La prévention primaire par les statines du risque cardiovasculaire des diabétiques : un mauvais procès en place publique

  • Published on
    01-Jan-2017

  • View
    212

  • Download
    0

Embed Size (px)

Transcript

<ul><li><p>DO</p><p>SSIE</p><p>R </p><p> 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs 9AMC pratique n218 mai 2013</p><p>MISE AU POINT</p><p>On croyait quen matire de prven-tion du risque cardiovasculaire par les statines, la messe tait dite. Les preuves apportes par levidence based medicine semblaient irrfutables. Hlas, depuis laffaire du Mdiator ayant rvl les dysfonctionnements de notre systme de sant, les patients sont inquiets et ne font plus crdit aux avis dexperts. La population prte une oreille attentive aux propos des dnonciateurs de scandales et des annonciateurs de catastrophes. Cest ainsi que sest ouvert en place publique le procs du cholestrol et des statines : </p><p> mme lhomopathie, la phytoth-rapie et lacupuncture font mieux que les statines avec moins de complications et pour moins cher ! . Polmique mdiatique plus que controverse scientifique. Il importe cependant de ne pas se contenter de passer son chemin en haussant les paules, mais de rpondre aux inter-</p><p>rogations des mdecins non spcialistes et aux inquitudes des patients.</p><p>Retour sur le pass</p><p>Tout a commenc par la dmonstration dun bnfice du traitement par statines en prvention secondaire, identique pour les diabtiques et les non diabtiques. Ltude 4 s [1] (1997) comportait 200 diabtiques et 4 242 non diabtiques. Le nombre de patients traiter sur 5 ans pour viter un vnement cardiovasculaire majeur tait seulement de 5. Ltude CARE [2] (1998) com-portait 586 patients diabtiques et 3 573 non diabtiques. Le nombre de patients </p><p>traiter pendant 5 ans pour viter un infarc-tus du myocarde tait de 12. Puis en 2002, a t publi le mga essai HPS [3] comportant 5 963 diabtiques sur 20 536 patients (3 982 patients diabtiques taient en prvention primaire et 1 981 en prvention secon-daire). Le traitement par 40 mg par jour de simvastatine pendant une dure de 5 ans, permit de rduire denviron 25 % le risque dinfarctus mortels ou non mortels et dac-cidents vasculaires crbraux (AVC) mor-tels et non mortels. Pour viter un premier vnement cardiovasculaire majeur durant les 5 ans, il fallait traiter 21 patients diab-tiques en prvention primaire et 22 en pr-vention secondaire. Rsultat dautant plus significatif quenviron 17 % des patients du groupe interventionnel navaient pas pris le traitement par simvastatine alors que 17 % du groupe contrle avaient au contraire pris un traitement par statines en violation du protocole. On attendait ltude portant sur une population exclusivement diab-tique de type 2 en prvention primaire. Ce fut ltude CARDS [4] (2004) ralise chez 2 838 patients comparant 10 mg dator-vastatine un placebo. Pour tre inclus, les patients devaient avoir un LDL cholestrol infrieur 1,60 g/l car on considrait quil ntait plus thique de ne pas prescrire un traitement par statine un patient diab-tique ayant un LDL cholestrol suprieur 1,60 g/l. Les patients devaient de plus avoir un marqueur ou un facteur de risque car-diovasculaire parmi les suivants : rtinopa-thie, albuminurie, tabagisme, hypertension ( 140/90 mm Hg). Le critre principal de jugement tait un critre combin compre-nant les vnements coronariens aigus, les revascularisations coronariennes, et les AVC. </p><p>A. GrimaldiProfesseur mrite, Service de diabtologie-mtabolisme, Groupe hospitalier La Piti-Salptrire, Parisandre.grimaldi@psl.aphp.fr</p><p>La prvention primaire par les statines du risque cardiovasculaire des diabtiques : un mauvais procs en place publique</p><p> Rpondre aux interrogations des mdecins et aux inquitudes des patients .</p></li><li><p>La prvention primaire par les statines du risque cardiovasculaire des diabtiquesMISE AU POINT</p><p>10</p><p>DO</p><p>SSIE</p><p>R </p><p>AMC pratique n218 mai 2013</p><p>La rduction du risque relatif de survenue dun accident cardiovasculaire fut de 37 %, avec 27 patients traiter pendant 4 ans pour viter un accident. Si on ne prenait en compte que les accidents coronariens aigus et les accidents vasculaires crbraux sans retenir les gestes de revascularisation coro-narienne, il fallait traiter 23 patients pen-dant 4 ans pour viter un vnement.</p><p>Les chiffres ne mentent pas mais leur interprtation varie</p><p>Laccusateur public critique les critres com-bins et propose danalyser chaque classe dvnements sparment. Ainsi, il juge que ltude CARDS est ngative, car la rduction de la mortalit cardiovasculaire na t que de 34 % (29 vs 19 dcs cardiovasculaires n.s.) et celle de la mortalit toute cause que de 27 % (n.s. p = 0,059). Pourtant, en raison du rsultat positif sur la survenue dvne-ments cardiovasculaires composant le cri-tre principal de jugement, ltude avait t interrompue prmaturment aprs une dure moyenne de 3,9 ans.La ngativit de deux tudes est mise en avant par laccusation. Ltude ALLHAT [5] portant sur 10 355 </p><p>patients hypertendus ayant un autre fac-teur de risque cardiovasculaire avec dans 35 % des cas un diabte de type 2, compa-rait la pravastatine un placebo pendant un suivi de 4,8 ans. Les rsultats de cette tude furent ngatifs. Cette ngativit sexpli-quait notamment par la contamination du groupe contrle, si bien que la diff-rence de LDL cholestrol entre les groupes tait faible : rduction de 28 % dans le groupe pravastatine versus 11 % dans le groupe contrle, soit 104 29 mg/dl de LDL cholestrol dans le groupe prava statine ver-sus 121 34 mg/dl dans le groupe contrle.</p><p> De mme ltude ASPEN [6], portant sur 2 400 diabtiques de type 2 dont 20 % en prvention secondaire et 80 % en prven-tion primaire, comparant 10 mg datorvas-tatine un placebo pendant une priode de 4 ans, a t ngative malgr une rduction du risque relatif des infarctus du myocarde de 27 %. Cette ngativit sexpliquait par un </p><p>changement de protocole en cours dtude, et surtout par le nombre des retraits de consentement et des sorties dtude, soit 274 dans le groupe ator vastatine et 369 patients dans le groupe placebo.</p><p>Concordances des diverses mta-analyses</p><p>Une mta-analyse [7] rassemblant 14 tudes randomises portant sur 18 686 patients diabtiques de type 2, dont 37 % en pr-vention secondaire, 63 % en prvention primaire, confirme lefficacit du traitement par statines avec une rduction de la mor-talit toute cause de 9 %, de la mortalit cardiovasculaire de 13 %, et une rduction de 21 % dvnements cardiovasculaires majeurs pour chaque mmol de LDL cho-lestrol en moins. Finalement, selon cette analyse, il suffit de traiter pendant 5 ans 24 patients pour viter un vnement car-diovasculaire majeur.Une deuxime mta-analyse rcente [8] ralise par la COCHRANE Collaboration, portant sur 18 tudes rassemblant au total 56 934 patients en prvention primaire (non diabtiques et diabtiques) a montr une rduction significative de 14 % de la mor-talit toutes causes, de 25 % de la morta-lit cardiovasculaire, et de 38 % du taux de revascularisation coronaire. Trois tudes (AFCAPS/TEXCAPS, CARDS, JUPITER), incluses dans cette mta-analyse, ont t arrtes prmaturment en raison du bnfice enre-gistr sur le critre compos choisi comme critre principal de jugement. Le nombre de patients traiter pendant 5 ans est de 96, pour viter une mort toute cause, de 56 pour viter un vnement coronarien fatal ou non, et de 35 pour viter un vne-ment cardiovasculaire. Les auteurs concluent laffirmation selon laquelle les statines ne sont pas bnfiques en prvention primaire, en terme de mortalit toute cause, ne peut plus tre dfendue .En 2012, a t publie une mta- analyse ras-semblant des essais de prvention primaire raliss exclusivement chez les patients diab-tiques de type 2 [9]. Elle comprenait 7 tudes portant sur 12 711 patients. Le nombre de </p></li><li><p>MISE AU POINTA. Grimaldi</p><p>11</p><p>DO</p><p>SSIE</p><p>R </p><p>AMC pratique n218 mai 2013</p><p>patients traiter pendant en moyenne 4 ans pour viter un vnement cardiovasculaire majeur tait de 30. Toutefois, la diminution de la mortalit toute cause natteignait pas la significativit.La cause semblait entendue. Pas pour lac-cusateur public. Il rcuse par principe toute mta-analyse et fait remarquer que le nombre de patients traiter est important. Pour augmenter le nombre, il suffit en effet dexprimer la rduction du risque absolu par anne de traitement et non pendant la dure de ltude. Trente patients traiter pendant 5 ans, cest 150 patients traiter pendant 1 an. Et seulement pour viter un vne-ment cardiovasculaire majeur ! Conclusion : 149 patients ont t traits pendant un an pour rien ! Dailleurs, sil faut regrouper dans des mta-analyses plus de 10 000 patients pour dmontrer un effet, cest que cet effet est en ralit bien faible, voire drisoire !</p><p>Ltude Steno 2</p><p>A cet argument imparable sur lexistence dune relation inverse entre le nombre de patients inclure et limportance du bn-fice attendu en terme de sant publique, les diabtologues opposent volontiers ltude Steno 2 ralise par lquipe du Steno Memorial Hospital de Copenhague [10, 11]. Cette tude monocentrique, randomise, a inclus seulement 160 diabtiques de type 2 microalbuminuriques. Elle a compar pen-dant 8 ans, 80 patients traits selon les recommandations officielles 80 patients ayant bnfici des traitements plus inten-sifs de leurs diffrents facteurs de risques cardiovasculaires. Au bout de 8 ans, le trai-tement intensif a entran une rduction des complications cardiovasculaires et de microangiopathie denviron 50 %, mais la rduction de mortalit natteignait pas la significativit. Les patients de ltude ont t suivis par la mme quipe pendant encore 5 ans, avec cette fois un traitement intensif identique pour les deux groupes. Au terme des 13 ans (8 ans dtude rando-mise + 5 ans de suivi), il suffisait de traiter 8 patients pour viter une mort cardiovas-culaire et 5 patients pour viter une mort </p><p>toute cause. Cette tude est particulire-ment intressante parce quelle reflte la pratique clinique comportant un traite-ment multifactoriel prolong pendant de nombreuses annes. Si on examine les dif-frences entre les deux groupes au bout des 8 ans dtude randomise, on observe une diffrence significative dHbA1c (7,9 % dans le groupe intensif vs 9 % dans le groupe conventionnel) bien que le pour-centage de patients insulino-traits et les doses dinsuline fussent identiques dans les deux groupes. La pression artrielle tait significativement plus basse dans le groupe traitement intensif (131/73 mm Hg vs 146/78 mm Hg), 97 % du groupe traite-ment intensif bnficiaient dun traitement inhibant le systme rnine angiotensine vs 70 % des patients du groupe contrle, 87 % des patients traits intensivement prenaient de laspirine versus 56 % des patients trai-ts conventionnellement. La diffrence de loin la plus importante portait sur le traite-ment par statine, puisque 85 % des patients du groupe intensif taient traits par sta-tine contre 22 % du groupe conventionnel, avec un LDL cholestrol de 83 mg/dl pour le groupe traitement intensif versus 126 mg/dl pour le groupe traitement conventionnel. Cinq ans plus tard, les deux groupes traits identiquement avaient un taux de LDL cho-lestrol semblable, respectivement de 71 et 77 mg/dl. Les auteurs concluent le traite-ment par statines et par antihypertenseurs semble avoir eu leffet le plus important sur la rduction du risque cardiovasculaire pendant les 8 ans de ltude randomise . Ils insistent sur la temporalit diffrente du bnfice selon les facteurs de risques cardio-vasculaires. La baisse de la pression artrielle a des effets mesurables en quelques mois, la baisse du LDL cholestrol ne devient signifi-cative quaprs 1 2 ans voire plus. Quant leffet bnfique du traitement hypogly-cmiant, il ncessite pour se manifester un temps nettement plus long avec en revanche un effet rmanent, vritable mmoire de lhyperglycmie . A nouveau, laccusateur rcuse cette tude, estimant que son rsul-tat spectaculaire ne doit rien aux statines mais tout lamlioration de lhypertension et la rduction de lhyperglycmie.</p></li><li><p>La prvention primaire par les statines du risque cardiovasculaire des diabtiquesMISE AU POINT</p><p>12</p><p>DO</p><p>SSIE</p><p>R </p><p>AMC pratique n218 mai 2013</p><p>vaient une statine contre 48 % dans ltude ADVANCE et dont 76 % prenaient de laspirine contre 55 % dans ltude ADVANCE. Bien que les critres dinclusion fussent identique entre ces deux tudes, il est frappant de noter que la mortalit la plus faible a t celle du groupe contrle de ltude ACCORD, soit 1,14 % par an vs 1,92 % par an dans ADVANCE.Force est donc daccepter les conclusions des mta-analyses [20] montrant pour une baisse dun point dHbA1c, une rduction des infarctus du myocarde mortels et non mortels denviron 15 % aprs 5 10 ans.Le caractre le plus singulier du traitement hypoglycmiant est la rmanence pendant 10 ans du bon quilibre ou plutt leffet prolong du mauvais quilibre glycmique initial, malgr sa correction ultrieure. Cette mmoire ne sobserve pas avec le traitement de lhypertension artrielle [21]. Pour expli-quer une telle mmoire de lhyperglyc-mie , certains travaux suggrent que lhy-perglycmie nest pas seulement responsable des complications de microangiopathie et dathro sclrose, mais aussi dune artrioscl-rose caractrise par la hyalinosclrose de la mdia aboutissant la classique mdiacalcose diabtique. Lhyperglycmie, par linterm-diaire de la glyco-oxydation et des produits terminaux de la glycation, acclrerait en quelque sorte le vieillissement artriel physio-logique, comme cela a pu tre dmontr chez lanimal. On comprend mieux le vieil adage selon lequel les artres du diabtique de type 2 ont lge du patient diabtique + lge du diabte (ou plus exactement de lhyper-glycmie). Cest ainsi qu la suite des travaux de S. Hafner [22], on a pu considrer quun diabtique de type 2 ayant plus de 10 ans de diabte avait un risque quivalent celui dun non diabtique en prvention secondaire.</p><p>Les donnes pidmiologiques</p><p>Ultime argument de laccusation : si les sta-tines taient aussi efficaces, on enregistrerait une diminution de lincidence des infarctus du myocarde et de la mortalit cardiovasculaire . Il se trouve que la mortalit cardiovasculaire des diabtiques na pas diminu des annes 1970 aux annes 1980 aux USA [23]. Elle aug-</p><p>Le paradoxe du diabte</p><p>Le diabte est un facteur de risque cardio-vasculaire majeur avec une mortalit cardio-vasculaire multiplie par 2 2,5 chez lhomme, par 3 4 chez la femme, et ce quel que soit le risque cardiovasculaire absolu de la population non diabtique. Pourtant, on na jamais russi dmontrer dans une tude randomise, que la rduction de lhyperglycmie permettait de rduire la survenue des infarctus du myocarde. Dans ltude UKPDS [12], au bout de 8 ans, la rduction de lHbA1c de 0,9 point par le trai-tement dit intensif entranait une rduc-tion des infarctus du myocarde de 16 %, la limite de la significativit (p = 0,052). Il fallut attendre les 9 ans suivant la fin de ltude ran-domise [13] pour que la rduction des infarc-tus du myocarde de 15 % devienne significa-tive (p = 0,01), alors mme que lHbA1c tait devenue identique entre les deux groupes. LUKPDS est une tude ancienne, la mtho-dologie critique. Trois tudes randomises rcentes nont pas russi montrer de rduc-tion significative des accidents cardiovasculaires majeurs, malgr une rduction de lHbA1c de 1,1 point dans ACCORD [14], de 0,8 dans ADVANCE [15], de 1,5 dans VADT [16]. Ltud...</p></li></ul>