Médecine de précision cardiovasculaire,

pharmacogénomique et science des

données

Marie-Pierre Dubé, PhD

Institut de Cardiologie de MontréalDirectrice, Centre de Pharmacogénomique

Université de MontréalProfesseure agrégéeDépartements de Médecine et Médecine sociale et préventive

1

Centre de Pharmacogénomique Beaulieu-Saucier

de l’Université de Montréal

• Non-profit, academic organization founded in 2005

• Leading high-quality pharmacogenomics research

• Dedicated to research, education and translation of discoveries in personalized/precision medicine

• Partnership with industry,governmental and academic organizations

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Centre de PharmacogénomiqueGestion complète des projets

Sample coordination/ DNA extraction

BiobankingGLP Genomics

Laboratory

Study designStatistical analysis

Reporting

3

Centre de PharmacogénomiqueLaboratoire GL/CP

4

LIMSProcess isolation

Biobanking Barcoding

GLP/GCP standards, FDA 21 CFR Part 11

Centre de Pharmacogénomique

Laboratoire de génomique• Genotyping

• Sequenom/Agena MassArray (CS-pro certification)• Illumina Beadstation (Infinium)• LightCycler LC480 real-time PCR• Roche Cobas 4800

• Sequencing: • Illumina HiSeq 2500 • Illumina miSeq

Custom panelsDiagnostic panelsHigh throughput GWAS and NGS

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Évènementcoronarienrécent

Visits every 6 months until endpoint target reached

dalcetrapib

placebo

Test génétique

AAN=33 000

n=5 000

Laboratoire central pour étude clinique Dal-GenETest génétique – compagnon diagnostic

> 11 000 échantillonsdes É-U et Canada

Testés au Centre de Pharmacogénomique

ineligible

Mars 2016

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Recherche

1) Personnalisation du médicament

2) Guider le développement pharmaceutique

3) Études génétiques des maladies

Génomique de pointe

Cohortes

7

(In-)succès des essais cliniques

Des essais cliniques de précision peuvent permettre une réduction des tailles et de la durée des études- Essais stratifiés- Essais adaptés

Manque d’efficacité

8

Optimisation des essais cliniques

9

Études pharmacogénomiques post-hoc

• Identification des déterminants génétiquesd’efficacité et de sécurité du médicament

Allen Roses, Nature Reviews Genetics, september 2004, vol 5 p.645-655

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Centre de PharmacogénomiqueCohortes en partenariat avec l’industrie

Projects N samples Genomic technologies Partners

AstraZeneca Biobank

99 trials Phase II – IV

90,000 data40,000 DNA

MEGA Illumina (GWAS) AstraZeneca

dal-OUTCOMES trial (dalcetrapib)

Phase III6,300

Human Omni2.5-Exome (GWAS)Agena targeted genotyping

Hoffmann-La Roche

ILLUMINATE trial (torcetrapib)

Phase III10,000

Infinium iSelect, Human 610Quad Agena targeted genotyping

PfizerGC, GQ

SIGNIFY trial (ivabradine)

Phase III6,000

Human Omni2.5 (GWAS) Targeted NGS (HiSeq2500) ADME Panel (Agena)

ServierGC,GQ, Cepmed

TNT trial (atorvastatin)

Phase IV

10,000 data6,000 DNA

MEGA Illumina (GWAS)Agena targeted genotyping

PfizerCIHR, GC, GQ

IDEAL trial (atorvastatin)

Phase IV

8,800 data6,000 DNA

Agena targeted genotyping PfizerCIHR

Selected examples

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Projects N samples Genomic technologies Partners

The Montreal Heart Institute Biobank

Observational longitudinal cohort21,000

Human Exome Chip (14,000)iPLEX ADME Agena (2000)

CEPMed, MHI Foundation

Statin-induced muscle pain

Observational case-control5,000

Infinium iSelectHuman 610Quad

GC,GQ, Cepmed

NIH Heart Failure Network

Phase IV - PGx substudies2,000

Human Omni2.5 Human Exome ChipTargeted sequencing (miSeq)iPLEX ADME Agena

NIH Heart Failure Network

Quebec Warfarin Cohort

Observational prospective cohort1,000

HumanOmni2.5 Cyp2C9/VKORC1 Agena

CEPMed, CIHR

UK Biobank

Longitudinal population study500,000 Affymetrix Axiom array

Open to researchers anywhere in the world

Selected examples

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Centre de PharmacogénomiqueCohortes académiques

Projets de recherche en cours 2017-2018

Sujets de recherche N Cohortes

Efficacité et sécurité des statinesDouleurs musculaires, diabète, évènementscardiovasculaires

22,000 +TNT, IDEAL, BiobanqueAstraZeneca, Biobanque ICM

Efficacité et sécurité de l’ivabradineÉvènements cardiovasculaires, fréquence cardiaque

6,000 SIGNIFY

Efficacité et sécurité du candésartanInsuffisance cardiaque

3,000CHARM (AZ), CANDIID

Type et étiologie de l’insuffisance cardiaqueFraction d’éjection préservée /ou non, ischémique /ou non

5,600CHARM, CORONA, CANDIID, Consortium NIH,

Récidive de maladie cardiovasculairePrédisposition génétique à un 2e évènement cardiovasculaire chez des patients optimalement soignés

56,000

TNT, IDEAL, ILLUMINATE, dal-OUTCOMES, SIGNIFY, Biobanque ICM, Biobanque AstraZeneca

Prédictions cliniques des cibles pharmacologiquesTraitement de la maladie cardiovasculaire et diabète

500,000+UK BiobankBiobanque ICM Essais cliniques PGx

Liste non exhaustive

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Myopathie induite par les statines

• Muscle symptoms is estimated at ~10% in observational studies

• 20% of patients with coronary heart disease do not use statins

• Serum creatine kinase (CK) levels measured as a proxy for the severity of statin-induced myotoxicity

• 3 x ULN of CK serves as clinical decision tool

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CKM

LILRB5

Association pangénomique de la CKUtilisateurs de statines

Manhattan plot for serum CK levels in statin users with and without muscle symptoms. Multiple regression model adjusted for 2 PC, case-control myopathy status, age, sex, sampling site, physical activity level and BMI

Circ Cardiovasc Genet, Circ Cardiovasc Genet. 2014 Sep 11. PMID: 25214527

15

Myopathie induite par les statinesProjet de médecine de précision

Patient presenting with on-statin myalgia

Precision medicine algorithm

Above normal range

Serum plasma CK measure

Within normal range

Find alternate explanation for myalgia

Reduce statin dosage or change therapy

Genome Canada/ Genome Quebec funded project on personalized medicine (Tardif, Dubé)

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Précision des valeurs normales de CK

• CK ULN from the distribution of CK measures during the statin wash-out period

Men (n=4471) Women (n=1067)

Standard

CK ULN

Genetic

CK group

Precision

CK ULN

Standard

CK ULN

Genetic CK

group

Precision

CK ULN

198

P10 166

134

P10 87

P10-90 190 P10-90 136

P90 243 P90 214

17

Prédiction de la myopathie induite par les statines

Standard

Risk groupPrecision risk group

N

reclassified

N correctly

reclassifiedRisk

groupLowest Low Mid High Total

Myalgia Low 151 239 33 7 430 191 40

Mid 19 44 150 29 242 92 29

No

myalgia

Low 1539 1717 209 19 3484 1767 1539

Mid 164 319 804 69 1356 552 483

5512 2602 2091

47.5% 36.6%

Reclassification Table using Precision algorithmAlgorithm includes: Personalized ULN (6 CK SNPs; GRS P10), 3 myalgia SNPs, diabetes, sex

Net RreclassificationNRI

NRI (95%CI): 0.21 (0.13, 0.28)

P value: 4.28E-08

AUC

Standard CK: 0.52 (0.50, 0.54)

Personalized CK: 0.58 (0.55, 0.60)

P value: 1.87E-07

Statistics

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Projets de recherche en développement

Projets de recherche

Intégration de données pour analyses de médecine de précisionAnalyses par apprentissage machine

Études sur le microbiome, métabolomeAnalyses métagénomiques + métabolomiques

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Intégration des méta-données – solution adaptée au contexte

Cohorts NAstraZeneca Biobank 99 trials Phase II – IV

90,000

dal-OUTCOMES trial (dalcetrapib) 6,000

ILLUMINATE trial (torcetrapib) 10,000

SIGNIFY trial (ivabradine) 6,000

TNT trial (atorvastatin) 6,000

IDEAL trial (atorvastatin) 6,000

The Montreal Heart Institute BiobankObservational longitudinal cohort

21,000

Statin-induced muscle pain Observational case-control

4,500

NIH Heart Failure NetworkPhase IV - PGx substudies

2,000

Quebec Warfarin Cohort Observational prospective cohort

1,000

UK BiobankObservational cohort, longitudinal

500,000

650,000 + patients and samples

Soins

Génétique

Biomarqueurs

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Essais cliniques et de cohortes cardiovasculaires

Intégration de données

• Qualité des données (source, saisies)

• Qualité de l’arrimage /épidémiologie• Hétérogénéité des études

• Critères de sélection

• Approches statistiques utilisées• Régressions, méta-analyses, apprentissage machine

• Pertinence clinique des questions de recherche

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Questions

The Beaulieu-Saucier Pharmacogenomics CentreMontreal Heart Institute

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