La prise en charge thérapeutique de l’encéphalopathie hépatique

DESC réanimation médicaleDECOUCHON CorinneDécembre 2005

INTRODUCTION

L’encéphalopathie hépatique est la conséquence d’une insuffisance hépatique aiguë ou chronique

Elle représente l’ensemble des manifestations neuro-psychiques liées à l’insuffisance hépatocellulaire

Elle est favorisée par les dérivations porto-systémiques spontanées ou interventionnelles

4 stades de gravité : I- confusion légère/ modification du sommeil,

apathie, lenteur d’idéationSigne évocateur = astérixis,

flapping tremorII- DTS intermittente, somnolenceIII- Coma vigileIV- Coma profond

Œdème cérébral : se développe chez 80% patients en stade IV d’encéphalopathie hépatiqueS’accompagne d’une HTIC30 à 50% DC des patients en insuffisance hépatique aiguë

Encéphalopathie hépatique et œdème cérébral = facteur pronostic majeur

Physiopathologie complexePlusieurs hypothèses avancées

INTRODUCTION

ETIOLOGIES DES INSUFFISANCES HEPATIQUES AIGUES

Hépatites virales : 40 à 70%VHB : 25 à 75%Co-infection virus delta : 30% casVHC : rareVHE : en Afrique et Asie du SEVirus du groupe herpes: surtout chez immunodépriméAutres

Hépatites médicamenteuses : 20%IsoniazideParacétamol: TS +++AINS, antidépresseurs, anticonvulsivants : mécanisme immuno-allergique

Hépatites toxiques : Amanite phalloïdeSolvants industriels

Autre

Ischémie aiguë hépatiqueMaladie de WilsonStéatose aiguë gravidique …

Les insuffisances hépatiques aiguës s’accompagnent d’une encéphalopathie

hépatique suraiguë

ETIOLOGIES DES INSUFFISANCES HEPATIQUES AIGUES

ENCEPHALOPATHIE HEPATIQUE CHEZ LES PATIENTS CIRRHOTIQUES

98% épisodes EH surviennent chez patients cirrhotiques

3 types d’EH : EH aiguë : survient en cas d’un facteur surajouté à la

cirrhose; évolution favorable dans 60% cas si traitement de la cause déclenchante

EH : complication terminale d’une cirrhose; survenue spontanée; pas de traitement efficace

EH chronique : surtout chez patient porteur d’un shunt porto-systémique important spontané ou interventionnel (chirurgical, TIPS); poussées itératives

Facteurs favorisant EH chez cirrhotique

- Hémorragie gastro-intestinale- Infections (en particulier du liquide d’ascite)- Déshydratation : diurétiques- Médicaments / benzodiazépines- Poussée d’hépatite alcoolique - Perturbations hydro-électrolytiques : Hypo/hyperkaliémie, insuffisance rénale…- Constipation sévère- Apport protéique excessif

PHYSIOPTHOLOGIE DE L’ ENCEPHALOPATHIE HEPATIQUE

1- Altération de la barrière hémato-encéphaliqueNon spécifique de la perméabilité

- Responsable de l’œdème cérébral et de l’HTIC- Exposition à des substances neurotoxiques présentes dans le sang- Fuite des neurotransmetteurs

Altération spécifique des système de transport-Augmentation du transport des acides aminés neutres

-Diminution du transport du glucose, des corps cétoniques et des acides aminés basiques

- Certains acides aminés sont nécessaires à la synthèse de neurotransmetteurs (tryptophane, …); d’autres sont eux-même des neurotransmetteurs (glutamate,…)

2- NeurotoxinesHypothèse de l’ammoniaque

NH3 = neurotoxine la mieux caractérisée Gagne le foie sous fraction libre ou masquée (glutamine) Le métabolisme hépatique transforme le NH3 en urée Lors de l’IH : dérivation porto-cave, d’ou accumulation de NH3 dans le sang et augmentation de la synthèse d’urée NH3 interfère à plusieurs niveaux dans le fonctionnement cérébral :

- modification du transport d’acides aminés du sang vers le cerveau (majoration de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique)

- diminution cérébrale en glutamate (neurotransmetteur excitateur), transformation du glutamate en glutamine

- altération du métabolisme énergétique cérébral (diminution des taux d’oxygène et de glucose); stress oxydatif

- dysfonction mitochondriale des astrocytes

Pas de corrélation entre le taux de NH3 et la gravité de l’encéphalopathie

2- Neurotoxines (2)

Mercaptans (hypothèse du synergisme)

Mercaptans : méthanethiol, diméthyldisulfure

Composés neurotoxiques dérivés du catabolisme des acides aminés soufrés

Synergie de toxicité entre le méthanethiol et l’ammoniaque

Composés phénoliques

3- Altération de la neurotransmission

Par activation d’un système GABAergique

L’acide gamma-aminobutyrique = neurotransmetteur inhibiteur le plus important

Lors IH : - augmentation nombre de récepteurs GABA post-

synaptiques, - augmentation du GABA produit par les intestins,

- passage de la barrière hémato-encéphalique

Les récepteurs post-synaptiques au GABA sont liés à 2 autres protéines réceptrices (pour les benzodiazépines et la picrotoxine)

Dans IH : interactions synergiques avec les récepteurs agonistes des benzodiazépines

Donc les benzodiazépines et les barbituriques majorent l’inhibition neuronale GABAergique

3- Altération de la neurotransmission (2)

Par déplétion d’un système activateur : système glutaminergique

Glutamate = neurotransmetteur le plus puissant du cerveauSert de transporteur au NH3Hyperammoniémie provoque une déplétion cérébrale en glutamate

Catécholamines (neurotransmetteurs)IH : diminution de concentration en noradrénaline intracérébraleRésultats contradictoires sur concentration en dopamine

Apparition de faux neurotransmetteurs : acides aminés aromatiquesLeur taux augmentent dans la circulation sanguine, avec inondation des extrémités nerveusesIls sont capables de se substituer aux vrais, provoquant une altération marquée de la neurotransmission dopaminergique

4- Altération du métabolisme énergétique cérébral Un apport énergétique et un métabolisme énergétique non perturbé sont un pré-requis à une fonction cérébrale normale

Glucose : combustible énergétique cérébral le plus important

Dans IH au stade terminale : hypoglycémie conséquence d’une néoglucogénèse altérée

Dans IH : augmentation de la vitesse du métabolisme du glucose dans le cerveau

TRAITEMENT DE L’ ENCEPHALOPATHIE HEPATIQUE

1- Traitement étiologique de la cause de l’insuffisance hépatique aiguë

-Traitement antiviraux des hépatites virales B, C

- N-acétylcystéine dans intoxication au paracétamol = précurseur du glutathion

2- Prévention et traitement des facteurs de décompensation des cirrhoses

- Hémorragie gastro-intestinale- Infections (en particulier du liquide d’ascite)- Déshydratation : diurétiques- Médicaments / benzodiazépines- Poussée d’hépatite alcoolique - Perturbations hydro-électrolytiques : Hypo/hyperkaliémie, insuffisance rénale…- Constipation sévère- Apport protéique excessif

3- Maintien d’une perfusion cérébrale correcte / prévention de l’œdème cérébral

- Maintien d’une PAM > 70 mmHg- Optimisation de la volémie- Recours aux catécholamines si hypotension persistante- Mannitol pour HTIC : diurèse osmotique- Maintien d’une PCO2 basse : 35 à 40 mm Hg

- Hypothermie : pour contrôler l’œdème cérébral

4- Traitement médicamenteux spécifiques de l’EHTraitements basés sur l’hypothèse de

l’ammoniaque Diminution des substrats générateurs d ’ammoniaque

50% NH3 intestinal est produit par des bactéries coliques

- Nettoyage colique par des laxatifs ou des lavements- Réduction de l’apport alimentaire en protéines :40 g/j

Inhibition de la production intestinale d’ammoniaqueTraitement ATB utilisé pour réduire la production d’ammoniaque par les bactéries

ATBATB non absorbables / néomycine : 2 à 8 g/j en 4 prisesProblème ototoxicité et néphrotoxicité

Autres : métronidazole, aminopénicillines, vancomycine

Etude italienne : Zeneroli ML, Chemotheray, 2005Utilisation de la rifaximin : ATB non absorbable permet la

prévention des épisodes EH chez patients cirrhotiques

Disaccharides de synthèseDisaccharides de synthèse

Lactulose (duphalac); lactilol (importal)Molécules arrivant inchangées au niveau colique, entraînent une acidification au niveau intestinal avec un ralentissement du temps de transit

DIMINUTION DE L’ABSORPTION DU NH3

Modes d’administration : po, lavements

Lactulose : problème de météorisme, surdosage conduit à une diarrhée avec déshydratationLactilol : moins sucré, mieux toléré

Traitements basés sur l’hypothèse de l’ammoniaque Inhibition de la production intestinale d’ammoniaque

Etude française : Blanc P, Hepatology, 1992Comparaison entre duphalac et importal dans prévention EH chronique

Traitements basés sur l’hypothèse de l’ammoniaque

Stimulation de la fixation métabolique de l’ ammoniaque

Dans le foie, l’ammoniaque est détoxifié grâce à la formation de l’urée et dans les autres organes par la synthèse de la glutamine à partir du glutamate

Ornithine alpha cétoglutarate et l’ornithine aspartate ont un effet sur la diminution de l’ammoniaque

Idem pour le benzoate

Pas d’études randomisées et contrôlées

Etude chinoise : Chen MF, Juin 2005Etude randomisée / placebo montrant l’intérêt de l’utilisation de L-ornithine-L-aspartate chez 40 patients cirrhotiques présentant une EHDiminution significative du taux NH3 et amélioration des fonctions hépatiques

Traitements basés sur l’hypothèse des faux neurotransmetteurs

Perfusion d’acides aminés à chaîne ramifiée dans le traitement à long terme des EH

Bromocriptine : ttt basée sur la théorie d’une diminution de l’activité dopaminergique

Résultats contradictoires

Traitements fondés sur l’hypothèse GABA

Antagonistes des benzodiazépines = flumazénilUtilisé dans IH aiguë et chroniqueBons résultats

Antagonistes des benzodiazépines = flumazénil

Etude suisse : Dursun , Swiss Med WKLY 2003

Étude prospective, randomisée en double aveugle 47 patients présentant une EH dans le cadre d’une hépatite virale

Groupe traité : flumazenil 1 mg/H IV en continu pendant 5 heures / groupe placeboAvant randomisation 12 H traitement avec lactulose et diète protidique

- diminution significative du score de gravité EH entre avant et après ttt dans groupe flumazenil- diminution d’un score de gravité neurologique entre avant

et après ttt par flumazenil- pas de variation significative de l’EEG

Antagonistes des benzodiazépines = flumazénil

Etude italienne : Barbaro , Eur J Emerg Med, 1998

Étude multicentrique, randomisée en double aveugle236 patients patients cirrhotiques admis en réanimation

Résultats : - amélioration du score neurologique chez 23%

patients dans le groupe flumazenil / 2% groupe placebo (p<0.001)

- amélioration de l’EEG chez 33% patients dans le groupe flumazenil / 3.8 % groupe placebo (p<0.001)

Antagonistes des benzodiazépines = flumazénil

Als-Nielsen, Cochrane Database Syst Rev, 2004

Reprise de 39 études comportant 805 patients avec une cirrhose hépatiqueEtudes en double aveugle flumazenil / placebo

Effet bénéfique du flumazenil sur amélioration EH à court termePas d’effet sur la mortalité : 93% groupe flumazenil / 92% groupe placebo

Pas de recommandation d’utilisation en pratique quotidienne

5- MARS : foie artificiel(Molecular adsorbent recirculating system)

Permet un support hépatique temporaire dans le cadre des IH fulminantes ou des décompensations aiguës des IH chroniques :

- dans la perspective d’une éventuelle régénération du foie natif, - ou dans l’attente d’une transplantation orthotopique

2 circuits de dialyse : 1 avec albumine et 1 avec bicarbonate

Wai Kwan Lai, Intensive Crit Care, 2005 Avec le traitement médical seul : < 15% survie si EH grave

10 patients admis pour IH aiguë avec EH grade III ou IVMARS pendant 8H 2j consécutifs

70% DCMajoration résistance vasculaire systémique lors 1° séanceBaisse de l’index cardiaque Pas d’effet retrouvé sur la baisse de pression intracrânienne Thrombopénie importante

M-H Tsai, J Clin Pract, 2005 10 patients présentant une hépatite fulminante suite à infection à VHB

Diminution significative du grade EH, taux bilirubine, taux NH3, et taux créatinine

Mais diminution significative du taux de plaquettes

1 patient transplanté avec succès3 en vie à 3 mois

HK Tan, Ann Acad Med Singapore, 2004 13 patients avec cirrhose

8 dans groupe MARS, 5 dans groupe contrôle

100% DC dans groupe contrôle, 75% mortalité à J30 dans groupe MARS

Nécessité d’études prospectives, randomisées- Pour connaître les indications et le moment optimal pour débuter ce traitement- Pour connaître ces bénéfices

6- La transplantation hépatique Indications : hépatite fulminante

cirrhose avec encéphalopathie rebelle

Seul traitement curatif de l’encéphalopathie hépatique

Taux de survie à 1 an = 60 à 80% si greffe pour IHA

Permet une correction de l’encéphalopathie hépatique avec une amélioration des scores psychométriques et de la qualité de vie

Corrélation avec une correction de l’atteinte neurophysiologique vue en IRM spectroscopie, EEG et tomodensitométrie à émission de positron

Tarter, Arch Intern Med, 1992Cordoba, J Hepatol 2001Rose, Liver transplantation, 2004

CONCLUSIONTraitement de l’encéphalopathie hépatique

Traitement étiologique de l’insuffisance hépatique aiguë Prévention et traitement des facteurs de risque de décompensation des cirrhoses = FONDAMENTAL

Traitement médicamenteux de l’insuffisance hépatique demeure peut efficace :

Il est basé essentiellement sur le rôle central de l’ammoniaque dans la physiopathologie de l’encéphalopathie hépatique

- lactulose ou lactilol- régime pauvre en protides- intérêt de la L-ornithine ??, des ATB non absorbables ??

Intérêt à court terme du flumazenil dans IH aiguë ou chronique

Place du MARS est à définir

Transplantation hépatique demeure le seul traitement curatif