Inhibítory TAM rodiny tyrozín kinázy: Syntéza a biologické

vyhodnotenie

_______________________________________________________________________________________Suárez, R. M.; Chevot, F.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piquel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V.; Legraverend, M. Inhibitors of the TAM subfamily of tyrosine kinases: Synthesis and biological evaluation, EUR J MED CHEM. 2013, 61, 2-25.

Marek Ondruš, 3BX-ORBO, ondrus.uniba@gmail.com, 29.10.2013

Obsah: • Vlastnosti / funkcie RTK• TAM rodina• Receptory / Ligandy• Patogenita rodiny TAM• DFG-out / DFG-in konformácia• Inhibítory typu I / II• Syntéza inhibítorov typu II• Vyhodnotenie syntézy inhibítorov• Experimentálna časť BP

RTK

Transdukcia signálu

Regulácia bunkových

funkcií

58 RTK / ľudský genóm

Patogenéza

RastPrežitie

Diferenciácia Pohyblivosť

20 rodín

Nádor

TAM rodina

• Makrofágová likvidácia• Aglutinácia (zhlukovanie doštičiek)• NK - „Natural killer“

MerAxl

Tyro3

Gas6

Proteín S

Abl1

__________________________________________________________________Robertson, S. C.; Tynan, J. A.; Donoghue, D. J. RTK mutations and human syndromes: when good receptors turn bad, TRENDS GENET. 2000, 16, 6, 265-271.

RODINY TYROZÍNKINÁZOVÝCH RECEPTOROV

_______________________________________________________________________Prieto, A. L.; O´Dell, S.; Varnum, B.; Lai, C. Localization and signaling of the receptor protein tyrosine kinase Tyro3 in cortical and hippocampal neurons, NEUROSCIENCE. 2007, 150, 2, 319-334.

Axl

Mer

Tyro3

ALL (akútna lymfoblastická leukémia)

CML (chronická myeloidná leukémia)Nádory: prsníka, mozgu, pľúc, pankreasu, prostaty, pažeráka, obličiek

Melanóm

Patogenita RTK

______________________________________________________________________________________________Suárez, R. M.; Chevot, F.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piquel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V.; Legraverend, M. Inhibitors of the TAM subfamily of tyrosine kinases: Synthesis and biological evaluation, EUR J MED CHEM. 2013, 61, 2-25.

DFG-out / DFG-in konformácia tyrozín kinázy

Inhibítory RTK

Typ II

Typ I - Atakujú aktívnu formu kinázy- Viažu sa hlavne do DFG-in konformácie- 1-3 vodíkové väby so zvyškami AMK závesnej oblasti (naša skúsenosť: celkovo 4-5 vodíkových väzieb na spojenie inhibítor/kináza)- Hydrofóbne interakcie s vreckom (D)

- Atakujú výhradne neaktívnu formu kinázy- Viažu sa a stabilizujú DFG-out konformáciu- „Stacking“ = prekrývajúce interakcie (C)- 2 páry vodíkových väzieb:

• s alosterickým miestom (A)• so závesnou oblasťou (B)

Inhibítory typu I + východisková látka pre inhibítory typu II

____________________________________________________________________________________________________________________________________Suárez, R. M.; Chevot, F.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piquel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V.; Legraverend, M. Inhibitors of the TAM subfamily of tyrosine kinases: Synthesis and biological evaluation, EUR J MED CHEM. 2013, 61, 2-25.

Série syntetizovaných inhibítorov typu II

____________________________________________________________________________________________________________________________________Suárez, R. M.; Chevot, F.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piquel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V.; Legraverend, M. Inhibitors of the TAM subfamily of tyrosine kinases: Synthesis and biological evaluation, EUR J MED CHEM. 2013, 61, 2-25.

______________________________________________________________________________________________Suárez, R. M.; Chevot, F.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piquel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V.; Legraverend, M. Inhibitors of the TAM subfamily of tyrosine kinases: Synthesis and biological evaluation, EUR J MED CHEM. 2013, 61, 2-25.

______________________________________________________________________________________________Suárez, R. M.; Chevot, F.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piquel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V.; Legraverend, M. Inhibitors of the TAM subfamily of tyrosine kinases: Synthesis and biological evaluation, EUR J MED CHEM. 2013, 61, 2-25.

______________________________________________________________________________________________Suárez, R. M.; Chevot, F.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piquel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V.; Legraverend, M. Inhibitors of the TAM subfamily of tyrosine kinases: Synthesis and biological evaluation, EUR J MED CHEM. 2013, 61, 2-25.

Výsledky experimentálnych testov

Experimentálna časť bakalárskej práce

NH2C(NH)CN

OMe

NO2

NBoc

Boc

OMeN

NH2

BocBoc5.00 SnCl2

MeOH, 40 °C, 18 h

100 %MO 04-01

1.00 mol ekv

O

NO2

NH2

O

NO2

NBoc

Boc

1.50 DMAP2.50 Boc2O

THF absreflux, 5 h

98 %

1.00 mol ekv

1 2MW: 168.15 368.38

OMe

NH2

NBoc

Boc

DCM5.00 Me3Alreflux, 18 h

S

OMeN N

OOEt

OOO

BocS

OMeN N

O

NHO

OO

H

OMe

NH2

0 %

1.30 mol ekv

MO 03-03

1.00 mol ekv

Pokračovanie nabudúce