Le riacutizzazioni da virus B

Paolo Fabris Divisione di Malattie Infettive e Tropicali Vicenza

Vicenza, 18 Maggio 2010

Infezione da HBV

Portatore inattivo di Virus B (HBsAg +)

Portatore attivo di Virus B (HBsAg +)

Infezione occulta da Virus B (HBsAg -)

Portatore inattivo di HBV(vecchia denominazioni: portatore sano o asintomatico)

HBsAg presente anti-HBe presenteHBV-DNA < 2000 UI/ML ALT persistentemente normali

Portatore inattivo di HBV(Storia naturale)

• Prognosi buona• Riattivazione spontanea nel 10-20% dei

casi nel corso della vita (Portatore inattivo Portatore attivo)• Rischio di HCC molto basso• Sieroconversione HBsAg anti-HBs 0-2%

anno

Portarore attivo di HBV

HBsAg presenteAnti-HBe o HBeAg presentiHBV-DNA > 2000 UI/mLALT alterate/normali (epatopatia)Rischio di evoluzione verso cirrosi ed HCC

Riattivazioni in pazienti HBsAg+

Spontanee

Secondarie ad immunosoppressione: - immunosoppressione conseguente a malattie

- Immunosoppressione in seguito a terapie farmacologiche

Effetti della chemioterapia associata o meno a farmaci biologici

HBVSistema Immunitario

Terapia immunosoppressiva

EFFETTI VIROLOGICI CONSEGUENTI ALLA CHEMIOTERAPIA

Portatore Inattivo

Portatore Attivo

Infezione Occulto

Comparsa di viremia significativa

Persistenza di viremia significativa

Riemergenza di HBsAg

Riattivazione

Sieroreversione

Riattivazione di HBV in portatori attivi e/o inattivi di HBsAg

Ematologia Oncologia Trapiantati d’organo Patologie reumatologiche AIDS Dermatologia Malattie Infiammatorie croniche intestinali

In genarale tutte le condizioni che comportano grave immunosoppressione determinano rischio di riattivazione del virus B

Weeks after exposure00 44 88 1212 1616 2020 2424 2828 3232 3636 5252 100100

Natural history of HBV reactivation during chemotherapy

ChemotherapyChemotherapysteroidssteroids

HBV DNAHBV DNA

Recovery of neutropaenia Recovery of neutropaenia steroid withdrawalsteroid withdrawal

RECOVERYRECOVERY

Acute liver failure

DEATH

ChronicChronichepatitishepatitis CirrhosisCirrhosis

AcuteAcutehepatitishepatitis

ALTALT

Patogenesi della riattivazione dell’epatite

IMMUNOSOPRESSIONEIMMUNOSOPRESSIONEdella normale risposta antiviraledella normale risposta antivirale

DEPLEZIONE LINFOCITI TDEPLEZIONE LINFOCITI T

Chemioterapiacondizionamento al TMO

immunosoppressori post TMOAumenta Aumenta

la replicazione viralela replicazione virale

ALT, ALT, HBV-DNA HBV-DNA itteroittero

progressione del danno epaticoprogressione del danno epaticoepatite fulminanteepatite fulminante

IMMUNORICOSTITUZIONEIMMUNORICOSTITUZIONE

Infezione cronica da HBV

I linfociti Tdistruggono gli epatociti infetti

Dimensioni del problema

SpecialitàPrevalenza

HBsAg+

Prevalenza HBcAb+ e/o

HBsAg+% riattivaz.

% mortalità

OncologiaEuropa 5,3

Asia 1220-40

20-56 5-40

EmatologiaGrecia 12,2

Italia 8,821-67 20

A. Marzano et al., Digestive and Liver Disease, 2007

Dimensioni del problema

Yeo W. et al., J.Med.Vir., 2000, 62:299

629 pazienti con neoplasie ematologiche e nonsottoposti a chemioterapia

78 paz. (12.5%) sono HBsAg+

34/78 ALT

3/15 (20%) scompenso epatico

15/34 (44%)riattivazione di epatite B

1/34 (3%)epatite B

cronica attiva

1/34 (3%)epatite C

2/34 (6%)metastasiepatiche

11/34 (32%)epatite dafarmaci

Rossi G. et al., Blood., 2000, 96:23a

Tutti i pazienti con linfoma non Hodgkin trattati tra Agosto 97 e Aprile 99

7 paz. HBsAg+

3/7 (43%) HbsAg+3/7 (43%) HbsAg+ 0/49 HbsAg-0/49 HbsAg-

49 paz. HBsAg -

RIATTIVAZIONE di EPATITE

Dimensioni del problema

• In paz. con linfoma HBsAg+

il 38-67% sviluppa una

epatite

• Il 5-41% è fulminante

• 44% dei paz HBsAg+ sottoposti a chemioterapia per varie neoplasie solide ed ematologiche sviluppa una esacerbazione di epatite B

• Il 20% di questi ha una forma severa

Elevata mortalità 30-60%Elevata mortalità 30-60%

In Europa il 3.5% dei pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo è HBsAg+

l'incidenza di epatite è del 75% vs. 17% in HBsAg-

Dimensioni del problema

Predictors of HBV reactivation

• HBV status– HBsAg status [HBcAb+]– HBV DNA level– liver function tests

• Level of immunosuppression– corticosteroids – cytotoxic chemotherapy– rituximab

• Immune reconstitution – steroid withdrawal– recovery of neutropaenia

40

13 1320

13

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

% of HBsAg+ve patients with

HBV reactivation

Predictors of HBV reactivationType of malignancy

6/15

2/15 2/15

3/15

2/15

Lymphoma GI cancer Breast Lung Miscellaneous

Reactivation = HBV DNA > 106 c/ml and ALT

Yeo W et al. J Med Virol 2000; 62: 299–307.

Fattori di rischio• Sesso maschile• Linfomi• Pz. HBsAg e HBeAg positivi• Elevata carica virale • Mutanti pre-core

Farmaci

- Farmaci biologici

- anti-CD20, ani-CD52, anti-TNF

- Somministrazione di antracicline e alcaloidi della vinca

- Somministrazione di steroidi, anche come parte del regime

antiemetico o per prevenire reazioni di ipersensibilità

%%

Lok ASF et al. Gastroenterology 1991; 100: 182-8.

Nakamura et al. Cancer 1996; 78: 2210-5.

Markovic S et al. Hepato Gastroenterol 1999; 46: 2925-30.

Lim LL et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1-6.

Hepatitis B reactivation in chemotherapy patients

4852.7

3.7

37.5

71.4

0

10

20

30

40

50

60

70

80

HBV Reactivation Mortality

Studio retrospettivoStudio retrospettivoPazienti HBsAg+ trattati con chemioterapia per neoplasie o

immunosoppressori per trapianto renale

16 pz profilassi con lamivudina16 pz profilassi con lamivudina prima della CTprima della CT

8 pz neoplasie ematologiche 8 pz tumori solidi

29 pz NO profilassi29 pz NO profilassi4 pz neoplasie ematologiche

15 pz tumori solidi10 trapianto rene

Lim LL, et al. Hepatology, 2000, 32 (4 part2):455A

45 pazienti valutabili

Profilassi o Terapia?

0 pz

31%

profilassi no profilassi

p=0.017

Profilassi o terapia?Risultati

9/29 pz

pazienti con riattivazione di epatite B

8/9 pz con riattivazione trattati con lamivudina6/9 deceduti

Lim LL, et al. Hepatology, 2000, 32 (4 part2):455A

25%

3%

15%

4%0%0%

0%

10%

20%

30%

HBV-related ALT flare HBV-related death STOP chemo

Control Prophylaxis

Prophylaxis vs. deferred treatment258 HBsAg+ve patients on chemo at Prince of Wales Hospital, UK

– NHL 45; breast 81; colonic 67; gynaecological 25; lung 13 – 65 received lamivudine prophylaxis, 193 controls

Yeo W et al. J Clin Oncol 2004; 22: 927–34.

• 21 studies met predefined criteria (2 RCT,14 prospective, 5 retrospective cohort studies)

• 17 studies conducted in East Asia,2 in Turkey, 1 in Israel, 1 in Italy

• 313 patients received pre-emptive LAM

• 532 patients were controls (deferred LAM in7 studies, no LAM in 14 studies)

Katz et al in J Viral Hep 2008; 15: 89-102

A meta-analysis of Lamivudine in HBsAg+ve subjects receiving

chemotherapy

No prophylaxis

Lamivudine prophylaxis

RR reduction

95% CI P<

HBV reactivation 41-100% 0-40% 96% 86-99% 0.0001

Liver failure 24-100% 0-28% 91% 85-95% 0.0001

Liver-related Mortality 0-50% 0% 80% 55-91% 0.0001

Chemotherapy withdrawal 11-20% 2-6% 79% 60-90% 0.0001

All Mortality 6-100% 0-35% 61% 38-76% 0.0001

Katz et al in J Viral Hep 2008; 15: 89-102

A meta-analysis of Lamivudine in HBsAg+ve subjects receiving

chemotherapy

Infezione occulta da HBV (OBI)

Definizione: L’infezione occulta da HBV è una

infezione da virus B in pazienti che risultano HBsAg negativi, ed è diagnosticata dal riscontro di HBV-DNA nel fegato o siero.

Cacciola I et al. N. Engl J Med 1999;341:22-26

Chronic hepatitis

Healthy carriers

Occult hepatitis B

Recovery

Weak StrongImmune response

HBV-DNA

Toberson M. Lancet Infect Dis 2002,2;479-486

HBeAg

anti-HBsHBsAg

anti-HBe/anti-HBc

anti-HBs

HBV occulto: equilibrio tra risposta immuno- mediata e replicazione virale

T cell

NK

B cell

IFN-Y

TNFIL

Controllo parzialedella replicazione

HBV

T cell

Ab

Infezione occulta da virus B(Pazienti HBsAg negativi)

HBV-DNA in circolo spesso assente; se presente < 200 UI/mL

HBV-DNA presente nel fegato e determinabile su biopsia mediante PCR (indagine laboriosa e non standardizzata)

MarKers sierologici surrogati: anti-HBc+ o anti-HBs+/anti-HBc+ (pregressa esposizione naturale al virus B)

(La presenza di Virus B oculto importante per trafusioni)

OBI (occult B infecion)

HBV-DNA Levels <200 UI/ml

Seropositive

HBsAg lost during CH

HBsAg lost during AI

Seronegative

Primary occult

Progressive antibody disappearnce

EASL expert statements, Taormina 2008

False OBI (occult B infection)

Infection withS gene escape

mutants

HBV-DNA levelscompared to overt

infection

Siero-reversione “ de novo hepatitis”

Pazienti anti-HBc + e in minor misura anti-HBs+/anti-HBc+

HBsAg Neg (anti-HBs+, antiHBc+)

HBsAg+,HBV-DNA +(anti-HBs-, antiHBc+)

immunosoppressione

Sieroreversione di HBV occulto in pazienti con anti-HBc isolato o antiHBc/antiHBs

Ematologia Oncologia Trapiantati d’organo Patologie reumatologiche AIDS Dermatologia Malattie Infiammatorie croniche intestinali

In genarale tutte le condizioni che comportano grave immunosoppressione determinano rischio di siero-reversione di HBV occulto

Trapianto di midollo e sieroreversione di HBV occulto

Autore Anno HBV status del ricevente

Incidenza %

Seth P.et al 2002 anti-HBc+ 6/42 14.2

Dhedin N et al. 1998 anti-HBs+, anti-HBc+

4/37 10.8

Onozawa M et al.

2005 anti-HBc+ 7/14 50.0

Kempiska et al CID 2005,41:1277-82

Rituximab* may cause HBV sieroreversion in HBsAg(-)/anti-HBc(+)

• 244 HBsAg(-) / anti-HBc(+) patients withnon-Hodgkins lymphoma at Queen Mary, HK

• 88 (36%) received rituximab

• Followed up for 13 months (1-65)Baseline serum HBV DNA levelMonthly monitoring

• HBsAg, HBV DNA, ALT

Hui, JGH, 2006

* Mabthera (Roche)

7%8%

0%0%

0%

5%

10%

15%

20%

Acute hepatitis B Acute liver failure

Rituximab (n=88) No rituximab (n=156)

p = 0.008 p < 0.0001

Hui, JGH, 2006

• Rituximab + steroids were the independent predictor of HBV sero-reversion and acute liver failure

• Baseline HBV DNA was not predictor

Rituximab may cause HBV sieroreversion in HBsAg(-) / anti-HBc(+)

Rischio di siero-reversione (de novo hepatitis) in pazienti HBsAg negativi con linfoma trattati con chemioterapia

244 pz con linfoma trattati con chemioterapia (62.3% anti-HBc+)

Sieroreversione 8/244 (3%) 3/8 epatite fulminante da virus B

Aumento livelli sierici di HBV-DNA >100 volte rispetto ai valori pre-chemioterapia è predittivo di siero-reversione.

La sieroreversione (ricomparsa HBsAg) è avvenuta tra 8-24 settimane dopo sospensione chemioterapiaHui CK. Gastroenterology 2006;131:59-68

HBVDNA

0 20 40 60 80 giorni

Farmaci biologiiìci

ALT

Siero-reversione HBV IN CORSO DI CHEMIOTERAPIA Paziente con anti-HBc isolato

Occult HBV and liver transplantation

DonorAnti-HBc+HBsAg-

Recipient

Risk of HBV transmission 33-78%Douglas DD et al. Liver Transpl Surgery 1997;3:105-111

Wachs ME et al. Transplantation 1995;59:230-234Dodson SFet al. Transplantation 1997;64:1668-1674

Vaccinazione

HBIg

Nuc

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. J Hepatol 2009 (in press)

Hepatitis B seroreversion in HIV-positive patients: cases series and review of the literature

24 casi descritti in letteratura (tutti maschi): 2 (8%) deceduti per epatite B fulminante

Fattori associati: 45% declino CD4+ 30% CD4+ invariati 25% CD4+ aumentati Sospensione Tenofovir 1 caso Sospensione Lamivudina 1 caso Emergenza di Lamivudina resistenza 1 caso Trattamento con steroidi 1 caso

6 casi in un singolo centro (HIV Atlanta Veterans’ Affair Cohort Study)

Incidenza siero-reversione: 0.0019 casi 100 persone/anno

Nadine G et al. AIDS 2007;21:771-773

Screening1° livello: HBsAg/anti-HBs/anti-HBc

HBsAg-antiHBs +anti-HBc+

HbsAg-anti-HBs-anti-HBc-

HBsAg+antiHBs-anti-HBc+

HbsAg-anti-HBs-anti-HBc+

HbsAg-anti-HBs+anti-HBc-

STOP STOPInvio centro clinico se candidati a grave immunosoppressione

Esami 2 livello HBeAg/anti-Hbeanti-HBc-IgMHBV-DNA

Centro clinicoProfilassi o terapia

Huang Ti,Emperor (2698-2599 b.Ch.), author of Nei Ching

Lower doctor cures manifest diseases

Medium doctor cures impending diseases

Superior doctor …..prevent them!