İnvaziv Pulmoner Aspergillozis

İnvaziv Pulmoner Aspergillozis

Dr. Murat Akova

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesiİç Hastalıkları Anabilim Dalı,İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi

İnvaziv Fungal İnfeksiyonların Postmortem Epidemiyolojisi

0

1

2

3

4

5

6

7

1978 80 82 84 86 88 90 92

Diğer funguslar

Aspergillus

Groll AH, et al. J Infect 1996;33:23

% p

reva

lan

s

n=278

Yıllar

Kök Hücre Kök Hücre NNakli akli YYapılan apılan HHastalaastalarrda da İnvaziv Aspergillus İnfeksiyonlarıİnvaziv Aspergillus İnfeksiyonları

Marr KA, et al. Clin Inf Dis 2002: 34:909

02468

101214

1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998

Yıllar

İnsi

dans

(%

)

otologallojeneik

Kanıtlanmış ve olası infeKanıtlanmış ve olası infekksiyonlarsiyonlar

n=327

İnvaziv AspergillozisMortalite

0

20

40

60

80

100

%mortalite

1995-99 arası50 çalışma,1941 hasta

Lin SJ, et al. Clin Infect Dis 2001;32:358



İnfeksiyon tipi Olgu sayısı

%

Olgu

Fatalite hızı

%

Pulmoner Aspergillozis

Diffüz 1153 59.4 60.2

Lokalize 203 10.5 29.5

Sinüzit 52 2.7 26.1

Trakeobronşit 44 2.3 37.5

>1 organ tutulumu 115 5.9 66.7

MSS ve dissemine 175 9.0 88.1

Cilt ve diğer 199 10.3 25.0

Toplam 1941 100.0 57.6

Lin SJ, et al. Clin Infect Dis 2001;32:358

Patogenez

• İnhalasyon

• Sudan aerosol oluşumu ve inhalasyon

• Hastane içi/çevresinde inşaat

• Kontamine ventilasyon sistemi

• Kontamine hava filtreleri

Anaissie E et al. Clin Infect Dis 2002;34:780

0

0,5

1

1,5

2

2,5

AMB I tra Vori Caspo

fumigatus

flavus

nidulans

terreus

ustus

niger

NCCLS, 24 s

Geo ort. MIC (μg/ml)

Arikan et al. AAC 2001, 45: 327; Arikan et al. AAC 2002, 46: 3084; Arikan et al. JCM 1999, 37: 3946; Meletiadis et al. JCM 2002, 40: 2876; Kanj et al. Medicine 1996, 75: 142; Iwen et al. JCM 1998, 36: 3713; Denning et al. AAC 1997, 41:

1364

AspergillusAntifungal Duyarlılık

Hacettepe Verileri Mart 1997-Ağustos 2002

%8 %16

%6

%3

%6

%6 %6 %3

%8

%3%35

BAL

Balgam

Nazal kazıntı/sürüntü

Püy

Sinüs biyopsisi

Nazal biyopsi

Sinüs aspirasyonu

Cilt lezyonu

Akc. biyopsisi

K. iliği biyopsisi

DTA

Erişkin hasta (n=36) Kültür Aspergillus (+)

Arıkan S.

Hacettepe Verileri Mart 1997-Ağustos 2002

%3%28

%69

fumigatus

flavus

niger

%56%44

Direk mikroskopi (+)

Direk mikroskopi (-)

Arıkan S.

İnvaziv Fungal İnfeksiyon Tanısında Sorunlar

– Başlangıçtaki belirti ve bulgular nonspesifik

– Kesin tan yöntemlerini uygulamak her zaman olası değil

– Hastalar sağken kesin tanı konulma olasılığı % 20-30

Anjioinvazif Aspergillozis

• Ayla (hale) belirtisi: Halo sign– Bir nodül yada kitle çevresinde buzlu

cam görünümü olması

• Ayça belirtisi: Air crescent sign– Konsolidasyon içinde veya bir nodül

içinde ayça şeklinde veya halka şeklinde olan radyolüsensidir

M. Arıyürek

M. Arıyürek

M. Arıyürek

KANAMA

ENFARKT

KANAMA

ENFARKT

Ayla belirtisi

• Nötropenik hastalarda• Anjioinvazif pulmoner aspergilloz

(Kanama)

– Diğer enfeksiyonlar– Vaskülit– Primer akciğer tümörleri– Metastazlar

• Anjiosarkom, koriokarsinom, osteosarkom, Kaposi

Ayla belirtisi

• Ayla işareti invazif aspergillozisin erken döneminde daha sık olarak görülür

– Daha sonra bu sıklık azalır

• İlk gün görülme oranı %96• 14. gün görülme oranı %19

Rev Infect Dis 1990; 12:1147-201Radiology 2004; 230:109–110

RadioGraphics 2001; 21:825–837

İnvaziv Fungal İnfeksiyon Tanısı

• İFİ tanısında standart yaklaşım

– Kültürde üretilmesi

– Vücut sıvısı örneği direk mikroskopisi

– Doku örneğinde histopatolojik inceleme

• Ancak bu yöntemlerin– Duyarlıkları yeterli olmayabilir

– Örnekleme için invazif girişim gerekli• Trombositopeni ve hastanın genel durumu


– Kan kültürü

• Candida %50, Aspergillus %5

– Respiratuar kültürler geç dönemde pozitifleşir

• Balgam kültürü

– Duyarlılığı düşük

• Bronkoalveolar lavaj

– Nötropenik hastalarda Duyarlılık %56, PPV %63


• Transbronşial biyopsi– Trombosit sayısı >50 bin ise yapılabilir

• Transtorasik biyopsi – Duyarlılık %70, PPV %100 **

• Açık akciğer biyopsisi– Fungal infeksiyonla uyumlu CT bulgusu

olan olguların < %50’sinde fungal etken

• Transbronşial biyopsi– Trombosit sayısı >50 bin ise yapılabilir

• Transtorasik biyopsi – Duyarlılık %70, PPV %100 **

• Açık akciğer biyopsisi– Fungal infeksiyonla uyumlu CT bulgusu

olan olguların < %50’sinde fungal etken

• Galaktomannan antijen testi

• Beta glukan testi

• PCR

Serolojik Tanı

Fungal hücre membranı(çift tabaka fosfolipit)

Fungalhücre duvarı

(1,3)-glukan

ß (1,6)-glukan

(1,3)-glukan sentaz Ergosterol

Galaktomannan

Galaktomannan Testi

• İnvaziv aspergillus infeksiyonlarında

– Duyarlılık %67 – 100

– Özgüllük %81 – 99

– Yalancı pozitiflik %6 –14 (yetişkinlerde)

• Çocuklarda %80’ e varabilir

– Ardışık ≥ 2 pozitif sonuç ile daha duyarlı ve

özgül

Galaktomannan Testi

• Yalancı pozitiflik

– GM çeşitli besinlerde bulunabilir

• tahıllar, prinç, makarna, konserve ve katkı maddeleri

– Barsaklardan translokasyon

• TPN alanlarda yalancı negatiflik ihtimali çok az

– Penicillium ve Paecilomyces türleri ile çapraz

reaksiyon

– Bazı antibiyotikler (Pip/tazo)

– Bifidobacterium türleri (süt ve süt ürünleri)

Galaktomannan Testi

• Yalancı Negatiflik

– Anti-aspergillus antikor varlığı

– Testin cutt-off değerlerinin düşürülmesi

yalancı negatifliği azaltmaktadır

– ABD’de FDA onayı ile birlikte son

önerilen pozitif sınır (cutt-off) değeri 0.5

• Yalancı Negatiflik

– Anti-aspergillus antikor varlığı

– Testin cutt-off değerlerinin düşürülmesi

yalancı negatifliği azaltmaktadır

– ABD’de FDA onayı ile birlikte son

önerilen pozitif sınır (cutt-off) değeri 0.5

PCR

• Serum ya da BAL örneklekleri test

edilebilir

• Pulmoner aspergilloz tanısında – Duyarlılığı %75-100

– Özgüllüğü >%90

– PPV %44, NPV %100 lere varabilmektedir

– Potansiyel bir erken tanı yöntemi

• Klinik infeksiyon bulguları ortaya çıkmadan

daha önce pozitifleşebilir

PCR• Henüz standart bir tanı yöntemi yok

• BAL örneklerinde yalancı pozitiflik

problem

• Kantitatif değerlendirme yapılabilir

– Hastalığın prognozu ile orantılı

• Standardize edildiğinde hasta takibinde

kullanılabilir

Beta Glukan

• Aspergillus hücre duvar yapısında da bulunur

• İnvazif aspergillozda serum örneklerinde beta glukan düzeyi test edilebilir

• İnvazif aspergillozis vakalarında etkinliği oldukça yüksek

• Obayasi ve ark, – Duyarlılık %90– Özgüllük %100

Kanıtlanmış / Yüksek olasılıklı İnvazif

Aspergilloziste Galaktomannan vs

Beta Glukan

Duyarl Özgül PPV NPV

Beta Glukan 88 90 70 96

Galaktomannan 88 90 70 96

Kombine Analiz* 88 100 100 96

*Beta glukan daha erken pozitifleşiyor

Pazos C,et al. J Clin Microbiol 2005; 43:299

Antifungal Tedavi Alternatifleri

• Primer tedavi– Amfoterisin B– İtrakonazol– Vorikonazol

• Kurtarma (“salvage”) tedavisi– Kaspofungin

• Henüz onaylanmamış ajanlar– Posakonazol, ravukonazol– Mikafunfin, anidulafungin– Lipozomal nistatin

Liposomal Amp B İnvaziv Aspergillosis

64

48

5852

4337

0

20

40

60

80

100

Klinik Radyolojik Sağkalım 6 ay

1 mg/kg4 mg/kg

%%

Clin Infect Dis 1998;27:1406Clin Infect Dis 1998;27:1406

Ratlarda Pulmoner Aspergillozis Tedavisinde Yüksek Doz L-Amfoterisin B

Ratlarda Pulmoner Aspergillozis Tedavisinde Yüksek Doz L-Amfoterisin B

Kontrol n=28

Amfoterisin B 1 mg/kg n=22

L-Amp B 5 mg/kg, 7 gün n=32

*10 mg/kg, 2 gün n=33

*10 mg/kg, 3 gün n=34

*10 mg/kg, 4 gün n=21

*takiben 3 mg/kg 7. güne kadar

9. günde mortalite

%78

%76

%76

%76

%76

%45

Gavalda et al. ICAAC 2002; San Diego, abstr M189

İnvaziv Aspergillozis Tedavisinde Yüksek Doz L-Amfoterisin B

İnvaziv Aspergillozis Tedavisinde Yüksek Doz L-Amfoterisin B

L-Amp B

10 mg/kg/gün

13 olgu

Kanıtlanmış

Yüksekolasılıklı

Düşükolasılıklı

9 yanıt(% 69)

Ruiz et al. ICAAC 2003; Chicago, abstr M-966

İnvaziv AspergillozisVoriconazole vs L-Amfoterisin B

Etkinlik

Tam

Kısmi

Yanıt yok

Stabil

%38

%6

%32

%21

%59

%6

%15

%17

Voriconazole(n=144)

Amphotericin B(n=133)

EORTC EORTC IFICGIFICG

-20 0 20 40 60

Voriconazole vs L-Amfoterisin BAlt Gruplarda Etkinlik

Voriconazole vs L-Amfoterisin BAlt Gruplarda Etkinlik

Toplam

Pulmoner

Ekstrapulmoner

Allojeneik BMT

Diğer hematolojik malignensi

Diğer immünsüpresyon

Nötropenik

Nonnötropenik

Başarı oranında farklılık (%, 95% CI)

AMPHOTERICIN B VORICONAZOLE

133 144

112 119 21 25

30 3784 81

19 26

60 63

73 81


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Sağ

klaı

m o

lası

lığ

ı

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90Gün

Amphotericin B -> OLAT

Voriconazole -> OLAT

EORTC EORTC IFICGIFICG İnvaziv Aspergillozis

Voriconazole vs L-Amfoterisin BSağkalım

Herbrecht R, et al N Engl J Med 2002; 347:408-15

voriconazole

6262


Başlangıç Tedavisine Uyum


Başlangıç Tedavisine Uyum

0

20

40

60

80

100

120

140

160

gün

2

amphotericin Bamphotericin B

1 8 15 22 29 36 43 50 57 64 71 78 84

n


Herbrecht R, et al N Engl J Med 2002; 347:408-15

Caspofungin “Kurtarma” Tedavisi

0

20

40

60

80

100

Pulmoner Standarttedaviye yanıt

Nötropeni

Maertens J, et al. Clin Infect Dis 2004;39:1563

Kan

ıtla

nm

ış

Ola

sı

To

pla

m

Ref

rakt

er

İnto

lera

n

Var

Yo

k

%

İnvaziv Progresif A. fumigatus “Kurtarma” Tedavisi

İnvaziv Progresif A. fumigatus “Kurtarma” Tedavisi

Aspergillusbaşarısız

AmBisome

voriconazole

4-5 mg/kg/gün

+

Caspofungin

100/50 mg/kg/gün


AmBisome

AspergillusbaşarısızAbelcet


caspofungin

Aspergillustedavisiz

PR

ölüm

PR

ölüm

PR

sağ

PR

sağ

PR

sağ

Gea-Banacloche et al. ICAAC, Chicago 2003; abstr M-1759

Caspofungin + L-Amp B Kombinasyonu

Caspofungin + L-Amp B Kombinasyonu

liposomal amphoB+

caspofungin

liposomal amphoB+

caspofungin

50 hasta

refrakter+

yeni

50 hasta

refrakter+

yeni

28 kesin/yüksek olasılıklı

% 21yanıt

22düşük

olasılıklı

% 77yanıt

Refrakter olgularda yanıt % 6Yeni olgularda yanıt % 41

Kontoyiannis D, et al.. ICAAC, San Diego 2002; Abstr M1820

Sonuç

• Tanıda klasik ve yeni yöntemler birlikte kullanılmalı

• Etkin tedavi en kısa sürede başlanmalı

• İnşaat dönemlerinde izolasyon

Documents

İnvaziv Pulmoner Aspergillozis