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Frecuenciadeinsuficienciasuprarrenalenpacientesconinfeccióngravee hipoproteinemia

Frequencyofadrenalinsufficiencyinpatientswithsevereinfectionandhypoproteinemia

RosarioRuiz-Domínguezl,Max Gonzales-Gallegos2,Ximena Bernal-SandovaPy MauricioRojas-Valencia3

RESUMEN

OBJETIVO.Determinar la frecuencia de insuficiencia suprarrenal en pacientes con sepsis, choque séptico y síndrome

de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), y su asociación conhifWproteinemia. MATERIAL y MÉTODOS.Se hizo un

estudio transversal y descriptivo en 71 pacientes divididos en 'tres grUpos: sin insuficiencia suprarrenal, con insufi-

ciencia suprarrenal relativa y con insuficiencia suprarrenal absoluta. Todos fueron evaluados con el puntaje APACHE

l/ Y con el dosaje de proteínas séricas, albúmina sérica y cortisol sérico total. RESULTADOS.Se encontró una asocia-

ción significativa entre la insuficiencia suprarren~l relativa y la hipoproteinemia en el grupo de pacientes con sepsis

(p < 0,01) y entre la insuficiencia suprarrenal absoluta y la hipoproteinemia en el grupo de pacientes con choque

séptico (p < 0,01). CONCLUSIÓN.La hipoproteinemia fue el factor más asociado con la insuficiencia suprarrenal y los

pacientes sépticos con insuficiencia suprarrenal relativa podrían estar incorrectamente definidos como insuficientes

suparrenales y no requerirían tratamiento corticoide, mientras que los pacientes con insuficiencia adrenal absoluta

deberían ser sometidos a más pruebas diagnósticas e, incluso, tratados con corticoides.

PALABRASCLAVES:Insuficiencia suprarrenal, Sepsis, Choque séptico, Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica,Cortisol sérico, Proteínas séricas, Albúmina sérica, APACHE l/.

ABSTRACT

OBJECTIVE.Todetermine thefrequency of adrenal insufficiencyin patients with sepsis, septic shock and systemic inflammatoryresponse syndrome (SIRS), and its association with hypopro-teinemia. MATERIALANDMETHODS.It was done a transversal

and descriptive study in 71patients divided into three groups:without suprenal insufficiency; with relative suprarenal insuf-ficiency; and, with absolute suprarenal insufficiency.AlI wereevaluated with de APACHE l/ score and the serum concentra-

tions ofproteins, albumin and baseline cortisol were measured.RESULTS.It wasfound a statistically significant association be-tween relative suprarenal insufficiency and hypoproteinemia(p<O,OJ)in patients with sepsis, and between relative supra-renal insufficiency and hypoproteinemia (p<0.D1) in patients

Caja Nacional de Salud, La Paz, Bolivia,

l. Médico Internista del Hospital Obrero N° l.2. Médico Familiar.

3. Médico Residente de Medicina Interna, Hospital Obrero N° I

with septic shock. CONCLUSION.Hypoproteinemia was afactor

more associated with suprarenal insufficiency and the rela-

tive suprarenal insufficiency might be incorrectly diagnosed

as an absolute suprarenal insufficient in septic patients and,

then, they would not require corticosteroids; and, patients with

absolute suprarenal insufficiency should be submitted to more

diagnostic tests and must be treated with corticosteroids.

KEY WORDS:Adrenal insufficiency, Sepsis, Septic shock, Sys-temic inflammatory response syndrome, Serum cortisol, Se-

rum proteins, Serum albumin, APACHE l/ score.

INTRODUCCiÓN

El cortisol es el principal glucocorticoide secretado porla corteza suprarrenal humana y el esteroide más abun-dante en la sangre periférica; su secreción está determi-nada por el índice de secreción de la hormona adreno-corticotrópica' (ACTH), por parte de la adenohipófisis,bajo la estimulación del factor liberador de corticotro-

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~ F~","d, doi",",d~ci, ,"prn~~~"",,o" im&ció;g~ , hipopro"i~mi,~pina (CRF) procedente del hipotálamo. En condicionesnormales, las secreciones de ACTH y de cortisol se en-cuentran sincronizadas con el ritmo sueño-vigilia; losniveles más elevados están entre las 6 y las 9 de la ma-ñana, para descender lentamente hasta alcanzar valorespróximos a cero cerca de la medianochey,l)

En un sujeto normal, entre las 6 y 9 de la mañana, cercadel 90% del cortisol está ligado a proteínas (70% ligadoa globulina y 20% a albúmina) y alrededor del 8 a 10%se encuentra libre (biológicamente activo). El cortisolse encarga de regular el metabolismo de la glucosa y larespuesta del cuerpo a la tensión.(3)

Estudios recientes han demostrado que en muchos pa-cientes sépticos se produce una insuficiencia suprarre-nal relativa (oculta), muchas veces asociada a hipoalbu-minemia secundaria; pues, la concentración de cortisolsérico total en personas con hipoproteinemia es subnor-mal y su concentración tras la estimulación con cosin-tropina es menor a 9 mg/dU4)

Este estudio se realizó con el fin de correlacionar laconcentración de cortisol sérico total con las concentra-

ciones de proteínas séricas en los pacientes con sepsis,choque séptico y el síndrome de respuesta inftamatoriasistémica (SIRS).

MATERIALY MÉTODOS

Se reclutó a los pacientescon SIRS, sepsis, choque sépti-co internadosen los departamentosde Urgencias,Unidadde Cuidados Intermedios de Medicina Interna y Unidadde Cuidados Intensivos del Hospital Obrero N° 1 de laCaja Nacional de Salud, La Paz, Bolivia.

Los pacientes fueron divididos en tres grupos: el prime-ro conformado por pacientes con concentraciones nor-males de cortisol sérico total; el segundo, por pacien-tes con insuficiencia suprarrenal relativa; y, el tercero,por pacientes con insuficiencia suprarrenal absoluta. Seincluyó a los pacientes con los diagnósticos de sepsis,choque séptico y SIRS.

Se excluyeron a los pacientes con antecedente de medi-cación con glucocorticoides, estrógenos u otra medica-ción (ketoconazo1)que pudiera interferir en la secreciónde glucocorticoides, con historia de enfermedad hipo-tálamo-hipofisiaria o adrenal, y mujeres embarazadas oen periodo de lactancia.

Se realizó el test de Acute Physiology, Age and ChronicHealth Evaluation (APACHE) 11.

Se tomó muestras sanguíneas en todos los pacientes unavez ingresados a sus correspondientes departamentos,antes de recibir cualquier tipo de medicación.

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....-

Se cuantificó en cada paciente el cortisol sérico total ensuero humano por medio de técnicas de inmunoftuores-cencia (the DELFIA Cortisol Assay); el rango de refe-rencia en la mañana (7-9 a.m.) fue de 201 a 681nmol/L(7,29 a 24,7 ¡.Lg/dL),con un intervalo de confianza del90%. Se cuantificó la concentración de proteínas tota-les, globulina y albúmina mediante espectofotometría;el rango de referencia para las proteínas totales fue de6,0 a 8,0 g/dL y para la albúmina, de 3,0 a 5,0 g/dL.

Los electrólitos séricos fueron cuantificados mediante

el método del ión selectivo. El rango de referencia parael sodio sérico fue de 135,0 a 153,0 nmol/L y para elpotasio sérico, de 3,5 a 5,3 nmol/L. Tabla l.

Todos los datos obtenidos fueron analizados con paque-tes estadísticos SPSS 15.1y Epilnfo 3.5; las frecuenciasde asociación fueron analizadas en tablas de contingen-cia 2 x 2.

RESULTADOS

Siete pacientes fueron excluidos y se incluyeron en elestudio a 71 pacientes: 25 con sepsis, 10con choque sép-tico y 36 con SIRS; 37 pacientes (52,1%) del sexo feme-nino y 34 (47,9%) del sexo masculino, con edades entrelos 38 y 86 años de edad, con una media de 56,91 años.

La frecuencia de presentación de insuficiencia suprarre-nal relativa fue del 39,43% (28 pacientes) y de insufi-ciencia suprarrenal absoluta fue del 30,98% (22 pacien-tes). Figura 1.

En el grupo de pacientes con sepsis se encontró aso-ciación significativa entre la insuficiencia suprarrenalrelativa y la hipoproteinemia (p < 0,01) Yentre la insu-ficiencia suprarrenal relativa y la hipoalbuminemia (p< 0,01).

90%80%

70%60%50%

80%

56%

40%

30%20%10%0%

Figura 1,Frecuenciade insuficienciasuprarrenalen pacientesconSIRS,sepsisy choqueséptico.

14%

4% 0%, - o

Relativa Absoluta Normal

. Sepsis. Shockséptico Siris

--"'=--- R Ruiz-Domínguez, M Gonzales-Gallegos, X Bernal-Sandovat~'Rojas-Valenen.-

Tabla l. Característicasde los pacientes

Características Sepsis

(N =25).Edadmedia(años).APACHEprimernivel*

. APACHEsegundonivel*

. APACHE tercer nivel*

. Cortisol (nmol/L) x :t DE

. Proteínas totales (gIdL)x :t DE

. Albúmina (g/dL) x :t DE

. Sodio (nmoI/L) x :t DE

. Potasio (nmoI/L) x :t DE

. ISRrelativa

68,44°2

23413,08:t 169,5

5,92:t 1,01

3,15:t 0,94

127,44 :t 7,39

4,9:t 1,12

15(60%)

9(36%)

1(4%)

. ISRabsoluta

. Cortisolnormal

Choque séptico

(N=10)

SIRS

(N =36)

48,36

°°6

408,44:t 141,11

6,04:t0,73

4,58:t 0,92

136,4 :t 7,93

4,64 :f: 0,69

11(30,6%)

5(13,9%)

20 (55,5%)

59,90

°

1

9

293,7:t 109,69

6,28:t 0,67

3,27:t 0,62

134,4:t 11,60

5,1:t 1,1

2(20%)

8(80%)

0(0%)

DE= desviaciónestándar.*APACHEprimernivel(mortalidad< 50%),segundonivel(mortalidad25a50%),tercernivel(mortalidad>50%)

También hubo asociación significativa en el grupo depacientes con choque séptico entre la insuficiencia su-prarrenal absoluta y la hipoproteinemia (p < 0,01) y en-tre la insuficiencia suprarrenal absoluta y la hipoalbumi-nemia (p < 0,01). Tabla 2.

DISCUSiÓN

En la sepsis, el eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenalse encuentra activado a través de mecanismos neurales

y sistémicos. La liberación masiva de mediadores infla-matorios como el factor de necrosis tumaral, la interleu-

cina-l y la interleucina 6 pueden interferir directamentecon la síntesis de cortisol e inducir resistencia periférica,

lo que puede llevar a que la respuesta normal sea insu-ficiente.(5-S)Muchos estudios han demostrado valores de

cortisol basal subnormales (insuficiencia suprarrenal re-

lativa u oculta), pero no existe consenso acerca de cómo

Tabla 2. Concentración de proteínas en pacientes coninsuficienciasuprarrenal

Proteínastotales (gIdL)x:f: DE

Albúmina (g/dL)x:f: DE.Relativa.Absoluta

6,08:f:1,10

5,88:f:0,71

3,0I :t 0,64

3,18:f:0,82

DE = desviaciónestándar

diagnosticar esta entidad en los pacientes críticamenteenfermos. Se tiene claro que los niveles de cortisol pararesponder adecuadamente a situaciones de estrés debenser más altos que los basales; incluso se dice que debenser de 30 Jlg/dL o más, y que, en caso de encontrar unacifra menor, se debe sospechar una insuficiencia supra-rrenaU3,9-11)La prevalencia de la llamada insuficienciasuprarrenal relativa en la sepsis grave está estimada enun 50%, y esta disfunción adrenocortical contribuyea la disminución en la respuesta cardiovascular en lospacientes con choque sépticO.(ll,12)Por otro lado, otrosestudios han demostrado que las concentraciones bajasde cortisol sérico son secundarias a hipoproteinemia(entidad frecuente en pacientes críticos y crónicamenteenfermos) o a factores que interfieren en la unión delcortisol a sus proteínas transportadoras, como una bajacapacidad y alta afinidad de unión de la globulina porel cortiso!. Por el contrario, una alta capacidad y bajaafinidad de unión de la albúmina por el cortisol y cier-tos tipos de estrés (infecciones bacterianas o fúngicasseveras, quemaduras mayores, cirugías abdominalesy torácicas recientes) podrían resultar en la incorrectadefinición de disfunción suprarrenal y, peor aún, en lainnecesaria terapia corticoidea,03-1S)

Hasta el momento, a pesar de los resultados de más de40 estudios sobre moduladores de la respuesta inflama-toria en la sepsis, la terapéutica con esteroides siguesiendo controversia!. En este ámbito se llevó a cabo

el estudio europeo CORTICUS para el tratamiento del

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j ~~1,: ¡:L, ~'--"-'''~~~'~~~~o'-~-'~ ~ ~~

~ Frecuenciade insuficienciasupra~aa-&lt.: con infeccióngravee hipoproteinemia~choque séptico con hidrocortisona, iniciado en 2002 ypublicado en enero de 2008, cuyos resultados no apoya-ron esta medida y demostraron la inutilidad de la pruebade ACTH para seleccionar los pacientes que se puedanbeneficiar con esta terapia; sin embargo, el estudio su-girió que el tratamiento puede ser beneficioso en lospacientes con mayor riesgo de muerte, tales como losque permanecen hipotensos a pesar del tratamiento con

fármacos vasoactivos o los que precisan dosis progresi-vamente may.ores de estos.(19,21)

En el presente estudio se identificó una frecuencia de in-suficiencia suprarrenal relativa (concentración de cortisol

menor a 25 I-Lg/dLo 681 nmol/L) del 39,4% y de insu-ficiencia suprarrenal absoluta (concentración de cortisolmenor de 15 I-Lg/dL0500 nmol/L) del 30,9%, además de

una asociación significativa entre ambas entidades y lahipoproteinemia, lo que sugiere que la hipoproteinemia

es un factor más asociado a la insuficiencia suprarrenaly que los pacientes sépticos con insuficiencia suprarrenalrelativa podrían estar incorrectamente definidos como

insuficientes suprarrenales y no requerirían tratamientocorticoide, mientras que los pacientes con insuficiencia

suprarrenal absoluta deberían ser sometidos a más prue-bas diagnósticas e, incluso, ser tratados con corticoides;

sin embargo, la decisión de utilizar glucocorticoides enlos pacientes críticamente enfermos estará siempre defi-nida por el médico tratante, ya que existen autores que in-cluso recomiendan iniciar la terapia independientementede las cifras de cortisol sérico.(21)

El sesgo en nuestro estudio fue el no haber cuantificado

las concentraciones de cortisollibre, técnica con la quelamentablemente no contamos en el medio.

Para concluir, nuestro estudio halló un porcentaje impor-tante de casos de insuficiencia suprarrenal relativa y abso-luta en los pacientes infectados y críticamente enfermos.

Los primeros no requerirían corticoides mientras que lossegundos deberían ser estudiados y recibir corticoides.

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REFERENCIASBIBLIOGRÁFICAS

1. Rodwell WV, Mayes PA.-Bioquimicade Harper. 10'. Ed., Editorial ElManualModerno S.A.p.563-574.

2. VanHolde M.Bioquimica.2'. Ed.,MacGraw Hill. p.756-759.1 Loriaux L.Glucocorticoid therapyin the intensivecareunit. NEJM2004;

350(16):1601-160l4. Barrero GonzálesL,SánchezMirandaJM,Cruz PadrinoJe. USOde ester-

oides en el pacientecrítico. RevCub Méd Int Emerg2003;3(1):69-82~S. AngusDC,Wax RX. Epidemiologyof sepsis:an update.Crit Care Med

2001;29(suppl):S109-S116.6. BalkR.Sepsisand septicchoque.Crit Care Clinic 2000;16(2).7. Hotchkiss RSand Karl lE.The pathophysiologyandtreatment of sepsis.

NEJM2003;348(2):138-149.8. RoncoC,AgarwalPK,Netea MG,HotchkissRSet al.Sepsis-Theoryand

therapies.NEJM2003;348(16):1600160l9. FrutosVECorticoides en el shoch séptico.MedicinaIntensiva2003;27

(9):629-629.10.Chamorro JC, Borrallo PJ;Pardo RC, PalenciaHE. Insuficienciasuprar-

renal relativaen los pacientescon choque séptico.Med Int 2004;28(9):480-481.

11.Cooper MS,Stewart PM.Corticosteroid insufficiencyin acutely ill pa-tients. NEJM2003;348(8):727-735.

12. RussellJA.Managementof sepsis.NEJM2006;355(16):1699-171l13.HamrahianAH, OseniTS andArafah BM. Measurementsof serum free

cortisol in critically ill patients.NEJM2004;350(16):1629-1638.14.Annane D, SébilleV,Charpentier C, Bollaert PE,FrancoisB et al.Effect

of treatment with low dosesof hydrocortisone andfludrocortisone onmortality in patientswith septicchoque.JAMA2002;288(7):862-871.

1S. Minneci PC, Deans KJ,BanksSM,EichackerPQ, Natanson e. Eficaciade los esteroides sobre la supervivenciade los pacientescon choqueséptico.Ann Intern Med 2004;141:47-56.

16.LozaVA, León Ge. Uso de los glucocorticoides en el tratamiento delpacientecon sepsisgrave:¡otro ejemplode la leydel péndulo?Emergen-cias2008;20:226-228.

17.AnnaneD, BellissantE,Bollaert PE,BriegelJ,KehandD, KupferY.Corti-costeroidsfor severesepsisand septicchoque:a systematicreview andmeta-analysis.BMJ2004;329:480-492.

18.YangY,Liu L,Zhao B, Li MO,Wu B, et al.Relationshipbetwenn adrenalfunction and prognosisin patientswith severesepsis.Chin MedJ2007;120(18):1578-1582.

19.SprungChL,AnnaneD,Keh D,Moreno R,SingerM et al.Hydrocortisonetherapyfor patientswith septicshoch (CORTICUS).NEJM2008;358(2):111-124.

20. FingerS.Corticosteroids in septicchoque.NEJM2008;358(2): 188-190.21. Llompart-PouJA,RaurichJM,IbáñezJ,RiescoM,AyestaránJI.Respuesta

hemodinámicaprecoz a los corticoides en el choqueséptico.Med Inten-siva 2008;32(8):385-390.

Correspondencia a: Dra. Rosario Ruíz Domínguezromarudo@yahoo.es