Cardiol 2012; 59(22):1968–76.DeSimone DC, et al. Incidence of infective endocarditis due to viri-14. dans group Streptococci before and after publication of the 2007 American Herat Association s endocarditis prevention guidelines. Circulation 2012;126: June 11 online.Pasquali SK, et al. Trends in endocarditis hospitalizations at US 15. childrens s hospitals: Impact of the 2007 American Heart Association Antibiotic Prophylaxis Guidelines Am Heart J 2012; 163(5):894–9.Wilson W, Taubert KA, et al Prevention of infective endocarditis, 16. guidelines from the American Heart Association., a guideline from the American Heart Associationa Reumatic fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee, Council on cardiovascular Disease in the Young, and the Council on Clinical Cardiology, Council on car-diovascular Surgery and Anesthesia, and the Quality of care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group. Circulation 2007;116:1736–54.





I Sverige opereras cirka 33 000 primära höft- och knäproteser årligen. Djupa infektioner i inopererade ledproteser är en mycket allvarlig komplikation och förekommer i 0,5–2 % av alla proteser (1–4). Cirka en tredjedel av dessa är sena infek-tioner, det vill säga uppkommer minst ett till två år efter primäroperationen (2,3,5). Dessa sena infektioner är oftast spridda hematogent, det vill säga föregångna av bakteriemi. Vid tandvård har bakteriemi konstaterats i upp mot 51 % (6,7). Därför har profylaktiska åtgärder mot denna bakte-riemi föreslagits, alternativt åtgärder för att minska risken för att starta en infektion om bakteriemi förekommer. Profylak-tisk antibiotika anses vara lämplig för att förebygga sen pro-tesinfektion (8,9). Sköljning av munhålan med baktericid lösning innan tandextraktion har också föreslagits (10).

De flesta vetenskapliga studier som publicerats har inte lyckats visa något säkert generellt samband mellan olika for-mer av tandvårdsbehandling och protesinfektioner (11–17). Däremot förekommer fallbeskrivningar som visat på sam-band (18–22). Maderazo fann vid genomgång att cirka 15 % av sena infektioner hade munnen som ursprung (23). Vissa grupper av patienter med nedsatt förmåga att klara av en bakteriemi, har diskuterats ha större risk att utveckla en protesinfektion (13,24–29).

Svensk Ortopedisk Förening har inte utfärdat någon spe-ciell rekommendation om eventuella infektionsförebyggande åtgärder vid invasiva ingrepp på ortopediska patienter. Där-emot har Svenska Infektionsläkarföreningen utfärdat en re-kommendation att inte använda profylaktisk antibiotika till några ledprotespatienter vid tandingrepp, utom vid tandingrepp med blödning på patienter med nedsatt immunför-svar där man bör överväga antibiotikaprofylax efter indivi-duell bedömning (30). I den kliniska vardagen har däremot efterlevnaden av denna rekommendation varierat betydligt på grund av brist på konsensus såväl nationellt som inter-nationellt (31).

De flesta ortopediska föreningar i världen som utfärdat riktlinjer, rekommenderar i dagsläget profylaktisk antibio-tika före varje form av invasiv åtgärd som kan ge utsådd av bakterier till ledproteserna (32,33). När det gäller USA ut-färdades 1997 och 2003 gemensamma rekommendationer från AAOS (American Association of Orthopaedic Sur-geons), ADA (American Dental Association) och AUA (American Urology Association) om att rekommendera profylax till alla protespatienter med immunpåverkan under de två första åren efter protesinsättningen och därefter livs-långt enbart till högriskpatienter vid tandvårdsbehandling och urologiska åtgärder (34,35). Denna rekommendation ersattes 2009 av ett nytt ”Information Statement” av AAOS (36) som förordar profylax vid alla invasiva åtgärder som kan ge bakteriell utsådd i en led, inklusive tandvårdsbehandling, livet ut hos alla patienter med minst en riskfaktor enligt Ta-bell I (37).

Tabell I. Patienter med potentiell risk för hematogen ledinfektion.

alla patienter med ledprotes

patienter som har immundefekt/är immunosupprimerade

Inflammatoriska artropatier (t.ex. ra, sLe)

patienter som står på immunosuppressiv behandling

strålningsinducerad immunosuppression

patienter med vissa comorbiditeter (t.ex. diabetes, fetma, hIv, rökning)

tidigare protesinfektioner

Undernäring

hemofili

hIv-infektion

Insulinberoende (typ 1) diabetes

malignitet

megaproteser

I underlaget till denna senaste rekommendation konstaterar man att det inte finns dokumentation som visar på ett gene-rellt samband, men vänder på argumentationen och konsta-terar att det inte heller finns något som visar att protespatien-ter inte bör betraktas som en riskgrupp. Eftersom följden av en djup infektion är så pass allvarlig anser man att vinsten med profylax överväger nackdelarna. Denna rekommenda-tion har haft ett mycket stort genomslag i världen och används t.ex. av australiensiska ortopedföreningen när den rekom-menderar antibiotikaprofylax. British Orthopaedic Associa-tion hänvisar till hemsidan för AAOS i specifika frågor om tandvård och profylax och ansluter sig alltså till rekommen-dationen. Rekommendationen har dock ifrågasatts (3,7,15,17,28,38–41).

Diskussion har förts om vilken typ av bakterie som skulle kunna sprida sig från munhålan. De flesta djupa protesinfek-tioner har som agens haft stafylokocker, som är en relativt ovanlig bakterie i munhålan (39). Dock har studier funnits som visat ökad förekomst av stafylokocker i munhålan, sär-skilt hos äldre, patienter med reumatoid artrit och med he-matologiska maligniteter samt även tandprotes, däribland även MRSA (42–47). På grund av den höga virulensen för stafylokocker kan även små mängder ha betydelse för initie-ring av infektion. Mera typiska bakterier för munhålan har också hittats vid enstaka protesinfektioner som beta-hemoly-tiska streptokocker, peptostreptokocker, actinomyces, viri-dans streptokocker osv. (16,21).

På grund av munhålans annorlunda bakterieflora har antibiotika som mer riktar sig mot patogener där föreslagits som profylax. Rekommendationen från AAOS föreslår olika

Indikationer för antibiotikaprofylax i tandvården hos ledprotesopererade patienterTore Dalén



antibiotika beroende på vilket invasivt ingrepp som görs, och för tandvård rekommenderar man cefalosporin alternativt amoxicillin och vankomycin (Tabell II), medan majoriteten i Nya Zeeland går efter rekommendationen från ADA och AHA (American Heart Association) på 2 g amoxicillin eller 600 mg klindamycin om patienten är allergisk mot peni-cillin (31,48).

De flesta är överens om att antibiotikaprofylaxen inte ska överstiga ett dygn och vanligen bör vara singeldos.

Vissa artiklar har framfört vikten av god munhygien, och att denna har större betydelse än antibiotikaprofylax för att minska spridningen av bakterier (3).

Urologer, gastroenterologer och tandläkare har gjort egna separata guidelines, och då försökt identifiera patienter som har hög risk att utveckla protesinfektioner. De patientgrupper som man diskuterat, där det bör vara extra viktigt med profy-lax är bland annat reumatiker, hemofilipatienter, immunned-satta, diabetiker och vid större ingrepp (13,21,31,48–50).

Debatten som förts har varit antingen ingen antibiotika-profylax alls (51–55) eller selektiv profylax till riskgrupper (11,56,57), medan mycket få har försvarat rekommendationen att ge profylax till alla (58).

Tabell II.

Procedure Antimicrobial Agent

Dose Timing Duration

Dental cephalexin cepharadine amoxicillin

2 g po 1 hour prior to procedure

discontinued within 24 hours of the procedure. for most outpatient/office-based procedures a single pre-procedure dose is sufficient.

Ophthalmic gentamicin tobramycin ciprofloxacin gatifloxacin Levofloxacin moxifloxacin ofloxacin or meomycin-gramicidin-polymyxin B cefazolin

multiple drops topically over 2 to 24 hours or 100 mg subconjuctivally

consult ophthalmologist or pharmacist for dosing regimen

Orthopaedic cefazolin cefuroxime or vancomycin

1–2 g Iv 1,5 g Iv 1 g Iv

Begin dose 60 minutes prior to procedure

Vascular cefazolin or vancomycin

1–2 g Iv 1 g Iv


Gastrointestinal

esophageal, gastroduodenal

cefazolin 1–2 g Iv Begin dose 60 minutes prior to procedure

Biliary tract cefazolin 1–2 g Iv

colorectal neomycin + erythromycin base (oral)

1 g dependent on time of procedure, consult with gI physician and/or pharmacist

or metronidazole (oral) 1 g

Head and neck clindamycin + gentami-cin or cefazolin

600–900 mg Iv 1,5 mg/kg Iv 1–2 g Iv


Obstetric and gynecological

cefoxitin, cefazolin ampicillin/sulbactam

1–2 g Iv 3 g Iv


Genitourinary ciprofloxacin 500 mg po or 400 mg Iv

1 hour prior to procedure. Begin dose 60 minutes prior to procedure



ReferenserKurtz SM, Ong KL, Lau E, et al. Prosthetic joint infection risk after 1. TKA in the Medicare population. Clin Orthop Relat Res 2010;468(1):52–6.Stefánsdóttir A. The infected knee arthroplasty. Thesis Lund Univer-2. sity, 2011.Zimmerli W, Sendi P. Antibiotics for prevention of periprosthetic joint 3. infection following dentistry: Time to focus on data. Clin Infectious Dis 2010;50:17–9.SHPR årsrapport 2011. (www.shpr.se/Libraries/Documents/Annu-4. alReport-2010-3.sflb.ashx).Berendt AR. Infections of prosthethic joints and related problems. In: 5. Cohen J, Powderly WG, eds. Infectious diseases, second ed., vol. 1, chap. 53. Edinburgh: M Mosby; 2004, p. 583-9.Guntheroth WG. How important are dental procedures as a cause of 6. infective endocarditis? Am J Cardiol 1984;54:797–801.Olsen I, Snorrason F, Lingaas E. Should patients with hip joint pros-7. thesis receive antibiotic prophylaxis before dental treatment? J Oral Microbiol 2010 Aug 30;2.doi: 10.3402/jom.v2i0.5265.Esposito S, Leone S. Prosthetic joint infections: microbiology, diagno-8. sis, management and prevention. Int J Antimicrob Agents 2008;32:287–93.Geipel U. Pathogenic organisms in hip joint infections. 9. Int J Med Sci. 2009;6:234–40.Tomás L, Alvarez M, Limeres J, et al. Effect of chlorhexidine mout-10. hwash on the risk of postextraction bacteremia. Infect Control Hosp Epidemiol 2007;28:577–82.Jacobson JJ, Millard HD, Plezia R, et al. Dental treatment and late 11. prosthetic joint infections. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1986;61(4):413–7.Little JW. Patients with prosthetic joints: are they at risk when receiving 12. invasive dental procedures? Spec Care Dentist 1997;17(5):153–60.Scott JF, Morgan D, Avent M, et al. Patients with artificial joints: do 13. they need antibiotic cover for dental treatment? Arthroplasty Group, Australian Orthopaedic Association. Aust Dent J 2005;50(4 Suppl 2):S45–53 Uçkay I, Pittet D, Bernard L, et al. Antibiotic prophylaxis before inva-14. sive dental procedures in patients with arthroplasties of the hip and knee. J Bone Joint Surg Br 2008;90-B:833–8.Aminoshariae A, Kulild J. Premedication of patients undergoing dental 15. procedures causing bacteremia after total joint arthroplasty. J Endod 2010;36(6):974–7.Berbari EF, Osmon DR, Carr A, et al. Dental procedures as risk factors 16. for prosthetic hip or knee infection: a hospital-based prospective case-control study. Clin Infect Dis 2010;50:8–16.Skaar DD, O’Connor H, Hodges JS, et al. Dental procedures and subse-17. quent prosthetic joint infections: findings from the Medicare Current Beneficiary Survey. J Am Dent Assoc 2011;142(12):1343–51.Rubin R, Salvati EA, Lewis R. Infected total hip replacement after 18. dental procedures. Oral Surg 1976;41:13–23.Bartzokas CA, Johnson R, Jane M, et al. Relation between mouth and 19. haematogenous infections in total joint replacement. BMJ 1994;309:506–8.Deacon JM, Pagliaro AJ, Zelicof SB, et al. Current concepts review: 20. prophylactic use of antibiotics for procedures after total joint replace-ment. J Bone Joint Surg Am 1996;78:1755–70.LaPorte DM, Waldman BJ, Mont MA, et al. Infections associated with 21. dental procedures in total hip arthroplasty. J Bone Joint Surg Br 1999;81:56–9.Kaar TK, Bogoch ER, Devlin HR. Acute metastatic infection of a re-22. vision total hip arthroplasty with oral bacteria after noninvasive dental treatment. J Arthroplasty 2000;15:675–8.Maderazo EG, Judson S, Pasternak H. Late infections of total joint 23. prostheses: a review and recommendations for prevention. Clin Orthop Relat Res 1988;229:131–42.Poss R, Thornhill TS, Ewald FC, et al. Factors influencing the inci-24. dence and outcome of infection following total joint arthroplasty. Clin Orthop Relat Res 1984;182:117–26.Ching DW, Gould IM, Rennie JA, et al. Prevention of late haematoge-25. nous infection in major prosthetic joints. J Antimicrob Chemother 1989;23:676–80.Pallasch TJ, Slots J. Antibiotic prophylaxis and the medically compro-26. mised patient. Periodontology 2000. 1996;10:107–38.Waldman BJ, Mont MA, Hungerford DS. Total knee arthroplasty in-27. fections associated with dental procedures. Clin Orthop Relat Res 1997;343:164–72.Little JW, Jacobson JJ, Lockhart PB. American Academy of Oral 28. Medicine. The dental treatment of patients with joint replacements: a position paper from the American Academy of Oral Medicine. J Am Dent Assoc 2010;141(6):667–71.

Sendi P, Zimmerli W. Challenges in periprosthetic knee-joint infection. 29. Int J Artif Organs 2011;34(9):947–56.Svensk Infektionsläkarförenings vårdprogram för led- och skelettin-30. fektioner 2008 http://www.infektion.net/sites/default/files/pdf/Vardprogram_led_och_skelett_2008.pdf.Lauber C, Lalh SS, Grace M, et al. Antibiotic Prophylaxis Practices in 31. Dentistry: A Survey of Dentists and Physicians www.cda-adc.ca/jcda/vol-73/issue-3/263.htmlTong D, Theis JC. Antibiotic prophylaxis and invasive dental treatment 32. in prosthetic joint patients. NZ Med J 2008;121(1280):45–52.Kuong EE, Ng FY, Yan CH, et al. Antibiotic prophylaxis after total 33. joint replacements. Hong Kong Med J 2009;15(6):458–62.American Dental Association; American Academy of Orthopaedic 34. Surgeons. Advisory statement. Antibiotic prophylaxis for dental pa-tients with total joint replacements. J Am Dent Assoc 1997;128:1004–8.American Academy of Orthopedic Surgeons. Information statement: 35. antibiotic prophylaxis for bacteremia in patients with joint replace-ments. www.aaos.org/about/papers/advistmt/1033.asp.American Dental Association; American Academy of Orthopedic Sur-36. geons. Antibiotic prophylaxis for dental patients with total joint repla-cements. J Am Dent Assoc 2003;134:895–8.AAOS Information statement. Antibiotic Prophylaxis for Bacteremia 37. in Patients with Joint Replacements. 2009; http://www.aaos.org/about/papers/advistmt/1033.asp Marek CL, Ernst EJ. The new American academy of orthopedic sur-38. geons’ recommendations regarding antibiotic prophylaxis: where’s the evidence. Spec Care Dentist 2009;29:229–31.Morris AM, Howie S. Recommendations for antibiotics in patients 39. with joint prosthesis are irresponsible and indefensible. J Can Dent Assoc 2009;75:513–5.Olsen I. Update on bacteraemia related to dental procedures. 40. Transfus Apher Sci 2008;39:173–8.Blomgren J, Heimdahl A, Struwe J. Antibiotikaprofylax sällan indice-41. rad inom tandvården. Läkartidningen 2009;52:3485–6.Bagg J, Sweeney MP, Harvey Wood K, et al. Possible role of 42. Staphylo-coccus aureus in severe oral mucositis among elderly dehydrated pa-tients. Microb Ecol Health Dis 1995;8:51–6.Jacobson JJ, Patel B, Asher G, et al. Oral 43. Staphylococcus in older sub-jects with rheumatoid arthritis. J Am Geriatr Soc 1997;45:590–3.Jackson MS, Bagg J, Kennedy H, et al. Staphylococci in the oral flora 44. of healthy children and those receiving treatment for malignant di-sease. Microb Ecol Health Dis 2000;12:60–4.Tawara Y, Honma K, Naito Y. Methicillin-resistant 45. Staphylococcus au-reus and Candida albicans on denture surfaces. Bull Tokyo Dent Coll 1996;37:119–28.Smith AJ, Jackson MS, Bagg J. The ecology of Staphylococcus species 46. in the oral cavity. J Med Microbiol 2001;50:940–6.Small H, Casey AL, Elliott TSJ, et al. The oral cavity – an overlooked 47. site for MRSA screening and subsequent decolonisation therapy? J In-fect 2007;55:378–9.Rompen JC, Schrier JC, Walenkamp GH, et al. Indications for antibio-48. tic prophylaxis in patients with a prosthetic joint. (Artikeln på hol-ländska). Ned Tijdschr Geneeskd 2008;152(42):2282–6.Berbari EF, Hanssen AD, Duffy MC, et al. Risk factors for prosthetic 49. joint infection: case-control study. Clin Infectious Dis 1998;27:1247–54.Wijngaarden S, Kruize AA. Antibiotic prophylaxis indicated in dental 50. procedures in patients with a joint prosthesis. (Artikel på holländska) Ned Tijdschr Geneeskd 2007;151:1574.Sandhu SS, Lowry JC, Morton ME, et al. Antibiotic prophylaxis, 51. dental treatment and arthroplasty: time to explode a myth. J Bone Joint Surg Br 1997;79-B:521–2.Seymour RA, Whitworth JM, Martin M. Antibiotic prophylaxis for 52. patients with joint prostheses: still a dilemma for dental practitioners. Br Dent J 2003;194:649–53.van der Bruggen JT, Mudrikova T. Antibiotic prophylaxis not indicated 53. in dental procedures in patients with a joint prosthesis. Ned Tijdschr Geneeskd 2007;151:1575.Oswald TF, Gould FK. Dental treatment and prosthetic joints. 54. J Bone Joint Surg Br. 2008;90-B:825–6.Assael LA. Oral bacteremia as a cause of prosthesis failure in patients 55. with joint replacements. J Oral Maxillofac Surg 2009;67:1789–90.Bauer T, Maman L, Matha C, et al. Dental care and joint prostheses. 56. Rev Chir Orthop Reparatrice Appar Mot 2007;93:607–18.Kotzé MJ. Prosthetic joint infection, dental treatment and antibiotic 57. prophylaxis. Orthop Reviews 2009;1:e7.AAOS Now 2009 www6.aaos.org/news/PDFopen/PDFopen.58. cfm?page_url=http://www.aaos.org/news/aaosnow/may09/co-ver2.asp

BakgrundDet finns en lång tradition av att använda antibiotikaprofy-lax i samband med tandingrepp hos patienter med inflam-matorisk reumatisk sjukdom. Hittills har det inte funnits några gemensamma rekommendationer för antibiotikapro-fylax inom reumatologin och hur man gör varierar mellan enheter och kollegor och bygger framför allt på tradition och behandling ”för säkerhets skull”. Som stöd för antibio-tikaprofylax brukar anges att patienter med reumatisk sjuk-dom kan ha en allmänt ökad infektionsrisk kopplad till grundsjukdomen och dess komplikationer. Patienterna an-vänder immunsupprimerande läkemedel som kan öka infek-tionsrisken och de som har proteser behöver skydd mot septiska nedslag i dessa.

Utfärdande av rekommendationer för antibiotikaprofylax inom reumatologin försvåras av att det vetenskapliga under-laget är mycket begränsat. De få studier som specifikt belyser behov och nytta av antibiotikaprofylax vid tandingrepp hos patienter med reumatisk sjukdom talar dock för att infektio-ner i samband med tandingrepp är mycket ovanliga och att användningen av antibiotikaprofylax bör kunna begränsas.

Ökad infektionsrisk vid reumatisk sjukdomDet är väl belagt att patienter med reumatisk sjukdom kan ha en allmänt ökad infektionsrisk. Detta är särskilt väl un-dersökt vid reumatoid artrit. De allmänna riskfaktorer för ökad infektionsrisk som framkommit vid reumatoid artrit överensstämmer med dem som gäller även i en allmän popu-lation och är framför allt hög ålder, rökning, diabetes, lungsjukdom och leukopeni (1,2). Man har också sett sam-band mellan ökad infektionsrisk och dålig funktionsförmåga till följd av ledsjukdom och med allvarligare sjukdomsför-lopp (2).

Immunsuppressiv behandling kan öka infektionsrisken. Steroidbehandling förefaller öka infektionsrisken på ett dosrelaterat sätt, men en studie har visat ökad infektionsrisk redan vid prednisolondoser under 5 mg jämfört med icke steroidbehandlade och det är inte känt om det finns någon

säker lägsta dos (3,4). Behandling med metotrexat har inte övertygande visats öka infektionsrisken (5). Även stödet för att andra så kallade sjukdomsmodifierande läkemedel (DMARDs) ökar infektionsrisken är litet (3). Cyklofosfa-mid är kopplat till ökad infektionsrisk, särskilt om läkemed-let medför leukopeni. Tills vidare anses alla biologiska pre-parat kunna medföra ökad infektionsrisk, även om det också finns studier som inte kunnat påvisa någon riskökning (6).

De infektioner som förekommer i ökad omfattning är de som också är allmänt vanligast förekommande, det vill säga luftvägsinfektioner, pneumoni, urinvägsinfektioner, hudin-fektioner och sepsis (2,7). Risken för opportunistiska infek-tioner kan vara ökad både till följd av den reumatiska sjuk-domen i sig och i samband med immunsuppressiv behandling. I läkemedelsstudier finns i allmänhet en redovisning av de bakteriella agens som orsakat infektion och det har inte framkommit stöd för att dessa skulle ha sitt ursprung i munhåleflora. Det finns heller ingen information om sam-band mellan tandingrepp och infektion i dessa läkemedels-studier eller i ovan refererade studier.

Begränsad kunskap om infektioner efter tandingrepp vid reumatisk sjukdomFå studier har specifikt undersökt infektioner i samband med tandingrepp hos patienter med reumatisk sjukdom. En nederländsk studie gjord i början av 1990-talet rapporterade förekomst av bakteriell artrit hos 4 907 patienter med led-sjukdom (varav 1 374 med reumatoid artrit och 1 964 med artros) (8). Under den tre år långa studietiden genomgick patienterna sammanlagt 6 217 tandingrepp, samtliga utan antibiotikaprofylax. Trettiosju fall av bakteriell artrit inträf-fade och inget av dessa bedömdes ha samband med tand-ingrepp. Man konkluderar att antibiotikaprofylax vid tand-ingrepp hos patienter med ledsjukdom bara bör vara aktuell att överväga i en liten patientgrupp med många riskfaktorer för bakteriell artrit.

Risk för infektion i ledprotes efter tandingrepp har un-dersökts i ett flertal studier, men bara en del av dessa innefat-



Antibiotikaprofylax i tandvården för patienter med reumatisk sjukdom Eva Baecklund

SammanfattningUtöver allmän kunskap om infektioner vid reumatisk sjukdom är det vetenskapliga underlaget för att utforma rekommenda-tioner om antibiotikaprofylax vid tandvård för patienter med reumatisk sjukdom mycket begränsat. De studier som finns talar för att infektioner efter tandingrepp är sällsynta. Det saknas stöd för en generell rekommendation om antibiotikaprofylax vid reumatisk sjukdom eller generellt för en specifik subgrupp av patienter med reumatisk sjukdom. Avgörandet om behov av profylax får ske på individuell basis och kan bli aktuell hos patienter som bedöms ha en kraftigt ökad risk för infektion och/eller stort behov av att skyddas mot infektionsinsjuknanden. Samverkan mellan tandvården och behandlande läkare behövs för denna grupp av patienter. Vikten av god tandhälsa understryks.

Övriga delar av detta dokument ska beaktas också för patienter med reumatisk sjukdom (t.ex. rekommendationer vid proteskirurgi och för neutropena patienter).



tar patienter som har reumatisk sjukdom. En studie i USA rapporterade infektion hos höftprotesopererade efter tand-ingrepp (9). Av cirka 3 000 höftprotesopererade hade 52 fått sena infektioner där tre infektioner bedömdes ha samband med tandingrepp. En av dessa patienter hade reumatoid ar-trit. Ingreppen varade över 45 minuter och ingen hade fått antibiotikaprofylax. I ytterligare en studie med 1 112 pro-tesopererade, varav 134 hade reumatoid artrit, inträffade ingen hematogen infektion associerad till tandingrepp under sex års uppföljning (10), medan ytterligare en annan studie av 3 490 knäprotesopererade patienter redovisar 62 sena in-fektioner under perioden 1982–1993 varav sju med tids-samband till tandingrepp och några av dessa patienter uppges också ha haft reumatoid artrit (11).

Endokardit efter tandingrepp hos patienter med SLE finns redovisat i en studie från 1980-talet (12). I denna studie diagnostiserades bakteriell endokardit hos sex av 571 SLE-patienter, två av dessa med tidssamband till tandingrepp och hos en av dessa fanns en klaffavvikelse. Allmänt har Libman-Sacks endokardit vid SLE och vid antifosfolipidantikropps-förekomst angetts vara kopplad till ökad risk för infektiös endokardit, men detta bygger i huvudsak på fallbeskriv-ningar och det vetenskapliga stödet för att denna patient-grupp utgör en särskild riskgrupp för infektiös endokardit är bristfälligt. I andra studier som visat att förekomsten av en-dokardit efter tandingrepp inte är ökad (13) respektive att antibiotikaprofylax inte påverkar incidensen av endokardit (14,15) framgår inte om patienter med reumatisk sjukdom fanns bland de studerade patienterna.

I övrigt finns stöd för att patienter med reumatisk sjuk-dom kan ha sämre tandhälsa än befolkningen i allmänhet (16). Dålig munhälsa ökar risken för bakteriemi i samband med tandingrepp liksom vid till exempel tuggning och tandborstning vilket understryker vikten av god munhygien och regelbunden tandvård hos denna patientgrupp.

Referenser1. Doran MF, Crowson CS, Pond GR, et al. Predictors of infection in

rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002;46:2294–300.2. Franklin J, Lunt M, Bunn D, et al. Risk and predictors of infection

leading to hospitalisation in a large primary-care-derived cohort of pa-tients with inflammatory polyarthritis. Ann Rheum Dis 2007; 66:308–12.

3. Wolfe F, Caplan L, Michaud K. Treatment for rheumatoid arthritis and the risk of hospitalization for pneumonia: associations with prednisone, disease-modifying antirheumatic drugs, and anti-tumor necrosis factor therapy. Arthritis Rheum 2006;54:628–34.

4. Dixon WG, Suissa S, Hudson M.The association between systemic glucocorticoid therapy and the risk of infection in patients with rheu-matoid arthritis: systematic review and meta-analyses. Arthritis Res Ther 2011;31;13(4):R139. Review.

5. Salliot C, van der Heijde D. Long-term safety of methotrexate monoth-erapy in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature re-search. Ann Rheum Dis 2009;68(7):1100–4. Review.

6. Woodrick RS, Ruderman EM. Safety of biologic therapy in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol 2011;11;7(11):639-52. Review.

7. Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Time-dependent increase in risk of hospitalisation with infection among Swedish RA patients treated with TNF antagonists. Ann Rheum Dis 2007;66(10):1339–44.

8. Krijnen P, Kaandorp CJ, Steyerberg EW, et al. Antibiotic prophylaxis for haematogenous bacterial arthritis in patients with joint disease: a cost effectiveness analysis. Ann Rheum Dis 2001;60(4):359-66.

9. LaPorte DM, Waldman BJ, Mont MA, Hungerford DS. Infections as-sociated with dental procedures in total hip arthroplasty. J Bone Joint Surg Br 1999;81(1):56–9.

10. Ainscow DA, Denham RA. The risk of haematogenous infection in total joint replacements. J Bone Joint Surg Br 1984;66(4):580–2.

11. Waldman BJ, Mont MA, Hungerford DS. Total knee arthroplasty in-fections associated with dental procedures. Clin Orthop Relat Res 1997;343:164–72.

12. Lehman TJ, Palmeri ST, Hastings C, et al. Bacterial endocarditis com-plicating systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1983;10(4):655–8.

13. Strom BL, Abrutyn E, Berlin JA, et al. Dental and cardiac risk factors for infective endokarditis. A population-based, case-control study. Ann Intern Med 1998;129(10):761–9.

14. van der Meer JT, Thompson J, Valkenburg HA, et al. Epidemiology of bacterial endokarditis in The Netherlands. I. Patient characteristics. Arch Intern Med1992;152(9):1863–8.

15. Oliver R, Roberts GJ, Hooper L, et al. Antibiotics for the prophylaxis of bacterial endokarditis in dentistry. Cochrane Database Syst Rev 2008;(4):CD003813.

16. Welbury RR, Thomason JM, Fitzgerald JL, et al. Increased prevalence of dental caries and poor oral hygiene in juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2003;42(12):1445–51.

Totalt har i Sverige till och med utgången av år 2011 utförts cirka 13 000 njurtransplantationer, mer än 2 300 lever-transplantationer, närmare 1 000 hjärttransplantationer och drygt 700 lungtransplantationer. Eftersom såväl bakte-riella infektioner som andra former av infektioner är över-representerade hos transplanterade patienter, och lättare kan leda till livshotande situationer hos dessa patienter med nedsatt immunförsvar, är det angeläget att minska riskerna för infektioner så långt det är möjligt hos dem.

I ”Nationella riktlinjer för uppföljning av levertransplan-terad patient”, utgivna av Svensk Gastroenterologisk Fören-ings styrelse i februari 2012, står följande att läsa om anti-biotikaprofylax vid tandbehandling av levertransplanterade patienter: ”Rutinkontroller hos tandläkare är av betydelse för att förebygga och behandla infektioner i munhålan. Gingival hyperplasi kan ses som biverkan av ciklosporin respektive kalciumblockerare. Profylaktisk antibiotika be-hövs enbart om hjärtåkomma som är förenad med ökad risk för bakteriell endokardit föreligger. Vid osäkerhet rekom-menderas diskussion med infektionsläkare.”

Nationella riktlinjer för uppföljning av övriga transplan-terade organ saknas. Varje transplantationscentrum har egna rutiner vilka dock inom landet är likartade. Transplan-terade patienter som genomgår tandingrepp rekommenderas att få antibiotikaprofylax i samband med ingreppet. Den profylax som rekommenderas är i första hand en engångsdos amoxicillin (de doser som rekommenderas är oftast 1,5–3 g), i andra hand rekommenderas framför allt klindamycin i en-gångsdos (oftast 600 mg; om pc-allergi föreligger). Det är oftast tandläkarna som ordinerar antibiotika men det före-kommer också att den läkare som patienten kontrollerar sitt transplanterade organ hos förskriver den antibiotika som ska ges i anslutning till tandingrepp. Exakt vid vilken typ av in-grepp som antibiotikaprofylax rekommenderas finns ingen enhetlig rekommendation för. Dock rekommenderas all-mänt profylax vid operativa tandingrepp. Många anser att antibiotikaprofylax ska ges före varje tandingrepp. Andra rekommenderar att antibiotikaprofylax ges vid tandbehand-ling som orsakar blödning. Däri inbegrips ofta behandling hos tandhygienist som skrapar tandsten.

Organtransplanterade patienter som behandlas med det immunosuppressiva medlet ciklosporin får ofta gingivahy-perplasi vilken kan bli uttalad och mycket besvärande, inte minst hos barn. Också vissa kalciumblockerare som används av organtransplanterade patienter, inte minst nifedipin, kan orsaka gingivahyperplasi. Uttalad gingivahyperplasi kan behöva åtgärdas kirurgiskt.

Transplantationscentra rekommenderar generellt att pa-tienterna genomgår behövlig tandsanering innan de sätts upp på väntelista för organtransplantation, för att eliminera infektionsfoci inför perioden med intensiv immunosuppres-sion direkt efter transplantationen. Man rekommenderar också att patienter avstår från all icke helt nödvändig tand-

vård under den period närmast efter transplantationen då immunosuppressionen är som intensivast, det vill säga van-ligen tre till sex månader efter transplantationen. I övrigt rekommenderas att patienterna håller god munhygien och går på regelbundna tandläkarkontroller.

Det vetenskapliga stödet för rekommendationerna ovan är svagt. Den enda kontrollerade kliniska studie gällande antibiotikaprofylax vid tandvård till organtransplanterade patienter som kunnat återfinnas är en studie av Lopes et al. (1) som 2011 publicerade en singlecenterstudie från Brasi-lien där man randomiserat 414 patienter som antingen var organtransplanterade eller hade cancer till att få antingen 500 mg amoxicillin två timmar före tandingrepp eller till att få 500 mg amoxicillin före ingreppet samt dessutom ytterli-gare 500 mg åtta timmar efter ingreppet. Ingen signifikant skillnad sågs mellan grupperna vad gäller komplikationer efter ingreppet. Guggenheimer et al. (2) publicerade 2005 resultatet av en enkät till samtliga transplantationscentra i USA angående rutiner för antibiotikaprofylax till organ-transplanterade patienter i samband med tandvård. Endast 38 % av centra besvarade enkäten. Av dessa rekommenderade 77 % antibiotikaprofylax för alla dentala procedurer och 80 % krävde att patienterna skulle genomgå en tandstatusbe-dömning i pretransplantationsutredningen. Nusime et al. (3) sände ett frågeformulär till 50 tyska transplantations-centra, varav 56 % besvarade enkäten. Av dessa tillämpade 83 % profylaktisk antibiotikabehandling före tandingrepp; vanligen använde man amoxicillin. De flesta centra som svarade gjorde i pretransplantationsutredningen profylak-tisk undersökning och tandbehandling. Helenius-Hietala (4) presenterade i en artikel 2011 data från en studie på 212 finska levertransplanterade patienter vilka fått sin tandhälsa undersökt före transplantationen. Man fann en viss korrela-tion mellan dålig tandhälsa och höga MELD-scores (MELD-score är ett poängsystem för terminal leversjuk-dom). Meurmann och Höckerstedt har i år i Tandläkartid-ningen (5) publicerat en översikt av problemen med tandvård av organtransplanterade patienter, huvudsakligen baserad på egna erfarenheter i Finland. Man drar slutsatsen att det hittills inte finns evidensbaserade riktlinjer för tandvård av organtransplanterade patienter. Vidare rekommenderar man att alla aktuella och potentiella infektioner i mun och svalg spåras och behandlas före transplantationen, för att undvika systemkomplikationer. Dessutom betonar man den stora vikten av att dessa patienter håller en god munhygien.

Tandläkares syn på antibiotikaprofylax i samband med tandingrepp på transplanterade patienter förefaller mer res-triktiv än läkares. I skriften ”Tandvårdens läkemedel” – Råd och rekommendationer för läkemedelsanvändning inom tandvården i landstingen i Dalarna, Halland, Jämtland, Jönköping, Kalmar, Kronoberg, Norrbotten, Uppsala, Värmland, Västernorrland, Västmanland, Västra Götaland, Örebro och Östergötland finner man en betydligt mer res-



Antibiotikaprofylax till organtransplanterade patienter i samband med tandvård Kerstin Claesson



triktiv syn. Där står bland annat följande att läsa: ”I fallrap-porter och i läroböcker finner man ofta stöd för att dialyse-rade patienter behöver antibiotikaprofylax vid ingrepp i munhålan. Ibland ser man risken för shuntinfektioner eller för peritonit som indikation för antibiotikaprofylax. Den vanligaste typen av mikroorganism i dessa infektioner är stafylokocker, en mikroorganism som vanligtvis inte finns i munhålan. Det vetenskapliga stödet för att ge eller inte ge profylax till dessa patienter är bristfälligt. Organtransplante-rade patienter behöver rutinmässigt inte antibiotikaprofylax. Hjärttransplanterade patienter löper ingen ökad risk för en-dokardit.”

Läkemedelsrådet i region Skåne rekommenderar däremot (september 2006) antibiotikabehandling vid tandbehand-ling som förorsakar blödning hos patienter med njursjukdom som är i hemodialys (ej för patienter i peritonealdialys) samt till patienter som är organtransplanterade och behandlas med immunosuppressiva läkemedel.

ReferenserLopes, et al. Randomized study of surgical prophylaxis in immuno-1. compromised hosts, J Dent Res 2011;90(2):225–9.Guggenheimer J, et al. A survey of dental care protocols among US 2. organ transplant centers, Clin Transplant 2005;19:15–18.Nusime, et al. Organtransplantierte und Endoprotehesenträger in der 3. zahnärtztlichen Praxis, Schweuz Monatsschr Zahnmed 2011;121(6):561–6.Helenius-Hietala, et al. Effect of the aetiology and severity of liver di-4. sease on oral health and dental treatment prior to transplantation, Transplant International 2012;25:158–65.Meurman JH, Höckerstedt K: Tandvård av organtransplanterade, 5. Tandläkartidningen 2012;1(104):80–84.

samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2012 finns på


IndikationTilläggsbehandling hos vuxna patienter med aktiv, autoanti-kroppspositiv Systemisk Lupus Erythematosus (SLE) med en hög grad av sjukdomsaktivitet (t.ex. positivt anti-dsDNA och lågt komplement) trots standardterapi (se Farmakodynamik).

DoseringBehandling med Benlysta ska inledas och övervakas av en kvalificerad läkare med erfarenhet av diagnostisering och behandling av SLE. Infusioner med Benlysta ska adminis-treras av kvalificerad sjukvårdspersonal med utbildning i att ge infusionsterapi. Administrering av Benlysta kan orsaka allvarliga eller livshotande överkänslighetsreaktioner och infusionsreaktioner. Patienter har rapporterats utveckla symtom på akuta överkänslighetsreaktioner flera timmar efter det att infusionen har administrerats. Därför ska Ben-lysta administreras i en miljö där det finns resurser tillgäng-liga för att behandla sådana reaktioner omedelbart. Patienter ska stanna kvar under klinisk övervakning (flera timmar), efter åtminstone de två första infusionerna, där möjlighet till en fördröjd reaktion tas med i beräkningen.

Den godkända dosregimen är 10 mg/kg dag 0, 14 och 28 samt med fyra veckors intervall därefter. Patientens till-stånd ska utvärderas kontinuerligt. Avbrytande av behand-lingen med Benlysta ska övervägas om ingen förbättring av sjukdomen kan iakttas efter sex månaders behandling.

Det finns inga eller otillräckliga uppgifter om effekterna av Benlysta hos patienter med svår aktiv lupusnefrit eller svår aktiv lupus i centrala nervsystemet. Därför kan Benlysta inte rekommenderas för behandling av dessa tillstånd.

SammanfattningBenlysta (belimumab), en human monoklonal antikropp mot BLyS-protein (B Lymphocyte Stimulator), är den första registrerade substansen i en ny klass av läkemedel, BLyS-specifika hämmare. Benlysta är godkänt som tilläggsbehand-ling till vuxna SLE-patienter med hög grad av sjukdomsakti-vitet trots standardbehandling med t.ex. kortikosteroider, antimalariamedel, andra immunsuppressiva medel och/eller NSAID-preparat. Den godkända dosregimen är 10 mg/kg som ges intravenöst dag 0, 14 och 28 samt med fyra veckors intervall därefter. Godkännandet baserades främst på två dubbelblinda, randomiserade, placebokontrollerade multi-centerstudier där tilläggsbehandling med belimumab i doser

på 1 mg/kg och 10 mg/kg intravenöst jämfördes med pla-cebo hos sammanlagt 1 684 vuxna patienter som även fick optimal standardbehandling. Dessa studier visade att till-läggsbehandling med 10 mg/kg belimumab resulterade i en förbättring av sjukdomsaktivitet enligt SLE Responder Index (SRI). Benlysta är endast godkänd som tilläggsbe-handling hos patienter med hög sjukdomsaktivitet(t.ex. po-sitivt anti-dsDNA och lågt komplement) därför att dessa patienter hade störst fördel av behandling med Benlysta med högre andel responders. Säkerhetsmässigt har infusionsre-aktioner setts i samband med behandlingen, vilket kräver övervakning av patienten, främst under de första infusio-nerna. Långtidssäkerheten av Benlystas immunsupprime-rande effekt är ofullständigt känd och föranleder uppfölj-ningsstudier.

Verksam beståndsdelBenlysta är en human IgG1λ monoklonal antikropp mot human B Lymphocyte Stimulator (BLys)-protein.

Farmakodynamik och farmakokinetikBLyS-nivåerna är förhöjda hos patienter med SLE och andra autoimmuna sjukdomar. Det finns ett samband mellan BLyS-nivåer i plasma och sjukdomsaktivitet för SLE.

Benlysta blockerar bindningen av lösligt BLyS, en B-cellsöverlevnadsfaktor, till dess receptorer på B-celler. Ben-lysta binder inte B-cellerna direkt utan genom att binda


monogr afIer

Läkemedelsmonografier

Benlysta (belimumab)ATC-kod: L04AA26Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 120 mg, 400 mgGlaxoSmithKline ABGodkännandedatum: 2011-07-13. Central procedur.

Läkemedelsverkets värderingBenlysta (belimumab), som nu godkänts för tilläggs-behandling av vuxna patienter med aktiv, autoanti-kroppspositiv SLE med hög grad av sjukdomsaktivitet, är först i en ny klass av läkemedel, BLyS-specifika häm-mare. Allvarliga infusionsreaktioner har rapporterats och långtidssäkerheten av Benlystas immunsupprime-rande effekt är ofullständigt känd. Företaget ska därför genomföra ett omfattande uppföljningsprogram.

Tilläggsbehandling med Benlysta bedöms vara av värde för SLE-patienter med kvarstående hög sjukdoms-aktivitet trots standardbehandling. Behandlingen bör avbrytas efter sex månader vid utebliven förbättring.


monogr afIer

lösligt BLyS hämmar Benlysta överlevnaden av B-celler, in-klusive autoreaktiva B-celler, och minskar differentieringen av B-celler till immunglobulinproducerande plasmaceller.

Förändringar i biomarkörer sågs i kliniska prövningar. Hos patienter med hypergammaglobulinemi iakttogs nor-malisering av IgG-nivåerna vid vecka 52 hos 49 % och 20 % av patienterna som erhöll Benlysta respektive placebo. Hos patienter med anti-dsDNA-antikroppar övergick 16 % av patienterna som behandlades med Benlysta till att vara anti-dsDNA-negativa jämfört med 7 % av patienterna som erhöll placebo vid vecka 52. Hos patienter med låga komplement-nivåer iakttogs normalisering av C3 och C4 vid vecka 52 hos 38 % och 44 % av patienterna som erhöll Benlysta och hos 17 % och 19 % av patienterna som erhöll placebo. Av antifos-folipidantikropparna mättes endast antikardiolipinantikrop-par. För antikardiolipin IgA-antikroppar sågs en 37-procen-tig minskning vecka 52 (p = 0,0003), för antikardiolipin IgG-antikroppar sågs en 26-procentig minskning vecka 52 (p = 0,0324) och för antikardiolipin IgM sågs en 25-procen-tig minskning (p = NS, 0,46).

Efter administrering minskar belimumabkoncentrationer i serum på ett exponentiellt sätt med en terminal halverings-tid på 19,4 dagar. Klassiska biotransformeringsstudier har inte utförts. Elimineringen av belimumab förväntas ske via nedbrytning till små peptider och aminosyror genom pro-teolytiska enzymer.

Klinisk effektGodkännandet baserades på två dubbelblinda, randomisera-de, placebokontrollerade multicenterstudier, C1056 (BLISS-76) och C1057 (BLISS-52), där tilläggsbehandling med be-limumab i doser på 1 mg/kg och 10 mg/kg intravenöst jämfördes med placebo hos sammanlagt 1 684 vuxna patien-ter med SLE. Alla patienter fick även standardbehandling.

Godkännandet av Benlysta som enbart indicerat i patien-ter med hög sjukdomsaktivitet baserades dock på en sub-gruppsanalys av dessa två studier, där dessa patienter visade bättre effekt än studiepopulationen i sin helhet.

Båda studierna hade en likartad design. Inklusionskriterierna omfattade patienter med SLE-diagnos enligt ACR, med aktiv sjukdom (minst 6 poäng på sjukdomsskalan SELENA SLEDAI vid studiernas början, samt positiv test för autoan-tikroppar [ANA ≥ 1:80 och/eller anti-dsDNA ≥ 30 IU/mL]). Patienter med svår aktiv lupusnefrit (proteinuri > 6 g/24 timmar eller serumkreatinin > 2,5 mg/dL) eller aktiv CNS-lupus uteslöts från studien.

Benlysta gavs intravenöst dag 0, dag 14, dag 28, och därefter var 28:e dag under resten av studietiden. Patienterna fick utöver studieläkemedel fortsatt standardbehandling, såsom kortikosteroider, antimalariamedel, andra immun-suppressiva medel och/eller NSAID-preparat. Behandlingen pågick i totalt 52 veckor i BLISS-52 (C1057)-studien och 76 veckor i BLISS-76 (C1056)-studien.

Det primära effektmåttet i de båda studierna var patien-ternas behandlingssvar vid vecka 52, enligt SLE responder index (SRI) med följande definition: 1) en minskning från baslinjen med minst 4 poäng på SE-

LENA SLEDAI-skalan, 2) ingen sjukdomsförsämring enligt skalan Physicians Glo-

bal Assessment och 3) inget nytt värde på skalan BILAG A Organ Domain och

högst ett nytt värde på skalan BILAG B Organ Domain. En SRI-respons kräver att alla tre kriterier uppnås.

Sekundära effektmått inkluderade bland annat andelen patienter som uppnådde minskning med minst 4 poäng i SELENA SLEDAI-värde vid vecka 52; sjukdomsförbättring enligt Physician s Global Assessment vid vecka 24; andel patienter som kunde sänka sin genomsnittliga prednisondos med minst 25 % från utgångsdosen till 7,5 mg/dag eller mindre under studiens sista tolv veckor; och förbättring av livskvaliteten vid vecka 24 enligt skalan SF-36 Physical Component Summary.

Huvudresultat från studierna BLISS-76 och BLISS-52 redovisas i Tabell I och II.

Tabell I. Effekten av belimumab – resultat från pivotala studie BLISS-76.

Studie C1056 (BLISS-76) PlaceboN = 275

1 mg/kgN = 271

10 mg/kgN = 273

srI-respons vid vecka 52a

p-värde 93 (33,8 %) 110 (40,6 %)

p = 0,1041 118 (43,2 %)p = 0,0207

minskning från baslinjen med ≥ 4 poäng i seLena sLedaIb

p-värde

98 (35,6 %) 116 (42,8%) 0,0869

128 (46,9 %) 0,0062

Ingen sjukdomsförsämring enligt pgab p-värde

173 (62,9 %) 197 (72,7 %) 0,0120

189 (69,2 %) 0,1258

Inget nytt värde BILag a organ domain och ≤ 1 nytt värde BILag Bb p-värde

179 (65,1 %) 203 (74,9 %) 0,0108

189 (69,2 %) 0,3193

sänkning av prednisondosen med ≥ 25 % till ≤ 7,5 mg/dagc

p-värde

n = 126 16 (12,7 %)

n =130 25 (19,2 %) p = 0,2034

n = 120 20 (16,7 %) p = 0,5323

a Primärt effektmått. b Komponent av primärt effektmått. c Sekundärt effektmått.

I studie BLISS-76 uppnådde 43,2 % av patienterna som fick 10 mg/kg belimumab ett behandlingssvar vid vecka 52 en-ligt SRI, jämfört med 33,8 % av patienterna som fick placebo, dvs. 9,4 % mer responders (p = 0,0207, OR = 1,52, 95 % KI = 1,07; 2,15). I gruppen som fick den lägre dosen 1 mg/kg belimumab uppnådde 40,6 % av patienterna ett behand-lingssvar, dvs. 6,8 % mer responders jämfört med placebo (p = 0,1041, OR = 1,34, 95 % KI = 0,94; 1,91) (Tabell I).

I studie BLISS-52 uppnådde 57,6 % av patienterna som fick 10 mg/kg belimumab behandlingssvar enligt SRI, jämfört med 43,6 % av patienterna som fick placebo, dvs. en skillnad på 14 % mellan grupperna visades i responderfrek-vens (p = 0,0006, OR = 1,83, 95 % KI = 1,30; 2,59). I gruppen som fick den lägre dosen 1 mg/kg belimumab uppnådde 51,4 % av patienterna ett behandlingssvar, dvs. här visades en skillnad på 7,8 % gentemot placebogruppen (p = 0,0129, OR = 1,55, 95 % KI = 1,10; 2,19) (Tabell II).

Fler patienter som behandlades med 10 mg/kg belimu-mab uppnådde en minskning med minst 4 poäng av sina SELENA SLEDAI-värden jämfört med placebo (i studie BLISS-76: 46,9 % vs. 35,6 %, p = 0,0062; i studie BLISS-52: 58,3 % vs. 46,0 %, p = 0,0024).

I studie BLISS-52 förbättrades patienterna som fick 10 mg/kg belimumab något mer jämfört med placebo enligt Physician s Global Assessment vecka 24. Skillnaden i förändring från baslinjen som var statistiskt signifikant var -0,15 (95 % KI = -0,23; -0,07). Det fanns dock ingen signifikant skillnad i förbättring mellan dessa grupper i studie BLISS-76.

I studie BLISS-52 var det något fler patienter i 10 mg/kg belimumabgruppen som minskade sin genomsnittliga pred-nisondos med minst 25 % under de sista tolv veckorna av studien jämfört med placebo (18,6 % vs. 12,0 %). Skillnaden mellan grupperna var dock inte statistiskt signifikant (p = 0,0526). Inte heller i studie BLISS-76 kunde någon statistisk säkerställd skillnad med avseende på detta effekt-mått påvisas (p = 0,5323).

Inga statistiskt signifikanta förbättringar i livskvalitet enligt SF-36 vid vecka 24 noterades, varken i studie BLISS-76 eller BLISS-52.

Post hoc-analys har identifierat undergrupper med högre svar, t.ex. patienter med lågt komplement (C3/C4) och po-sitivt anti-dsDNA vid baslinjen. Hos dessa patienter upp-nådde 51,5 % i 10 mg/kg-belimumabgruppen ett behand-lingssvar enligt SRI jämfört med 31,7 % i placebogruppen, dvs. en skillnad på 19,8 % i andelen responders (p < 0,0001) (Tabell III).

I likhet med hela studiepopulationen visades för denna subgrupp inte någon statistiskt signifikant skillnad i andel patienter i 10 mg/kg-belimumabgruppen som minskade sin genomsnittliga prednisondos med minst 25 % under de sista tolv veckorna av studien jämfört med placebo (18,5 % vs 12,1 %, p = 0,0964). Det var något färre patienter i subgrup-pen som hade ett svårt skov under studietiden efter behand-ling med 10 mg/kg belimumab jämfört med placebo (19,0 % vs. 29,6 %, p = 0,0038). (För hela studiepopulationen var motsvarande siffror 15,6 % vs. 23,7 %, p = 0,0011.)

Den lägre dosen 1 mg/kg belimumab plus standardbe-handling visade ej någon statistiskt signifikant skillnad jämfört med placebo plus standardbehandling avseende det primära effektmåttet i BLISS-76-studien. Företaget sökte därför enbart godkännande för 10 mg/kg.

SäkerhetSäkerhetsdata är baserade på tolv kliniska studier (inklusive fas I-studier). Dessa inkluderade totalt 2 272 personer som fick minst en dos av Benlysta. Tre av studierna hade en ran-domiserad och placebokontrollerad design och inkluderade patienter med SLE som fick intravenös behandling med Benlysta. Dessa tre studier tillsammans (”primary safety population”) inkluderade totalt 2 133 patienter av vilka 1 546 exponerades för Benlysta.

I genomsnitt fick patienterna 13 behandlingar med stu-dieläkemedel. Totalt rapporterade mer än 90 % av patien-terna i varje behandlingsgrupp inklusive placebogruppen en


monogr afIer

Tabell II. Effekten av belimumab – resultat från pivotala studie BLISS-52.

Studie C1057 (BLISS-52) PlaceboN = 287

1 mg/kgN = 288

10 mg/kgN = 290


p-värde 125 (43,6 %) 148 (51,4 %)

p = 0,0129 167 (57,6 %)p = 0,0006

minskning från baslinjen med ≥ 4 poäng i seLena sLedaIb p-värde

132 (46,0 %) 153 (53,1 %) 0,0189

169 (58,3 %) 0,0024

Ingen sjukdomsförsämring enligt pgab p-värde

199 (69,3 %) 227 (78,8 %) 0,0078

231 (79,7 %) 0,0048

Inget nytt värde BILag a organ domain och ≤ 1 nytt värde BILag Bb p-värde

210 (73,2 %) 226 (78,5 %) 0,1064

236 (81,4 %) 0,0181

sänkning av prednisondosen med ≥ 25 % till ≤ 7,5 mg/dagc p-värde

n = 192 23 (12,0 %)

n = 204 42 (20,6 %) p = 0,0252

n = 204 38 (18,6 %) p = 0,0526

a Primärt effektmått. b Komponent av primärt effektmått. c Sekundärt effektmått.


monogr afIer

eller flera biverkningar. Vanliga biverkningar som rapporte-rades något oftare för belimumab 10 mg/kg än placebo var illamående (14,7 % vs. 12,1 %), diarré (12 % vs. 9,2 %), nasofa-ryngit (9,1 % vs. 7,1 %), bronkit (8,9 % vs. 5,2 %), smärta i ex-tremitet (5,9 % vs. 4,0 %), och depression (5,2 % vs. 3,7 %).

Immunreaktioner och överkänslighetsreaktionerAv totalt 2 133 patienter utvecklade 15 en allvarlig infusions-reaktion eller överkänslighetsreaktion. Risken för detta var ökad i Benlystagrupperna (0,9 % belimumab 10 mg/kg vs. 0,4 % placebo). I de allra flesta fall utvecklades dessa reaktio-ner under den första eller andra infusionen. Även för senare infusionstillfällen var dock rapporteringen av biverkningar i form av infusionsreaktioner hos patienter som fick Benlysta något högre jämfört med placebo. Ibland har överkänslig-hetsreaktioner varit av en fördröjd karaktär, med symtom inte förrän flera timmar efter att infusionen har administre-rats eller senare på kvällen. Återkommande kliniskt signifi-kanta reaktioner efter initial adekvat behandling av symtomen har också observerats. Patienter ska således stanna kvar under klinisk övervakning under en längre tidsperiod (flera tim-mar), efter åtminstone de två första infusionerna, där möjlig-heten till en fördröjd reaktion tas med i beräkningen.

InfektionerTotalt sett skilde antalet rapporter om infektioner inte mycket mellan grupperna, medan förekomsten av bronkit och nasofaryngit var något högre för Benlysta. Förekomsten av sepsis var också något högre (0,7 % belimumab 10 mg/kg vs. 0,4 % placebo).

Hos några patienter som fick belimumab 10 mg/kg rap-porterades en opportunistisk infektion. En patient utvecklade en disseminerad CMV-infektion och en patient Acinetobac-ter bakteriemi. Ett kausalt samband med Benlystabehand-ling kunde inte uteslutas.

Tre patienter (från respektive Filippinerna, Taiwan, och Kambodja) utvecklade tuberkulos under långtidsstudier.

MaligniteterHos tio patienter rapporterades förekomst av neoplasier och nio av dessa konfirmerades som maligniteter. Antalet fall var jämnt fördelade mellan placebo- och belimumabgruppen. På grund av den immunsupprimerande effekten kan det dock inte uteslutas att det finns en ökad risk för utveckling av malignitet vid Benlystabehandling.

ImmunogenicitetFrekvensen av anti-belimumabantikroppar följdes i de pivo-tala studierna. Förekomsten av detekterbar nivå var låg, 73 av 559 patienter i belimumab 1 mg/kg-gruppen och 5 av 563 i 10 mg/kg-gruppen testade positivt för antikroppar vid en eller flera tidspunkter jämfört med 11 av 562 patienter i pla-cebogruppen. Inga trender på minskad effekt eller ökad risk för infusionsreaktioner kunde noteras hos patienterna som utvecklade antikroppar.

Uppföljning efter godkännandetFöretaget ska genomföra ett omfattande uppföljningspro-gram för Benlysta. Bland annat planeras en stor säkerhets-studie för att generera data om risken för t.ex. opportunis-tiska infektioner och utveckling av malignitet. En rad andra studier ska genomföras och rapporteras, såsom studier för att utvärdera Benlystas effekt och säkerhet hos äldre samt hos patienter med lupus nefrit, möjligheten av Benlysta att på-verka effekten av vacciner, och studier för att kartlägga meka-nismer och riskprofiler bakom infusionsreaktioner.

LitteraturBenlysta EPAR (http://www.ema.europa.eu).1. Navarra, et al. Lancet 2011;377:721–31.2. Furie, et al. Arthritis and Rheumatism 2011;63(12):3918–30.3. Van Vollenhoven, et al. Annals of the Rheumatic Diseases 2011.4. Benlysta Produktresumé (www.fass.se).5.

Resultat och värdering av denna monografi baseras på de fullständiga utredningsrapporter som legat till grund för godkännandet. Angivna litteraturreferenser har inte gran-skats av Läkemedelsverket.

Tabell III. Behandlingseffekt av belimumab hos subgruppen av patienter med positivt anti-dsDNA och lågt C3/C4.

Studie C1056 + C1057 PlaceboN = 287

1 mg/kgN = 284

10 mg/kgN = 305


p-värde 91 (31,7 %) 118 (41,5 %)

p = 0,0020 157 (51,5 %)p < 0,0001

sänkning av prednisondosen med ≥ 25 % till ≤ 7,5 mg/dag p-värde

n = 173 21 (12,1 %)

n = 188 43 (22,9 %) p = 0,0085

n = 195 36 (18,5 %) p = 0,0964

Studie C1056 PlaceboN = 131

1 mg/kgN = 125

10 mg/kgN = 134


p-värde 37 (28,2 %) 50 (40,0 %)

p = 0,0232 61 (45,5 %) p = 0,0006

srI-respons vid vecka 76p-värde

36 (27,5 %) 45 (36,0 %) p = 0,0997

53 (39,6 %) p = 0,0160

a Primärt effektmått.

Indikation, doseringNy indikationHerceptin är indicerat för behandling av patienter med HER2-positiv tidig bröstcancer i kombination med neoad-juvant kemoterapi följt av adjuvant behandling med Hercep-tin, för lokalt avancerad (inklusive inflammatorisk) sjukdom eller för tumörer > 2 cm i diameter (se avsnitt 4.4 och 5.1 i produktresumén).

DoseringVid tre veckors regim är den rekommenderade startdosen för Herceptin 8 mg/kg kroppsvikt. Den rekommenderade under-hållsdosen av Herceptin vid tre veckors dosintervall är 6 mg/kg kroppsvikt, med början tre veckor efter startdosen.

Vid veckovis regim är den rekommenderade startdosen 4 mg/kg följt av 2 mg/kg varje vecka tillsammans med paklitaxel efter kemoterapi med doxorubicin och cyklo-fosfamid.

BehandlingsdurationPatienter med tidig bröstcancer ska behandlas med Hercep-tin under ett år eller till sjukdomsrecidiv, beroende på vilket som inträffar först.

Sammanfattning av kliniska studierEffekt Pivotala studienHerceptin (trastuzumab) är sedan tidigare godkänt för adjuvant behandling av patienter med HER-2-positiv tidig bröstcancer, samt ett flertal andra indikationer. Nu har även neoadjuvant behandling godkänts av EU-kommissionen, baserat på resultaten från NOAH-studien (MO16432). I denna randomiserade fas III-studie studerades tillägget av totalt ett års neoadjuvant (preoperativ) och adjuvant (post-operativ) trastuzumab till en neoadjuvant och adjuvant cyto-statikaregim hos patienter med lokalt avancerad (stadium III) eller inflammatorisk, tidig HER2-positiv bröstcancer. Följande cytostatikabehandling gavs till alla patienter:

tre kurer doxorubicin 60 mg/m• 2 och paklitaxel 150 mg/m2, var 3:e vecka, följt av fyra kurer paklitaxel 175 mg/m• 2, var 3:e vecka, följt avtre kurer CMF (cyklofosfamid 600 mg/m• 2, metotrexat 40 mg/m2, fluorouracil 600 mg/m2) var 4:e vecka.

Kirurgi och strålbehandling genomfördes efter avslutad CMF-behandling. Adjuvant tamoxifen gavs till hormonre-ceptorpositiva patienter.

Trastuzumab gavs i standarddos i treveckorsregim i den experimentella armen med start i samband med den första cytostatikaregimen, dvs. samtidigt med antracyklin-innehållande behandling, vilket är en viktig skillnad i för-hållande till tidigare godkända behandlingskombinationer, där detta inte varit rekommenderat på grund av risken för hjärtbiverkningar. Observera att det som här kallas lågdos antracyklin skiljer sig från tidigare definitioner (se beskriv-ning ovan och ruta Observera).

Invändningar kan resas mot delar av kemoterapin (CMF) som inte längre anses vara ett relevant behand-lingsalternativ då mer effektiva regimer numera finns. Tamoxifen är inte heller den mest effektiva hormonella behandlingen i detta läge. Därtill begränsades den kumu-lativa antracyklindosen till tre kurer (180 mg/m2 doxoru-bicin – motsvarande 360 mg epirubicin) även i kontrollar-men, till skillnad från idag ofta rekommenderade fyra kurer, varför effekten av trastuzumab teoretiskt sett skulle kunna vara något överskattad då kontrollarmen inte fått optimal behandling. Trots dessa invändningar bedöms studieresultaten som övertygande.

Studiens primära utfallsmått – händelsefri överlevnad – utföll positivt med en hazardkvot (HR) på 0,65, p = 0,0275 för patienter som erhållit ett års neo/adjuvant behandling med trastuzumab jämfört med ingen trastuzumab.

Den för godkännandet viktiga totala överlevnaden visade en HR på 0,59, p = 0,0555 (och i en uppdaterad analys HR 0,58, p = 0,0241). Dessa resultat erhölls trots 17 % cross-over (byte) till adjuvant trastuzumab från kontrollarmen, sedan resultat avseende adjuvant trastuzumabbehandling blivit kända.

Eftersom kontrollarmen inte heller fick adjuvant trastu-zumab kan den specifika neoadjuvanta tilläggseffekten av trastuzumab inte utläsas av överlevnadsmåtten. Denna ses istället i resultaten avseende patologisk komplett remission vid operation (pCR, eng. pathologic complete response). Med detta menas frånvaro av invasiva bröstcancerceller i det kirurgiska preparatet/preparaten vid den mikroskopiska undersökningen som utförs av patolog. Resultaten visade en fördubbling av pCR i gruppen som fått trastuzumab neoad-juvant. Vidare noterades att dubbelt så många patienter i trastuzumabarmen jämfört med kontrollarmen opererades med bröstbevarande kirurgi, 21 % vs. 10,5 %, vilket är av intresse även om detta inte var ett fördefinierat utfallsmått.


monogr afIer

Herceptin (trastuzumab) – ny indikationATC-kod: L01XC03 Herceptin 150 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösningRocheGodkännandedatum: 2011-12-19. Central procedur.


monogr afIer

Notera: Skillnader mellan de publicerade resultaten från NOAH-studien (Gianni, et al. 2010) och dem som legat till grund för godkännandet är att de senare baseras på av före-taget re-monitorerade data analyserade efter längre tids uppföljning, och att denna analys endast omfattade patienter med mätbar sjukdom (115 och 116 patienter i trastuzumab- respektive kontrollarmen) jämfört med alla patienter (117 respektive 118) i publikationen. I studien fanns även en arm med HER2-negativa patienter som erhöll samma behandling som den HER2-positiva kontrollarmen. Effektresultaten från denna studiearm har ingen betydelse för den nu god-kända indikationen och återges därför inte i denna mono-grafi, men kan vara av vetenskapligt intresse och återfinns i den akademiska publikationen.

Stödjande studierDen neoadjuvanta indikationen har stöd även av sex publice-rade randomiserade neoadjuvanta studier: MDACC-studien, GeparQuattro-studien, NeoSphere-studien, NeoALTTO-studien, GeparQuinto-studien och TECHNO-studien. Dessa studier visade att trastuzumab kan kombineras med olika cyto-statikaregimer i den neo/adjuvanta situationen och att tilläg-get av trastuzumab konsekvent leder till förbättrade pCR-frekvenser. Dessa stödjande data visar också en positiv korrelation mellan patologisk komplett remission och

sjukdomsfri respektive total överlevnad och stöder använd-ningen av neoadjuvant trastuzumab i olika sjukdomsstadier. Den godkända indikationen är därför bredare än studiepo-pulationen i den pivotala NOAH-studien och inkluderar så-ledes även stadium II om tumören är större än 2 cm.

Säkerhet Betydelsefulla biverkningar som noterats i samband med neoadjuvant behandling med trastuzumab är kardiella hän-delser, såsom sänkt vänsterkammarfunktion (LVEF), hjärt-svikt och dödsfall orsakat av hjärtpåverkan, samt infusions-reaktioner, febril neutropeni, infektioner och lungtoxicitet. Dessa biverkningar är välkända sedan tidigare vid behand-ling av tidig bröstcancer med trastuzumab. Inga nya säker-hetssignaler har identifierats.

För närvarande är dock erfarenheten av samtidig behand-ling med trastuzumab och så kallad lågdos antracyklin (vil-ket enligt NOAH-definitionen innebar ordinarie dos/kur och kurintervall, men givet till en lägre kumulativ dos) be-gränsad. Incidensen av symtomatisk kardiell dysfunktion i den pivotala NOAH-studien var dock låg, 1,7 % (2 av 115 patienter). I fyra av de stödjande studierna ovan gavs trastu-zumab samtidigt med neoadjuvant antracyklin (epirubicin/doxorubicin), vilket ytterligare kan öka kunskapen om hjärt-biverkningar vid denna kombination.

Summering av effektmått

Utfallsmått Kemoterapi + trastuzumab Enbart kemoterapi

totalt antal patienter i behandlingsarmarna

115 116

händelsefri överlevnad antal (andel)patienter med händelse

46(40 %)

59(51 %)

3-årsöverlevnad 65 % 52 %

p-värde (Log-rank) p = 0,0275

hr (95 % kI)

0,65 (0,44; 0,96)

total överlevnad* antal (andel)patienter som dött

22(19 %)

33(28 %)

3-årsöverlevnad 85 % 78 %

p-värde (Log-rank) p = 0,0555

hr(95 % kI)

0,59(0,35; 1,02)

patologisk komplett respons i bröst och lymfkörtlar

andel av patienterna 40 % 21 %

p-värde (chi2-test) 0,0014

HR = eng: Hazard ratio = sv: Hazardkvot, KI = konfidensintervall.*Uppdaterade överlevnadsdata inskickade i samband med godkännandeprocessen, baserat på 27 och 41 dödsfall i trastuzumab- respektive kontrollarmen visar HR 0,58 (95 % KI 0,35; 0,94; p = 0,0241).

Litteratur Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet. Nedanstående publicerade referenser enligt punkt 3 har inte granskats av Läkemedelsverket.

European Public Assessment Report (EPAR).1. Av företaget insänd, icke tidigare publicerad, dokumentation.2. Publicerade studier som ingått i utvärderingen.3.

NOAHGianni L, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative co-hort. Lancet 2010;375(9712):377–84.

MDACCBuzdar AU, et al. Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer. J Clin Oncol 2005;23(16):3676–85.

Buzdar AU, et al. Neoadjuvant therapy with paclitaxel followed by 5-flu-orouracil, epirubicin, and cyclophosphamide chemotherapy and concurrent trastuzumab in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer: an update of the initial randomized study population and data of additional patients treated with the same regimen. Clin Cancer Res 2007;13(1):228–33.

Gepar QuattroUntch M, et al. Neoadjuvant treatment with trastuzumab in HER2-positive breast cancer: results from the GeparQuattro study. J Clin Oncol 2010;28(12):2024–31.

NeoSphereGianni L, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastu-zumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-po-sitive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13(1):25–32.

NeoALTTOBaselga J, et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2012;379(9816):633–40. Erratum in: Lancet 2012;379(9816):616. Dosage error in published abstract; MEDLINE/PubMed abstract corrected.

GeparQuintoUntch M, et al. Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadju-vant anthracycline-taxane-based chemotherapy (GeparQuinto, GBG 44): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13(2):135–44.

TECHNO Untch M, et al. Pathologic complete response after neoadjuvant chemothe-rapy plus trastuzumab predicts favorable survival in human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: results from the TECHNO trial of the AGO and GBG study groups. J Clin Oncol 2011;29(25):3351–7.


monogr afIer

ObserveraDet som i NOAH-studien, och därmed även i produktresumé och FASS-text, kallas för lågdos antracyklin är en stan-•darddos given i standardintervall var tredje vecka men med en begränsning av den kumulativa dosen. Detta är skilt från vad som i Sverige tidigare är känt som lågdos doxorubicin, vilket innebär en lägre dos given veckovis.Det finns i dagsläget en formulering i produktresumé och FASS-text under rubriken Varningar och försiktighet som inte •är tillämpbar i alla situationer: ”Om patienter har behandlats neoadjuvant med lågdos antracykliner och Herceptin sam-tidigt bör ingen ytterligare cytotoxisk kemoterapi ges efter kirurgi.” Beslut om postoperativ/adjuvant behandling bör i regel grundas på hur mycket kemoterapi som givits neoadjuvant, behandlingsresultat, samt patientens behov av ytterli-gare kemoterapi utifrån individuella tumörbiologiska och kardiella riskfaktorer.

Läkemedelsverkets värderingDen pivotala NOAH-studien visar betydande klinisk nytta av neoadjuvant Herceptin (trastuzumab) som till-lägg till neoadjuvant cytostatikabehandling, i form av fördubblad chans till både patologisk komplett remission vid operation och till möjligheten att genomföra bröst-bevarande kirurgi. Stödjande neoadjuvanta studier har i sin tur visat en korrelation mellan patologisk komplett remission och olika överlevnadsmått. Biverkningarna vid neoadjuvant behandling är i enlighet med trastuzu-mabs tidigare kända säkerhetsprofil och kan hanteras kliniskt. Vid kombination med antracyklin, som i dags-läget endast är godkänt i den neoadjuvanta situationen, krävs dock en särskild uppmärksamhet på kardiella bi-verkningar.


monogr afIer

BakgrundMenveo är ett vaccin mot invasiv meningokocksjukdom or-sakad av av Neisseria meningitidis grupp A, C, W-135 och Y avsett för personer över två år. En dos är tillräcklig för im-munisering.

Vaccinet består av kapselpolysackarid från N. meningitidis grupp A, C, W-135 och Y konjugerade till Corynebacterium diphtheriae CRM197-protein.

Neisseria meningitidis (meningokocker) orsakar bakteriell meningit och sepsis världen över. Asymtomatiskt bärarskap i övre luftvägarna är vanligt, men endast en liten andel av de individer som är koloniserade utvecklar sjukdom. Invasiv infektion av meningokocker yttrar sig vanligen som bakteri-emi och/eller meningit, mindre vanligt är septisk artrit, myokardit, perikardit, endoftalmit eller pneumoni. Dödlig-heten orsakad av meningokockinfektion varierar mellan 2 och 40 %. I Sverige har dödligheten uppskattats till 10–12 % de senaste åren (källa: SMI).

Tretton serogrupper av humanpatogena meningokocker har identifierats, baserat på kapselpolysackaridtyp. Av dessa orsakar serogrupperna A, B, C W-135 och Y majoriteten av alla infektioner globalt. I Sverige är serogrupp B, C och Y de vanligaste orsakerna till meningokockinfektion. Under de senaste åren har incidensen av meningokockinfektion varit 0,5–0,7 fall per 100 000 i Sverige(källa: SMI).

Meningokockinfektion är vanligast bland barn sex måna-der till två år gamla. Man har också sett ökad incidens bland ungdomar och vuxna, ofta i samband med omständigheter som underlättar snabb spridning, t.ex. genom att många människor vistas relativt nära tillsammans.

Renade polysackaridvacciner mot serogrupperna A, C, W-135 och Y har funnits tillgängliga sedan tidigare och flera konjugatvacciner mot serogrupp C finns godkända inom EU.

Menveo är avsett framför allt för individer som är utsatta för särskild risk för infektion med serogrupperna A, C, W-135, och Y, såsom resenärer till områden med ökad smitt-risk.

Godkännandet baseras på resultat från sex kliniska studier med barn över elva år och vuxna, samt fem studier bland barn från tolv månader till tio års ålder. I de kliniska studi-erna har antikroppsnivåer mot grupp A, C, W-135 och Y mätts med metoder som detekterar baktericida antikroppar, SBA (serum bactericidal assay) med human komplement-källa (hSBA). Inga effektstudier har gjorts, då baktericida antikroppar mot kapselpolysackariderna anses korrelera till skydd mot invasiv sjukdom. Antikroppssvar efter vaccination med Menveo har jämförts med svar efter vaccination med

4-valent polysackaridvaccin (PS) bland barn över två år och vuxna. I en studie bland barn användes i stället ett 4-valent konjugatvaccin som är godkänt i USA som jämförelseprepa-rat. Ingen jämförelse med immunsvar efter vaccination med konjugatvaccin mot grupp C-meningokocker har gjorts för Menveo.

EffektBarn 2–10 årI den största kliniska studien ingick 1 170 barn, två till tio år, som fick Menveo och 1 161 barn som fick ett annat 4-valent konjugatvaccin som är godkänt i USA. Då detta vaccin inte är godkänt i EU, är jämförelsen av mindre betydelse. Bland barn, två till tio år, hade 72 %, 68 %, 90 % respektive 76 % hSBA-titrar ≥ 8 mot serogrupp A, C, W-135 och Y en månad efter vaccination med en dos Menveo.

I en annan klinisk studie jämfördes immunsvaren mot Menveo med immunsvaren mot ett 4-valent polysackarid-vaccin bland barn, två till tio år (4-valent PS-vaccin används på licens i Sverige och finns godkänt i andra europeiska län-der). Det var signifikant fler som uppnådde hSBA-titrar ≥ 4 av dem som fått Menveo jämfört med dem som fick PS- vaccinet för alla fyra serogrupper. I denna studie mättes även antikroppar ett år efter vaccination. Andelen individer med antikroppar hade då sjunkit för samtliga serogrupper, mest markant för serogrupp A, från 82 % till 28 %. Jämförelse med konjugatvaccin mot serogrupp C har ej gjorts.

Barn över 11 år och vuxnaTvå större studier bland barn 11–18 år har genomförts med ett 4-valent konjugatvaccin (godkänt i USA, men inte i EU) respektive ett 4-valent PS-vaccin som jämförelsepreparat.

Studie V49P13, där Menveo jämfördes med ett 4-valent konjugatvaccin visade statistisk non-inferiority, både bland barn 11–18 år och vuxna. Av de barn 11–18 år som fått Menveo hade 75 %, 85 %, 96 % och 88 % hSBA-titrar ≥ 8 mot serogrupp A, C, W-135 och Y en månad efter vaccination. Motsvarande andel bland vuxna 19–55 år var 69 %, 80 %, 94 % och 79 %.

Varaktighet av antikroppssvaren studerades i en förläng-ning av denna studie bland barn 11–18 år vid vaccinations-tillfället. Vid 21 månader efter vaccination hade 36 %, 62 %, 84 % respektive 67 % kvarvarande antikroppar mot serogrupp A, C, W-135 och Y.

I studie V59P6 jämfördes antikroppssvar mot Menveo och ett 4-valent PS-vaccin i barn 11–17 år. Menveo uppnådde

MenveoATC-kod: J07AH08Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning i förfylld sprutaNovartis Vaccines and Diagnostics S.r.l.Godkännandedatum: 2010-03-15. Indikation barn 2–11 år: 2012-04-25. Central Procedur.

statistisk non-inferiority för alla fyra serogrupper baserat på serorespons, andel som uppnådde hSBA-titer ≥ 1:8, och geometriska medeltitrar (GMT).

Immunsvar hos äldre vuxna 55–65 år jämfördes mellan Menveo och ett 4-valent PS-vaccin i studie V59P17. Statis-tisk non-inferiority uppnåddes för alla fyra serogrupper, och signifikant högre titrar mot serogrupp A och Y.

Samtidig vaccination med andra vaccinerSamtidig administration med andra vacciner har inte stude-rats bland barn två till elva år. Ungdomar 11–18 år fick Menveo samtidigt med tetanus, difteri och acellulärt pertussisvaccin (Tdap) eller Tdap och 4-valent HPV-vaccin i kliniska studier. Antikroppssvaren påverkades inte, förutom viss sänkning av svaren mot två av tre pertussisantigen, och ingen förändring av säkerhetsprofilen detekterades i studierna.

Tidigare vaccination med ACWY PS-vaccinAdministration av Menveo efter tidigare vaccination med 4-valent PS-vaccin mot meningokocker har inte studerats.

SäkerhetI kliniska studier med Menveo ingick 3 181 barn, två till tio år, och 6 185 ungdomar och vuxna, 11–65 år. Bland barn, två till tio år, var smärta på injektionsstället och irritabilitet de vanligaste biverkningarna. Feber rapporterades av 4 % under första veckan efter vaccination. Jämfört med det 4-valenta PS-vaccinet rapporterades något fler biverkningar efter vaccination med Menveo (57 % respektive 49 % rap-porterade någon reaktion).

I åldersgruppen 11–65 år var de vanligaste biverkning-arna smärta på injektionsstället och huvudvärk. Feber rap-porterades av 2,6 % av de vaccinerade 11–65 år.

LitteraturEPAR (http://www.emea.europa.eu).1.

Resultat och värderingar i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet.


monogr afIer

Läkemedelsverkets värderingMenveo är det första 4-valenta konjugatvaccinet mot meningokocker som godkänts i EU. Det är nu godkänt för användning från två års ålder för individer som är utsatta för risk för exponering för meningokocker grupp A, C W-135 eller Y.

Det finns ytterligare ett 4-valent konjugatvaccin mot meningokocker på marknaden, Nimenrix. Vaccinerna bedöms som likvärdiga förutom att Nimenrix är god-känt från ett års ålder, till skillnad från Menveo som är godkänt från två års ålder.


monogr afIer

BakgrundNimenrix är ett vaccin mot invasiv meningokocksjukdom orsakad av av Neisseria meningitidis grupp A, C, W-135 och Y avsett för personer över tolv månaders ålder. En dos är tillräcklig för immunisering.

Vaccinet består av kapselpolysackarid från N. meningitidis grupp A, C, W-135 och Y konjugerade till tetanustoxoid.

Neisseria meningitidis (meningokocker) orsakar bakteriell meningit och sepsis världen över. Asymtomatiskt bärarskap i övre luftvägarna är vanligt, men endast en liten andel av dem som är koloniserade utvecklar sjukdom. Invasiv infektion av meningokocker yttrar sig vanligen som bakteriemi och/eller meningit, mindre vanligt är septisk artrit, myokardit, peri-kardit, endoftalmit eller pneumoni. Dödligheten orsakad av meningokockinfektion varierar mellan 2 och 40 %. I Sverige har dödligheten uppskattats till 10–12 % de senaste åren (källa: SMI).

Tretton serogrupper av humanpatogena meningokocker har identifierats, baserat på kapselpolysackaridtyp. Av dessa orsakar serogrupperna A, B, C W-135 och Y majoriteten av alla infektioner globalt. I Sverige är serogrupp B, C och Y de vanligaste orsakerna till meningokockinfektion. Under de senaste åren har incidensen av meningokockinfektion varit 0,5–0,7 fall per 100 000 i Sverige(källa: SMI).

Meningkockinfektion är vanligast bland barn sex månader till två år gamla. Efter två års ålder har de flesta utvecklat im-munitet mot meningokocker. Man har också sett ökad incidens bland ungdomar och vuxna, ofta i samband med omständig-heter som underlättar snabb spridning, t.ex. genom att många människor vistas relativt nära tillsammans.

Renade polysackaridvacciner mot serogrupperna A, C, W-135 och Y har funnits tillgängliga sedan tidigare och flera konjugatvacciner mot serogrupp C finns godkända inom EU.

Nimenrix är avsett framför allt för individer som är ut-satta för särskild risk för infektion med serogrupperna A, C, W-135, och Y, såsom resenärer till områden med ökad smittrisk.

Godkännandet baseras på resultat från 17 kliniska studier inkluderande barn 12–23 månader, 2–10 år, ungdomar 10–18 år eller vuxna. I de kliniska studierna har antikropps-nivåer mot grupp A, C, W-135 och Y mätts med metoder som detekterar baktericida antikroppar, SBA (serum bacte-ricidal assay) med human komplementkälla (hSBA) eller komplement från kanin (rSBA). Inga effektstudier har gjorts, då baktericida antikroppar mot kapselpolysackari-derna anses korrelera till skydd mot invasiv sjukdom. Anti-

kroppssvar efter vaccination med Nimenrix har jämförts med svar efter vaccination med 4-valent polysackaridvaccin (PS) bland barn över två år, ungdomar och vuxna (4-valent PS-vaccin används på licens i Sverige och finns godkänt i andra europeiska länder). För barn under två år har im-munsvaren jämförts med vaccination med konjugatvaccin mot grupp C meningokocker.

EffektBarn 12–23 månaderI sammanlagt sex kliniska studier har över 2 000 barn 12–23 månader i Europa samt Mexiko och Taiwan fått Nimenrix. I de två största studierna visades att immunsvaren mot Ni-menrix var minst lika bra som immunsvaren mot ett godkänt konjugatvaccin mot grupp C meningokocker (statistiskt sig-nifikant non-inferiority). 24 månader efter vaccination hade fler barn som fått Nimenrix rSBA-titrar ≥ 1:8 jämfört med barn som fått MenC-vaccin (93 % respektive 73 %). Im-munsvaren (rSBA) mot grupp A, W-135 och Y bland barn 12–23 månader var också jämförbara med immunsvaren bland barn 2–10 år som fått 4-valent PS-vaccin. Övriga stu-dier stödjer dessa resultat.

Barn från två år och vuxnaI de kliniska studier som gjorts bland barn 2–10 år (fem studier), ungdomar 11–18 år (sex studier) och vuxna (18–55 år) (fem studier) visades att immunsvaren mot alla fyra me-ningokockgrupper efter vaccination med Nimenrix upp-nådde statistiskt signifikant non-inferiority jämfört med immunsvaren mot ett godkänt 4-valent PS-vaccin (rSBA-titer ≥ 32 för initialt seronegativa försökspersoner, eller minst en 4-faldig ökning av rSBA-titern efter jämfört med före vacci-nation för initialt seropositiva försökspersoner). De geome-triska medeltitrarna var högre bland dem som fått Nimenrix jämfört med dem som fått PS-vaccin för alla fyra menigo-kockgrupperna utom i en studie bland vuxna där medel-titrarna var signifikant högre för tre av typerna (A, W-135 och Y). Bland barn 2–10 år jämfördes antikroppssvaren mot grupp C också mellan barn som fått Nimenrix och barn som fått ett godkänt MenC-konjugatvaccin, och statistisk non-inferiority kunde visas, men svaren var något högre efter MenC-konjugatvaccinet.

Det finns inga data för vuxna över 55 års ålder.

NimenrixATC-kod: J07AH08Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning i förfylld sprutaGSK Biologicals S.A.Godkännandedatum: 2012-04-20. Central procedur.

Varaktighet av immunsvarAntikroppssvaren har följts i upp till 24 månader efter vac-cination. Efter ett år ses en nedgång i antikroppar mot grupp A då antikroppar mäts med hSBA. Motsvarande nedgång ses inte för grupp C, W-135 eller Y. När antikroppsnivåerna mäts med rSBA ses inte heller samma nedgång. Uppfölj-ningsstudier upp till tio år efter vaccination pågår.

Immunologiskt minneBarn som fått Nimenrix eller ett MenC konjugatvaccin vid 12–14 månaders ålder fick en femtedels dos av ACWY PS-vaccin 15 månader senare. De som fått Nimenrix svarade med kraftigt förhöjda antikroppsnivåer mätt med rSBA eller hSBA, medan de som fått MenC-vaccin hade liknande svar mot grupp C, men betydligt lägre svar mot grupp A, W-135 eller Y. Studier av boostervaccination med Nimenrix pågår.

Tidigare vaccination med ACWY PS-vaccinI en studie med personer 4,5–34 år jämfördes immunsvaren mellan dem som tidigare fått PS-vaccin mot meningokock grupp ACWY och dem som inte tidigare vaccinerats med PS-vaccin. I båda grupperna svarade samtliga med rSBA- titrar ≥ 8 medan de geometriska medeltitrarna var lägre i den tidigare vaccinerade gruppen. Den kliniska relevansen av detta fynd är okänd.

Samtidig vaccination med andra vaccinerNimenrix kan ges samtidigt med följande vacciner: hepatit A- (HAV) och hepatit B (HBV)-vaccin, mässling-påssjuka-röda hund (MPR)-vaccin, mässling-påssjuka-röda hund-va-ricella (MPRV)-vaccin, 10-valent konjugatvaccin mot pneumokocker eller säsongsinfluensavaccin utan adjuvans. Nimenrix kan även ges samtidigt med kombinerade difteri-tetanus-acellulär pertussis-hepatit B-polio-Hib-vaccin under det andra levnadsåret. Om möjligt bör Nimenrix och ett te-tanustoxoid (TT)-innehållande vaccin ges samtidigt eller så ska Nimenrix administreras minst en månad före det TT-innehållande vaccinet. När Nimenrix gavs en månad efter ett DTaP-HBV-IPV/Hib-vaccin resulterade detta i lägre geomtriska medeltitrar för MenA, MenC och MenW-135. Den kliniska relevansen av denna observation är inte känd eftersom minst 99,4 % av personerna hade en rSBA-titer ≥ 8 för meningokockgrupp A, C, W-135 och Y.

Säkerhet Säkerhetsdatabasen för Nimenrix inkluderade vid godkän-nandet 8 108 personer som fått en dos Nimenrix i kliniska studier.

De vanligaste rapporterade lokala biverkningarna var smärta, rodnad och svullnad på injektionsstället. De vanli-gaste allmänna biverkningarna bland barn tolv månader till fem år var irritabilitet, sömnighet, aptitförlust och feber. Bland äldre barn (≥ 6 år) och vuxna var de vanligaste all-männa biverkningarna huvudvärk, trötthet, gastrointesti-nala symtom och feber. Jämfört med icke-konjugerat PS-vaccin (Mencevax) rapporterades fler lokala biverkningar, men likartad frekvens av allmänna biverkningar. Något högre frekvens av huvudvärk, trötthet och feber som be-dömdes som relaterade till vaccination sågs när Nimenrix gavs till personer som tidigare fått PS-vaccin jämfört med tidigare ovaccinerade.

Generellt rapporterades fler reaktioner efter vaccination med Nimenrix jämfört med konjugatvacciner mot meningo-kock grupp C.

LitteraturEPAR (http://www.emea.europa.eu).1.

Resultat och värderingar i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet.


monogr afIer

Läkemedelsverkets värderingNimenrix är det andra 4-valenta konjugerade meningo-kockvaccinet som godkänns i EU. Nimenrix är avsett att användas för personer utsatta för risk för exponering för meningokocker av grupp A C, W-135 eller Y.

Sedan tidigare finns ett annat 4-valent konjugatvac-cin godkänt för användning från två års ålder, Menveo. Vaccinerna bedöms som likvärdiga förutom att Nimen-rix är godkänt från ett års ålder.


monogr afIer

Du vet väl att samtliga läkemedelsmonografier finns påwww.lakemedelsverket.se

Digital publiceringMonografierna för Caprelsa och Signifor publiceras på Läkemedelsverkets webbplats den 19 oktober 2012.www.lakemedelsverket.se; välj f liken Hälso- & sjukvård, sedan Monografier, värderingar och därefter Humanläkemedel. De kommer också att tryckas i Information från Läkemedelsverket 6/2012.

Caprelsa (vandetanib)ATC-kod: L01XE12

IndikationBehandling av aggressiv och symtomatisk medullär thyreoideacancer (MTC) hos patienter med icke-resektabel lokalt avancerad eller metastaserande sjukdom.

Signifor (pasireotid)ATC-kod: H01CB05

IndikationBehandling av vuxna patienter med Cushings sjukdom för vilka kirurgi inte är ett alternativ eller hos vilka kirurgi har misslyckats.

Nytt uppdrag för TLV – MedicinteknikTLV har fått i uppdrag av regeringen att i form av en för-söksverksamhet genomföra hälsoekonomiska bedömningar av medicintekniska produkter. Inom projektet fattar TLV inte några beslut om subvention och om de medicintekniska produkterna ska ingå i högkostnadsskyddet. Avsikten med de hälsoekonomiska bedömningarna är att landstingen ska få ett bättre underlag och därmed ska kunna fatta bättre beslut.

Syftet med de hälsoekonomiska bedömningarna är att bidra till:

bättre underlag för kliniska beslut och upphandling av •medicintekniska produkterstörre transparens kring medicintekniska produkters •kostnadseffektivitet och priserbättre utnyttjande av existerande resurser för kunskaps-•värdering genom att bedömningarna görs av en natio-nell myndighet och inte av alla huvudmännen, samten mer kunskapsstyrd och likvärdig användning av •medicintekniska produkter i hela landet.

I projektet kommer TLV främst att utvärdera medicin-tekniska produkter som används av en enskild patient. Pro-jektet löper på fram till 31 oktober 2013.

Sifrol kvarstår i högkostnadsskyddet efter prissänkningarTLV har omprövat subventionen av Sifrol, ett läkemedel som används vid behandling av Parkinsons sjukdom och Restless Legs syndrom (RLS).

Bakgrunden till omprövningen är att de prisskillnader som funnits bland likvärdiga produkter, och det faktum att läkemedlet inte är utbytbart på apotek, inneburit att sam-hället betalat onödigt mycket för dessa läkemedel.

Mot bakgrund av ovanstående har företaget gått med på lägre priser för Sifrol tabletter och depottabletter och prepa-raten kvarstår därmed i högkostnadsskyddet. Prissänkning-arna leder till besparingar på cirka 70 miljoner kronor årligen samtidigt som patienterna har tillgång till samma behand-ling. Priserna sänks från och med den 1 oktober 2012.

Beslutet gäller från och med den 14 september 2012.

Ny form av Inovelon ingår i högkostnads-skyddetInovelon (rufinamid) är ett läkemedel som används för att behandla epileptiska anfall i samband med Lennox-Gastaut syndrom hos patienter fyra år och äldre. Inovelon, oral sus-pension är en ny beredningsform till Inovelon, tabletter som sedan tidigare finns inom högkostnadsskyddet. TLV bedö-mer att den nya beredningsformens medicinska effekt och kostnad är densamma som för den beredningsform som redan finns i högkostnadsskyddet.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Inovelon i bered-ningsformen oral suspension ska vara subventionerad och ingå i högkostnadsskyddet.

Beslutet gäller från och med den 25 maj 2012.

Domperidon Ebb kommer inte att ingå i högkostnadsskyddetDomperidon Ebb (domperidon) som främjar rörligheten i mag- och tarmkanalen kommer inte att ingå i högkostnads-skyddet. Företaget har inte kunnat visa att Domperidon Ebb tillför bättre effekt eller att dess biverkningsprofil väger upp den högre behandlingskostnaden jämfört med nuvarande behandlingsalternativ.

TLV beslutar mot denna bakgrund att Domperidon Ebb inte ska vara subventionerat och inte ingå i högkostnads-skyddet.


Ny form av Revatio ingår i högkostnads-skyddetRevatio (sildenafil), pulver till oral suspension, är ett särlä-kemedel avsett för behandling av primär pulmonell arteriell hypertension (PAH). Priset för den nya beredningsformen av Revatio är något högre än för beredningsformen tabletter som sedan tidigare finns inom högkostnadsskyddet. TLV bedömer att den nya beredningsformen ger lika stor patient-nytta som Revatio tabletter, till en marginellt högre kostnad. Den marginellt högre kostnaden motiveras av att det möjlig-gör behandling av barn, vilka hittills har behandlats genom att tabletterna krossats.


tLv

Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketTLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.

för dessa sidor ansvarar tLv, tandvårds- och läkemedelsförmånsverkethelena roslund, Box 22520, 104 22 stockholm

kontakt vid frågor: [email protected]


tLv

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Revatio i berednings-formen pulver till oral suspension ska vara subventionerad och ingå i högkostnadsskyddet.


Zytiga ingår inte i högkostnadsskyddetZytiga (abirateronacetat) för behandling av metastaserad kastrationsresistent prostatacancer kommer inte att ingå i högkostnadsskyddet. Det pris som företaget begär ger en sammanlagd behandlingskostnad som inte är rimlig.

Prostatacancer är Sveriges vanligaste cancerform och nya läkemedel att behandla sjukdomen med är angelägna. Sjuk-domsförloppet hos prostatacancer påverkas i hög grad av halten av testosteron i kroppen. Traditionell hormonbehand-ling hämmar produktionen av testosteron i testiklarna. Zy-tiga innehåller en ny substans som hämmar produktionen av testosteron även i binjurarna och i själva cancertumören.

För patienter med metastaserad kastrationsresistent pro-statacancer har Zytiga i en klinisk studie visat sig ge en för-längd överlevnad med ungefär fyra månader i median jämfört med placebo. Patienterna upplevde också en förbättrad häl-sorelaterad livskvalitet och minskad smärta under studien.

Hälsovinsterna står dock inte i relation till den höga be-handlingskostnad som det pris företaget begär innebär. TLV anser att kostnaden för behandling av Zytiga inte framstår som rimlig utifrån medicinska och samhällsekonomiska synpunkter.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Zytiga inte ska subventioneras och inte ingå i högkostnadsskyddet.


Detremin ingår i högkostnadsskyddet med begränsningDetremin (kolekalciferol eller vitamin D3), orala droppar, är ett läkemedel som är godkänt för olika former av D-vitamin-brist med varierande svårighetsgrad.

Den vanligaste behandlingen vid D-vitaminbrist är en behandling med kombinationspreparat som innehåller kal-cium och D-vitamin. Det mest relevanta jämförelsealternati-vet i det här fallet är läkemedlet Kalcipos-D. Effekten per internationell enhet, IE, är densamma för Detremin och Kalcipos-D. Kostnaden per IE är högre för Detremin. Den högre kostnaden uppvägs dock av ett minskat antal provtag-ningar för patienter som samtidigt ges kalcium. Vid ett behov av tillskott med 1 000 IE D-vitamin blir Determin kostnads-besparande i jämförelse med Kalcipos-D.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Detremin, orala droppar, lösning, ska vara subventionerade och ingå i hög-kostnadsskyddet med följande begränsning:

Detremin ingår i läkemedelsförmånerna endast till pa-tienter som ska behandlas med ≥ 1 000 IE D-vitamin per dag och som inte behöver kalciumtillskott.


Generiskt atorvastatin, 10 mg, ingår i högkostnadsskyddetLipitor (atorvastatin) i lägsta styrkan, 10 mg, uteslöts ur högkostnadsskyddet efter en omprövning, genomgången av läkemedel mot blodfettrubbningar. I omprövningen som ledde fram till att Lipitor, 10 mg, uteslöts konstaterades att de som använde denna styrka av Lipitor skulle kunna få lika bra behandlingseffekt med generiskt simvastatin i styrkan 40 mg och det till en avsevärt lägre kostnad.

Eftersom Lipitor i styrkan 10 mg uteslutits ur högkostnads-skyddet kan inte priset på Lipitor, 10 mg, vara utgångspunkt för pristak i denna utbytesgrupp. Därför behövs ett pristak för de nya generiska produkterna. Situationen liknar den som gällde för substansen esomeprazol där originalprodukten Nexium tidigare hade uteslutits ur högkostnadsskyddet.

Eftersom det huvudsakliga jämförelsealternativet till Li-pitor, 10 mg, var generiskt simvastatin, 40 mg, har vi utgått från prisbilden för den substansen för att komma fram till ett pristak för atorvastatin, 10 mg. Pristaket för de nu aktuella produkterna med generiskt atorvastatin, 10 mg, har bestämts utifrån det högsta priset som generiskt simvastatin, 40 mg, har i högkostnadsskyddet i samma eller närmast jämförbara förpackningsstorlek.

Besluten gäller från och med den 1 juni 2012.

Prolia ingår i högkostnadsskyddet med begränsningProlia (denosumab) är ett läkemedel som sedan tidigare är subventionerat för behandling av osteoporos hos postmeno-pausala kvinnor som löper ökad risk för frakturer där be-handling med alendronsyra inte är lämplig. Prolia kan även användas för behandling av benförlust på grund av antihor-monell behandling hos män med prostatacancer som löper ökad risk för frakturer.

För behandling av män, vid den godkända indikationen, är kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår relativt hög men rimlig vid beaktande av sjukdomens svårighetsgrad och avsaknad av annan behandling.

TLV beslutar att Prolia ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet även för behandling av benförlust på grund av antihormonell behandling hos män med prostata-cancer som löper ökad risk för frakturer. Sedan 18 december 2010 ingår Prolia i högkostnadsskyddet för behandling av osteoporos hos postmenopausala kvinnor som löper ökad risk för frakturer där behandling med alendronsyra inte är lämplig.

Beslutet gäller från och med den 5 juni 2012.

Lerkanidipin Actavis ingår i högkostnadsskyddetLerkanidipin Actavis (lerkanidipin) är en kalciumflödeshäm-mare som är indicerad för behandling av högt blodtryck. Zanidip (lerkanidipin) uteslöts ur högkostnadsskyddet i



samband med en omprövning, genomgången av läkemedel mot högt blodtryck.

Eftersom Zanidip uteslutits ur högkostnadsskyddet kan inte priset på Zanidip vara utgångspunkt för pristak i denna utbytesgrupp. Därför behövs ett pristak för den nya gene-riska produkten.

Det huvudsakliga jämförelsealternativet till Lerkanidipin Actavis är kalciumflödeshämmarna som innehåller amlodi-pin och felodipin. De ansökta priserna är under det lägsta gällande takpriset för motsvarande styrka av amlodipin eller felodipin.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Lerkanidipin Acta-vis ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.


Uppföljning av läkemedel vid hereditärt angioödem (HAE)Berinert och Firazyr är två läkemedel med olika verknings-mekanism som används vid behandling av akuta anfall av HAE. Läkemedlens subvention baseras på ett antagande om att de endast ska användas för akut behandling av svåra an-fall. Företagen som marknadsför läkemedlen har redovisat hur de används i praktiken. Uppföljningen baseras till stor del på data från läkemedelsregistret. För Firazyr har även en enkätstudie genomförts.

Sammantaget visar uppföljningsrapporterna att vissa av de antaganden som gjordes vid ansökningarna för Berinert och Firazyr inte överensstämmer med hur användningen ser ut i verkligheten.

Mot denna bakgrund bedömer vi att företagen uppfyllt uppföljningsvillkoren för Berinert och Firazyr och att TLV bör inleda en omprövning av produkternas subventionsstatus.


Replens uppföljningsvillkor uppfylltSubvention av läkemedlet Replens är begränsad till behand-ling av vaginal torrhet endast för kvinnor med bröstcancer som behandlas med aromatashämmare.

Företaget som marknadsför Replens har redovisat hur läkemedlet används. Uppföljningen baseras huvudsakligen på data från läkemedelsregistret. Följsamheten till begräns-ningen uppmättes med denna metod till drygt 60 procent under år 2011. När utvecklingen av följsamheten till be-gränsningen observeras över tid framstår det som att den är något avtagande. Samtidigt ökar det totala antalet patienter som expedierats läkemedel på apotek.

Företaget inkom i samband med handläggningen av ärendet med en ansökan om att priset på Replens ska sänkas för att korrigera för den nuvarande kända felanvändningen. Företaget framhåller också att man avser att ytterligare in-formera den berörda förskrivargruppen om hur läkemedlet bör förskrivas inom förmånerna.

Mot denna bakgrund bedömer TLV att företaget uppfyllt uppföljningsvillkoret för Replens samt att det inte finns an-

ledning att inleda en omprövning av produktens subven-tionsstatus. Företaget ska återigen rapportera utvecklingen av följsamheten till subventionsbegränsningen i maj 2014.

Beslutet gäller från den 21 juni 2012.

Ny form av Salofalk ingår i högkostnadsskyddetSalofalk (mesalazin) i form av suppositorium används för behandling av ulcerös proktit. Läkemedlet bedöms ge lik-värdig effekt som Pentasa, Asacol och Mesasal eftersom det är samma substans som kan tas i samma mängd. Patienter som behöver rektal tilläggsbehandling med kortison kan inte använda Asacol eller Mesasal. Salofalk är kostnadsef-fektivt jämfört med Pentasa. Med Asacol och Mesasal krävs administrering både morgon och kväll. Det högre priset på Salofalk jämfört med Asacol och Mesasal är motiverat med tanke på värdet av den tid som frigörs av att patienten inte behöver administrera ett suppositorium på morgonen med Salofalk.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Salofalk i den nya beredningsformen ska vara subventionerad och ingå i hög-kostnadsskyddet.


Fampyra ingår inte i högkostnadsskyddetFampyra (fampridin), ett läkemedel som är avsett att för-bättra gångförmågan hos patienter med multipel skleros kommer inte att ingå i högkostnadsskyddet.

Studier visar att en grupp av patienter kan få en förbättrad gångförmåga av Fampyra. Det pågår fortfarande studier som kan ge mer klarhet i hur mycket gångförmågan kan förbättras och hur den påverkar patienternas livskvalitet.

Baserat på de begränsade uppgifter om patientnytta som finns har företaget gjort ett antal analyser. Utifrån dessa framstår den behandlingskostnad som företagets begärda pris innebär inte som rimlig utifrån medicinska, humanitära och samhällsekonomiska aspekter.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Fampyra inte ska subventioneras och därmed inte ingå i högkostnadsskyddet.


Esbriet ingår i högkostnadsskyddet med begränsningEsbriet (pirfenidon) är ett läkemedel som används för att behandla vuxna med lindrig till måttlig idiopatisk lungfibros (IPF). Att behandla patienter med Esbriet inom hela den godkända indikationen ger en mycket hög kostnad per kva-litetsjusterat levnadsår. TLV bedömer att produkten är kostnadseffektiv vid behandling av patienter som har en lungkapacitet (FVC) på under 80 procent jämfört med ingen behandling.

TLV beslutar att Esbriet ska vara subventionerat och ingå


tLv




tLv

i högkostnadsskyddet endast för patienter med FVC under 80 %.


Resolor ingår i högkostnadsskyddet med begränsningResolor (prukaloprid) är ett läkemedel som används för att behandla symtom på kronisk (långvarig) förstoppning hos kvinnor där laxativ inte fungerar tillräckligt väl.

TLV bedömer att kostnaden för nyttan patienten erhåller är rimlig för dem i den angivna patientpopulationen som svarar på behandlingen i jämförelse med ingen behandling.

Resolor ingår i högkostnadsskyddet endast för kvinnor som uppfyller den godkända indikationen eftersom andelen män i de studier som ligger till grund för godkännandet var för litet för att man skulle kunna dra säkra slutsatser angå-ende män. Kostnadseffektiviteten kan vara en annan hos män än hos kvinnor och TLV vill därför få in ett underlag innan beslut kan fattas gällande subvention för män.

TLV beslutar att Resolor ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för symtomatisk behandling av kronisk förstoppning hos kvinnor där laxativ inte ger tillfredsstäl-lande lindring.


Gardasil får ändrad begränsning, subventioneras för vaccination av unga kvinnor i åldrarna 13–26 årGardasil är ett vaccin mot humant papillomvirus typ, 6, 11, 16 och 18.

Gardasil beviljades subvention år 2007 för vaccination av unga kvinnor i åldrarna 13-17 år. I den nya ansökan ingår samma studier som ingick i den första ansökan men med längre uppföljningstid. Studierna inkluderade kvinnor upp till och med 26 år och visade bibehållen effekt av vaccinet. Många av de äldre kvinnorna i studierna hade inte exponerats för de i vaccinet ingående virustyperna trots att de var äldre än 17 år. Genom en modellsimulering har företaget gjort sannolikt att Gardasil är kostnadseffektivt även för kvinnor som är mellan 18 och 26 år.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att den övre ålders-gränsen i begränsningen ska höjas till 26 år.


Ameluz ingår i högkostnadsskyddetAmeluz (aminolevulinsyra) är en gel som används för att behandla lindriga former av aktinisk keratos. Ameluz an-vänds tillsammans med fototerapi. Vid jämförelse med de jämförbara läkemedel som redan finns inom högkostnads-skyddet bedömer TLV att Ameluz har likvärdig effekt som dessa. Kostnaden för att behandla med Ameluz är lägre än det läkemedel som TLV jämfört med.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Ameluz är kostnads-effektivt och ska vara subventionerat och ingå i högkostnads-skyddet.

Beslutet gäller från och med den 31 augusti 2012.

Snabbguide till TLVs beslutBeviljas generell subventionInovelon, i beredningsformen oral suspension, för behand-ling av epileptiska anfall i samband med Lennox-Gastaut syndrom ingår i högkostnadsskyddet sedan den 25 maj 2012.

Revatio, pulver till oral suspension, för behandling av PAH ingår i högkostnadsskyddet sedan den 25 maj 2012.

Generiskt atorvastatin, 10 mg, ingår i högkostnadsskyd-det sedan den 1 juni 2012.

Lerkanidipin Actavis för behandling av högt blodtryck ingår i högkostnadsskyddet sedan den 6 juni 2012.

Salofalk, i form av suppositorium, för behandling av ulce-rös proktit ingår i högkostnadsskyddet sedan den 21 juni 2012.

Ameluz för behandling aktinisk keratos ingår i högkost-nadsskyddet sedan den 31 augusti 2012.

Beslut om begränsad subventionDetremin för behandling av D-vitaminbrist ingår i högkost-nadsskyddet för patienter som behandlas med ≥ 1 000 IE D-vitamin per dag och som inte behöver kalciumtillskott. Beslutet gäller sedan den 31 maj 2012.

Prolia ingår i högkostnadsskyddet även för behandling av benförlust på grund av antihormonell behandling hos män med prostatacancer som löper ökad risk för frakturer. Beslu-tet gäller sedan den 5 juni 2012.

Esbriet ingår i högkostnadsskyddet med begränsning till patienter med FVC under 80 %. Beslutet gäller sedan den 28 juni 2012.

Resolor ingår i högkostnadsskyddet för symtomatisk be-handling av kronisk förstoppning hos kvinnor där laxativ inte ger tillfredsställande lindring. Beslutet gäller sedan den 28 juni 2012.

Gardasil får ändrad begränsning, subventioneras för vac-cination av unga kvinnor i åldrarna 13–26 år. Beslutet gäller från och med den 28 juni 2012.

Avslag och uteslutningarDomperidon Ebb som främjar rörlighet i mag-tarmkanalen ingår inte i högkostnadsskyddet. Beslutet fattades den 25 maj 2012.

Zytiga för behandling av metastaserad kastrationsresistent prostatacancer kommer inte att ingå i högkostnadsskyddet. Beslutet fattades den 30 maj 2012.

Fampyra för förbättrad gångförmåga hos patienter med MS ingår inte i högkostnadsskyddet. Beslutet fattades den 27 juni 2012.



UppföljningsbeslutFöretagen har uppfyllt uppföljningsvillkoren för Berinert och Firazyr. TLV bör inleda en omprövning av produkternas subventionsstatus. Beslutet gäller från och med den 6 juni 2012.

Företaget har uppfyllt uppföljningsvillkoret för Replens samt att det inte finns anledning att inleda en omprövning av produktens subventionsstatus. Företaget ska återigen rapportera utvecklingen av följsamheten till subventionsbe-gränsningen i maj 2014. Beslutet gäller från den 21 juni 2012.

Utträde ur förmånerna den 1 juli 2012Bayer ABKogenate Bayer, pulver och vätska till injektionsvätska, lös-ning, 250 IE, injektionsflaskor (I + II).

Kogenate Bayer, pulver och vätska till injektionsvätska, lösning, 500 IE, injektionsflaskor (I + II).

Kogenate Bayer, pulver och vätska till injektionsvätska, lösning, 1 000 IE, injektionsflaskor (I + II).

Leo Pharma ABFucidin-Hydrocortison, kräm, 20 mg/g + 10 mg/g, aluminiumtub, 30 g.

Sandoz A/SSperidol, filmdragerad tablett, 5 mg, blister, 30 tabletter.

Speridol, filmdragerad tablett, 10 mg, blister, 100 × 1 tabletter (endos).

Speridol, filmdragerad tablett, 5 mg, blister, 100 × 1 tabletter (endos).

Speridol, filmdragerad tablett, 5 mg, blister, 100 tabletter.Cetirizin Hexal, filmdragerad tablett, 10 mg, blister,

30 tabletter.Norfloxacin Sandoz, filmdragerad tablett, 400 mg,

blister, 1 × 20 tabletter.

Utträde ur förmånerna den 1 augusti 2012Bayer ABTrionetta, dragerad tablett, blister 6 × 21 tabletter (kalender-förpackning).

Grunenthal Sweden ABNobligan, kapsel, hård, 50 mg, blister, 20 kapslar.

Merck Sharp och Dohme ABTemodal, kapsel, hård, 180 mg, dospåse, 20 × 1 kapsel.

Termodal, kapsel, hård, 250 mg, dospåse, 20 × 1 kapsel.

Mylan ABOndansetron Mylan, injektionsvätska, lösning, 2 mg/mL, glasampull, 5 × 4 mL.

Ondansetron Mylan, injektionsvätska, lösning, 2 mg/mL, glasampull, 25 × 2 mL (5 × 5 × 2 mL).

Ondansetron Mylan, injektionsvätska, lösning, 2 mg/mL, glasampull, 25 × 4 mL (5 × 5 × 4 mL)

Ondansetron Mylan, injektionsvätska, lösning, 2 mg/mL, glasampull, 5 × 2 mL.

Nycomed ABBuprenotex, resoriblett, sublingual, 8 mg, blister, 28 reso-ribletter.

Utträde ur förmånerna den 1 september 2012AstraZeneca ABInderal, tablett, 40 mg, blister, 100 × 1 tablett (endos).

Mylan ABParoxetin Mylan, filmdragerad tablett, 20 mg, burk, 1 × 20 tabletter.

Paroxetin Mylan, filmdragerad tablett, 20 mg, burk, 1 × 60 tabletter.

Paroxetin Mylan, filmdragerad tablett, 20 mg, burk, 1 × 100 tabletter.

Alendronat Mylan Veckotablett, tablett, 70 mg, blister, 4 tabletter.

Atenolol Mylan, tablett, 25 mg, tryckförpackning, 98 tabletter.

Baklofen Mylan, tablett, 10 mg, plastburk, 50 tabletter.Buspiron Mylan, tablett, 10 mg, blister, 30 tabletter.Captopril Mylan, tablett, 12,5 mg, plastburk, 100 tabletter.Captopril Mylan, tablett, 50 mg, plastburk, 100 tabletter.Cefadroxil Mylan, filmdragerad tablett, 1 g, plastburk,

10 tabletter.Cefadroxil Mylan, filmdragerad tablett, 1 g, plastburk, 7

tabletter.Cetirizin Mylan, filmdragerad tablett, 10 mg, blister,

100 tabletter.Citalopram Mylan, filmdragerad tablett, 10 mg, burk,

1 × 100 tabletter.Citalopram Mylan, filmdragerad tablett, 10 mg, tryck-

förpackning 1 × 30 tabletter.Citalopram Mylan, filmdragerad tablett, 10 mg, burk,

1 × 1 000 tabletter (endast för dosdisp).Citalopram Mylan, filmdragerad tablett, 20 mg, tryck-

förpackning 1 × 30 tabletter.Citalopram Mylan, filmdragerad tablett, 20 mg, burk,

1 × 1 000 tabletter (endast dosdisp).Citalopram Mylan, filmdragerad tablett, 20 mg, burk,

1 × 100 tabletter.Citalopram Mylan, filmdragerad tablett, 30 mg, tryck-

förpackning, 30 tabletter.Citalopram Mylan, filmdragerad tablett, 30 mg, plast-

burk, 100 tabletter.Citalopram Mylan, filmdragerad tablett, 30 mg, plast-

burk, 500 tabletter.Citalopram Mylan, filmdragerad tablett, 30 mg, tryck-

förpackning, 28 tabletter.


tLv



Citalopram Mylan, filmdragerad tablett, 40 mg, tryckför-packning, 28 tabletter.

Diklofenak Mylan, enterotablett, 25 mg, plastburk, 100 enterotabletter.



Diklofenak Mylan, enterotablett, 50 mg, plastburk, 30 en-terotabletter (reumatikerförpackning).

Amoxicillin Mylan, granulat till oral suspension, 50 mg/mL, glasflaska 60 mL.



Enalapril Mylan, tablett, 10 mg, blister, 100 tabletter.Enalapril Mylan, tablett, 10 mg, blister, 28 tabletter.Enalapril Mylan, tablett, 20 mg, blister, 100 tabletter.Enalapril Mylan, tablett, 2,5 mg, plastburk, 100 tabletter.Enalapril Mylan, tablett, 2,5 mg, blister, 50 tabletter.Flukonazol Mylan, kapsel, hård, 100 mg, blister, 28 kapslar.Flukonazol Mylan, kapsel, hård, 100 mg, blister, 7 kapslar.Flukonazol Mylan, kapsel, hård, 150 mg, blister, 6 kapslar.Flukonazol Mylan, kapsel, hård, 150 mg, blister, 4 kapslar.Flukonazol Mylan, kapsel, hård, 150 mg, blister, 1 kapsel.Flukonazol Mylan, kapsel, hård, 50 mg, blister, 100 × 1

kapslar (endos).Flukonazol Mylan, kapsel, hård, 50 mg, blister, 28 kapslar.Flukonazol Mylan, kapsel, hård, 50 mg, blister, 7 kapslar.Fluoxetin Mylan, dispergerbar tablett, 20 mg, tryckför-

packning, 30 tabletter.Fluoxetin Mylan, dispergerbar tablett, 20 mg, tryckför-

packning, 100 tabletter.Flutamid Mylan, tablett, 250 mg, tryckförpackning, 84

tabletter.Klomipramin Mylan, tablett, 10 mg, tryckförpackning, 30

tabletter.Klomipramin Mylan, tablett, 25 mg, tryckförpackning, 30

tabletter.Lansoprazol Mylan, enterokapsel, hård, 15 mg, blister, 98

kapslar.Lansoprazol Mylan, enterokapsel, hård, 15 mg, blister, 56




kapslar.Metformin Mylan, filmdragerad tablett, 500 mg, blister,

400 tabletter.Naproxen Mylan, tablett, 250 mg, plastburk, 100 tabletter

(reumatikerförpackning).Naproxen Mylan, tablett, 250 mg, plastburk, 250 tabletter.

Naproxen Mylan, tablett, 250 mg, plastburk, 25 tabletter (reumatikerförpackning).Naproxen Mylan, tablett, 250 mg, tryckförpackning, 50 tabletter.

Propranolol Mylan, filmdragerad tablett, 10 mg, plastburk, 100 tabletter.

Propranolol Mylan, filmdragerad tablett, 40 mg, burk, 100 tabletter.

Terbinafin Mylan, tablett, 250 mg, blister, 98 tabletter.Terbinafin Mylan, tablett, 250 mg, blister, 14 tabletter.Terbinafin Mylan, tablett, 250 mg, blister, 28 tabletter.Valaciclovir Mylan, filmdragerad tablett, 500 mg, blister,

10 tabletter.Valaciclovir Mylan, filmdragerad tablett, 500 mg, blister,



90 tabletter.Verapamil Mylan, tablett, 120 mg, blister, 100 × 1 tablett

(endos).Verapamil Mylan, tablett, 40 mg, burk, 100 tabletter.Verapamil Mylan, tablett, 80 mg, burk, 250 tabletter.Zolpidem Mylan, filmdragerad tablett, 10 mg, burk, 250

tabletter.Zolpidem Mylan, filmdragerad tablett, 10 mg, blister, 10

tabletter.Zopiklon Mylan, filmdragerad tablett, 5 mg, blister, 10

tabletter.Zopiklon Mylan, filmdragerad tablett, 5 mg, blister, 30

tabletter.Zopiklon Mylan, filmdragerad tablett, 5 mg, burk, 500

tabletter.Zopiklon Mylan, filmdragerad tablett, 7,5 mg, blister, 10

tabletter.Zopiklon Mylan, filmdragerad tablett, 7,5 mg, burk, 500

tabletter.Zopiklon Mylan, filmdragerad tablett, 7,5 mg, blister, 30

tabletter.Atenolol Mylan, tablett, 50 mg, tryckförpackning, 98 ta-

bletter.Klomipramin Mylan, tablett, 10 mg, plastburk, 250 tablet-

ter (endast för sjukhusbruk och dosdisp).Omeprazol Mylan, enterokapsel hård, 20 mg, plastburk, 28

kapslar.

Sandoz A/SOmeprazol Sandoz, enterokapsel, hård, 20 mg, blister, 56 × 1 kapsel (endos).

Utträde ur förmånerna den 1 oktober 2012Mylan ABCefadroxil Mylan, kapsel, hård, 500 mg, plastburk, 14 kapslar.

Cefadroxil Mylan, kapsel, hård, 500 mg, plastburk, 20 kapslar.


tLv



Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS

du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från tLv. gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via rss. det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill.

Cefadroxil Mylan, kapsel, hård, 500 mg, plastburk, 30 kapslar.

Orifarm Generics ABAtenolol Orifarm, tablett, 25 mg, plastburk, 100 tabletter.

Atenolol Orifarm, tablett, 25 mg, kalenderförpackning, 98 tabletter.



Atenolol Orifarm, tablett, 50 mg, plastburk, 100 tabletter.Atenolol Orifarm, tablett, 100 mg, kalenderförpackning,

98 tabletter.Atenolol Orifarm, tablett, 100 mg, kalenderförpackning,

28 tabletter.Atenolol Orifarm, tablett, 100 mg, plastburk, 100 tabletter.

Sandoz A/SMetformin Hexal, filmdragerad tablett, 850 mg, plastburk, 100 tabletter.

Metformin Hexal, filmdragerad tablett, 500 mg, plast-burk, 400 tabletter.

Paroxetin Hexal, filmdragerad tablett, 20 mg, burk, 1x20 tabletter.

Venlafaxin Sandoz, depotkapsel, hård, 75 mg, blister, 30 kapslar.

Venlafaxin Sandoz, depotkapsel, hård, 75 mg, blister, 100 kapslar.

Zolpidem Sandoz, filmdragerad tablett, 10 mg, blister, 100x1 tablett.

Amoxicillin Sandoz, dispergerbar tablett, 750 mg, tryck-förpackning, 30 tabletter.


tLv






Blanketten skickas till:

[email protected]äkemedelsverketmedicinteknikBox 26751 03 Uppsalawww.lakemedelsverket.se

InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 5012 • 87

B

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standar-disation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health econo-mics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal

postadress/postal address: p.o. Box 26, se-751 03 Uppsala, sWeden. Besöksadress/visiting address: dag hammarskjölds väg 42, Uppsala

telefon/phone: +46 (0)18 17 46 00 fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se e-mail: [email protected]

tema:Läkemedelsbehandling – dosering av antibiotika till gris

Supplement: 2012

Information från Läkemedelsverket 2012(23)supplement 1

Tidigare nummer

tema:Olagliga läkemedelLäkemedel till barn

monografier:Edurant (rilpivirin)Sativex (nabiximols)Procox (emodepsid och toltrazuril)

1: 2012

Information från Läkemedelsverket 2012(23)1

tema:Ny biverkningslagstiftning

monografier:Dificlir (fidaxomicin)Herceptin (trastuzumab) – ny indikationLaif (extrakt av Hypericum perforatum L, herba [johannesört])

3: 2012


tema:Försäljning av receptfria läkemedelUtveckling av läkemedel mot HIV

monografier:Ameluz (5-aminolevulin syra)Dexdor (dexmedetomidin)Plenadren (hydrokortison)Remicade (infliximab) – ny indikation

4: 2012


tema:Läkemedelsbehandling av hepatit C-virusinfektion hos vuxna och barn

monografier:Detremin (kolekalciferol)Ozurdex (dexametason) – ny indikationXgeva (denosumab)

6: 2011


tema:Läkemedelsbehandling vid inflammatorisk tarmsjukdom (IBD)

monografier:Buccolam (midazolam)Jetvana (cabazitaxcel)Prevenar 13

2: 2012
