Les complications chroniques de la drépanocytose

m PO2

ralentissement du transit des GR

kh

Adhérence des GR

Vaisseaux

de pression

délai de polymérisation

2-3 DPG

Ph

Fièvre

[HbS]

activation KCC Gardos

Facteurs favorisant la polymérisation de l’HbS

mutation C

HbC

HbF

de la polymérisation à la vaso occlusion

Kaul et al 1989

Cellules denses (FITC)

(GR falciformés)

GR SS adhérents

Fabry et al 1989

GR denses GR

Témoin AA

PO2

Veinules post capillaire

IRM T2 T intermédiaire

La CVO est la partie « visible » de la maladie

Mankad, Blood 1990

Cerveau

Yeux

ORL

Cœur

Poumon

Foie

Rate

Reins

Pénis

Peau

Une maladie multi systémique

Grande variabilité

inter et intra individuelle

Le profil « hyperhémolytique »

Taylor Plos one 2008

Haematologica 2011

Albuminurie et hémolyse

Ranques et al ASH 2013

Kato 2007

Modèle de microvasculopathie associée aux cellules denses

Falciformation Hétérogénéité interindividuelle de densité des GR SS

Différents patients

Courbe de densité

1 2 3

4 5

6

7

8

9

19 10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1,0

75

1,0

80

1,0

85

1,0

90

1,0

95

1,1

00

1,1

05

1,1

10

1,1

15

1,1

20

D50

%DRBC

Etude de cohorte

Caractéristiques SS

Sexe, no.(%) Femme 343 (58) Homme

246 (42)

Origine, no.(%) Afrique de l’ouest 226 (38) Antilles 175 (30) Afrique centrale 160 (27) Afrique du Nord 11 (2) Autres

16 (3)

Age (années), moyenne±SD [range]

41±9

[19, 71]

BMI, moyenne±SD [range] 21±3

[15, 32]

Association du %DRBC aux paramètres biologiques

Paramètres Analyse Univariée Pearson’s r

P-Value

Analyse Multivariée

r2 = 0.38 P < .0001 beta (SE)

D50 0.53

<0.001

Hb -0.31 <0.001

Ht -0.40 <0.001

-2.0 (0.4)

GR -0.42 <0 .001

VGM 0.18

<0 .001

TCMH 0.30

<0.001

0.76 (0.92)

IDH 0.37

<0.001

0.46 (0.10)

%Reticulocyte 0.37

<0.001

Leucocytes 0.19

<0.001

Plaquettes 0.15

< 0,001

LDH 0.43

<0.001

0.014 (0.002)

Bilirubine 0.30

< 0,001

0.021 (0.01)

%HbF -0.22

< 0.001

-0.37 (0.07)

α thalassémie et %DRBC

α-thalassémie VGM HbF

D50 %DRBC

statut n Moy ±SD

Moy ±SD

Moy ±SD

Moy ±SD

Normal 216 92.6*† ±8.6

8.4* ±5.7

1.096* ±0.003

14.6* ±7.7

1 délétion 183 84.6*‡ ±6.8

6.8* ±4.7

1.095* ±0.003

12.5* ±7.3

2 délétions 46 71.1†‡ ±4.4

4.4* ±3.7

1.092*† ±0.003

4.5*† ±4.3

triplication 7 92.4‡ ±7.9

7.8 ±4.8

1.098† ±0.002

16.9† ±4.8

*†‡Indiquent une différence entre groupes (p<0,05)

Manifestations cliniques associées à un %DRBC élevé

Hb %HbF LDH D50 %DRBC

Manifestations n Moy ±SD Moy ±SD Moy ±SD Moy ±SD Moy ±SD

Groupe Total 500 8.8 ±1.2 7.3 ±5.3 375 ±133 1.096 ±0.003 12.7 ±7.8

Groupe sans atteinte 100 8.9 ±1.1 7 ±4.5 375 ±141 1.095 ±0.004 11.3 ±8.6

Ulcères de jambe 35 8.2# ±0.9 6.4 ±5.9 414 ±163 1.096 ±0.003 16.4* ±8.5

Hypertension pulmonaire 11 7.9* ±1.7 8.3 ±4.7 490* ±182 1.096 ±0.003 14.3 ±7

Priapisme 33 9.2 ±1.4 6.8 ±6.7 382 ±144 1.096 ±0.003 15.7* ±6.9

Atteinte rénale 49 7.9# ±2.9 7.5 ±6 440# ±161 1.096 ±0.003 16.3# ±6.9

AVC 22 8.3† ±1 6.7 ±6.2 446 ±147 1.095 ±0.003 12 ±6.4

Ostéonécrose 81 9 ±1.3 7.9 ±5.3 367 ±126 1.095 ±0.003 12.3 ±7.6

Atteinte Rétinienne 151 8.7 ±2.4 6.8 ±4.9 383 ±128 1.095 ±0.003 13.3 ±7.8

Cholécystectomie 113 8.6 ±1.2 6.6 ±4.8 411* ±160 1.095 ±0.003 14.3 ±8.2

STA pendant 1 year 34 8.2 ±3.2 8 ±4.4 423 ±132 1.095 ±0.002 13.3 ±6.6

CVO pendant 1 year 81 8.9 ±1.4 8.3 ±5.4 378 ±124 1.095 ±0.003 12.3 ±7.6

*comparé à total P<0.05 #comparé à total P<0.005

HTAP KT droit>25mmHg Atteinte rénale: protéinurie >0,3 g/l ou DFG inf 80 ml/min (MDRD)

Atteinte rénale glomérulaire

• n=184 patients

• après 40 ans – 79% µalbuminurie

– 40% protéinurie

Guash et al 2006

Nasr et al 2006

Nécrose papillaire

& hyalinose

Fibrose glomérulaire

Ross et al 2002

Atteinte rénale glomérulaire

0

10

20

30

40

50

60

70

No Nephropathy Hyperfiltration Normal GFR Renal insufficiency

Pati

en

ts (

%)

Male

Female

Histoire naturelle rénale

Haymann et al 2008

?

Tubulopathie (ACIDREP)

• Atteinte tubulaire distale de type IV

• Acidose métabolique par défaut d’excrétion de H+

• Trouble de la concentration des urines

Acidose délai de polymérisation

• Analogies avec la néphropathie diabétique:

– hyperfiltration glomérulaire

– microalbuminurie

– protéinurie avec DFG conservé

– insuffisance rénale

• Rechercher une tubulopathie (RA<22mmol/l)

• Cause d’aggravation de l’anémie

• Quand commencer la néphroprotection par inhibiteur de l’enzyme de conversion (RAND) ?

– Actuellement: si protéinurie > 30 mg/mmol de créatinine

à rechercher sur échantillon systématiquement

Atteinte rénale

Microalbuminurie/creatinurie > 10

donner du bicarbonate et conseils d’hydratation

Kato et al 2007

Hyperhémolyse et Biodisponibilité du NO

NOS 2 ?

DRBC et Transport de l’oxygène

%DRBC

P50

P<0,0001, r²=0,31, n=64

Test de marche 6 minutes

Hypertension pulmonaire

(TRV>2.5 m/s)

PAPm>25 mmHg

Hypertension pulmonaire

Haques Hum Pathol 2002

• 306 autopsies : présence d’une HTP dans 2,9 % (Manci Br J Hematol 2003)

• 20 patients porteurs d’une HTP avec données autopsiques:

60 % patients avaient des lésions plexiformes

Lésions plexiques Dégénérescence intimale fibroélastique

Thrombi recanalisés

Hypertension pulmonaire

• 195 patients adultes consécutifs

– Age 36 +/- 12 ans

– Données échographiques: PAPs = (4 x v max2) + POD

• Résultats:

– 60 (30%) v. régurgitation tricuspide (TRV)> 2,5m/sec

• Dont 17 v max > 3 m/sec

– Pas de relation avec histoire de leur maladie ou HbF mais avec les paramètres d’hémolyse

– Surmortalité associée

– Disproportion entre la

mortalité et le degré d’HTP

Gladwin, MT et al. N Engl J Med 2004

Etude ETENDARD : Résultats hémodynamiques

96 patients avec TRV ≥ 2.5 m / s

Cathétérisme Droit

Pas d’HTP

Groupe 2

72 patients : 75%

TRV = 2.7 ± 0.2 m/s

24 patients : 25%

TRV = 3.1 ± 0.4 m/s (p = 0.0001)

mPAP = 30 6 mmHg

Qc = 8.7 1.9 L/min

Precapillaire PH : 11

TRV = 3.1 ± 0.5 m/s

PAPm = 28 ± 4 mmHg

PCap 10 ± 3 mmHg

Qc = 8.2 ± 1.6 L/min

PAPm < 25 mm Hg PAPm ≥ 25 mm Hg

Postcapillary PH : 13

TRV = 3.0 ± 0.4 m/s

PAPm = 32 ± 7 mmHg

PCap 21 ± 5 mmHg

Qc = 9.1 ± 2.1 L/min

Parent et al, NEJM 2011

Su

rvie

(%

) 100 Group 1

Suivi (mois)

0 6 12 18 24 30

Group 3

Group 2

75

80

85

90

95

NEJM 2004

Mortalité % TRV < 2.5

m/sec TRV ≥ 2.5

m/sec TRV ≥ 2.5 m/sec PAPm < 25 mmHg

TRV ≥ 2.5 m/sec PAPm ≥ 25 mmHg

Gladwin, 2004 1.5 12.5

Parent, 2011 0.3 4.6 2.9 12.5

Etude ETENDARD: Suivi

Parent et al, NEJM 2011

Cohorte « NIH » HTP

Mehari et al, AJRCCM 2013 29

• Etude rétrospective NIH MT Gladwin médiane de suivi 4,7 ans

• 531 patients dépistés par échographie, 84 (16 %) ont eu un KT droit

Baselines characteristics Control SS+ST° p

Black with echo

N 25 656

Age, yrs 31(24; 45) 31(25; 40) 0.65

Men, n(%) - 280(43)

Women, n(%) - 376(57)

BMI 24(21; 28) 21(20; 24) 0.0001

RCB count - 2.9(2.5: 3.4)

MCV - 88(81: 93)

Haemoglobin, g/dl - 8.7(8.0; 9.5)

HbA2, % - 4.4(4.0: 4.8)

HbF, % - 6.0(3.3; 10.0)

Cell Density - 12.0(7.0; 19)

LDH - 360(295; 470)

Bilirubin - 50(36; 74)

Platelets

HR, bpm 70(62; 79) 75(68; 82) 0.14

LVEDDind, mm/m² 26(22; 28) 31(29; 33) 0.0001

LA, indexed, mm/m² 19(17; 21) 22(19; 25) 0.0001

LVEF, % 69(66; 78) 62(58; 66) 0.0001

CI, l/min/m² 2.5(2.3; 3.1) 3.7(3.2 ; 4.4) 0.0001

E, cm/sec 81(75; 88) 93(80; 104) 0.0001

A, cm/sec 55(50; 68) 58(49; 70) 0.0001

E/A 1.4(1.2; 1.7) 1.6(1.3; 2.0) 0.023

E/e’ 10(8; 15) 6.0(4.9; 8.0) 0.0001

TR velocity, m/s

Manifestations cardiaques

Index cardiaque et FEVG High Low Normal

Decreased Normal

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

inf2.0 2.0-2.5 2.5-3.0 3.0-3.5 3.5-4.0 4.0-4.5 4.5-5.0 5.0-5.5 5.5-6.0 sup6.0

Cardiac Index

Cardiac Index

0

20

40

60

80

100

120

<40 >40-45 >45-50 >50-55 >55-60 >60-65 >65-70 >=70

LVEF

LVEF

Dilated Normal

Enlarged Normal

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

<17.5 17.5-20 20-22.5 22.5-25 25-27.5 27.5-30 >30

LAindexed

LAindexed

0

20

40

60

80

100

120

140

160

20-22.5 22.5-25 25-27.5 27.5-30 30-32.5 32.5-35 35-37.5 37.5-40 sup40

LVEDDindexed

LVEDDindexed

Dilatation du VG et de l’oreillette G

LVEDDindexed

(mm/m²)

LADindexed(mm/m²)

Q1-Q3 Q4 p Q1-Q3 Q4 p

N 491 165 446 150

Age 31(25; 40) 31(25; 38) 0.68 30(24; 39) 34(28; 41) 0.001

Male gender, % 218(44) 62(38) 0.15 194(44) 53(35) 0.08

BMI 22(20; 24) 20(19; 22) 0.0001 22(20; 24) 20(19; 22) 0.0001

RCB count 2.9(2.6; 3.5) 2.6(2.3; 3.0) 0.0001 2.9(2.6; 3.5) 2.7(2.3; 3.0) 0.0001

MCV 87(81; 93) 89(81; 94) 0.14 88(80; 93) 88(82; 95) 0.0001

Hb 8.8(8.2; 9.6) 8.2(7.5; 8.9) 0.0001 8.8(8.2; 9.6) 8.3(7.6; 9.1) 0.05

HbF, % 6.5(3.9; 11.0) 4.0(2.2; 7.9) 0.0001 6.5(3.5; 11.0) 4.9(2.3; 8.0) 0.004

DRBC, % 12(6; 17) 16(8; 23) 0.001 11(6; 17) 15(10; 22) 0.0001

LDH 350(289; 456) 410(325; 550) 0.002 360(289; 466) 392(328; 520) 0.016

Bilirubin 50(35; 70) 55(40; 84) 0.001 50(36; 73) 53(40; 77) 0.22

Platelets 304(210; 370) 360(300; 441) 0.97 370(302; 437) 360(299; 436) 0.76

Table 3: Biological determinants of LVEDDind, LAind, Cardiac Index and LVEF using regression.

Multivariate analysis

R p B 95%(IC)

LVEDDind mm/m²

RCB count, G/L 0.27 0.0001 -0.30 -2.13, -0.96

HbF, % 0.34 0.0001 -0.21 -0.21,-0.06

LAind, mm/m²

RCB count 0.33 0.0001 -0.19 -1.72, -0.35

DRBC, % 0.28 0.0001 0.22 0.04, 0.14

Remodelage myocardique

Cardiax index

(l/min/m²)

LVEF

Q1 Q2-3

Q4 p <55%

>55% p

N 129 259 129 50 556

Age 30(25; 40) 31(25; 39) 31(24; 41) 0.70 31(26; 38) 31(25; 40) 0.85

Male gender, % 56(43) 259(50) 56(43) 0.85 35(70) 218(39) 0.0001

BMI 22(20; 24) 21(19; 24) 21(19; 22) 0.0003 20(19; 24) 21(20, 24) 0.18

RCB count 3.1(2.6; 3.8) 2.9(2.6; 3.4) 2.7(2.4; 3.1) 0.0001 2.6(2.3; 3.1) 2.9(2.5; 3.4) 0.07

MCV 85(76; 93) 88(81; 93) 88(83; 95) 0.029 94(85; 101) 88(81; 93) 0.005

Hb 9.0(8.3; 9.8) 8.6(8.1; 9.5) 8.4(7.7; 9.1) 0.0001 8.8(7.7; 9.8) 8.7(8.0; 9.5) 0.90

HbF, % 6.0(2.7; 11.0) 7.0(4.0; 10.0) 4.5(2.5; 8.0) 0.004 7.3(4.5; 10.8) 6.0(3.3; 10.0) 0.51

DRBC, % 12(6; 17) 12(7; 17) 15(8; 22) 0.048 15(9; 21) 12(6; 18) 0.36

LDH 310(260; 420) 365(304; 474) 394(300; 501) 0.003 375(305; 643) 360(295; 461) 0.28

Bilirubin 45(32; 59) 50(36; 70) 60(43; 92) 0.002 52(46; 78) 50(35; 73) 0.25

Platelets 360(316; 401) 350(299; 431) 390(301; 475) 0.15 395(320; 464) 360(300; 430) 0.15

Multivariate analysis

R p B 95%(IC)

Cardiac Index l/min

RCB count 0.21 0.0001 -0.23 -0.47, -0.14

HbF, % 0.25 0.027 0.14 -0.044, -0.003

LVEF, %

LDH 0.20 0.008 -0.197 -0.16, -0.02

Platelets 0.26 0.024 -0.166 -0.21, -0.01

Débit cardiaque et FEVG

VmaxTR ≥2.5m/sec

and LVEF <55%

VmaxTR ≥2.5m/sec

LVEF ≥55% and

VmaxTR <2.5m/sec

LVEF <55% and

VmaxTR <2.5m/sec

LVEF ≥55% and

0 1 2 3 4 5 6 7

0

20

40

60

80

100

Fre

e S

urv

ival

, %

Follow-up, years

Chi2 log Rank test: 33.0, p= 0.0001

Group 1 2 3 4

LVEF

Vmax

N

>55

<2.5

344

>55

>2.5

87

<55

<2.5

16

<55

>2.5

19

p

P

4 vs 1-3

RBC 2.9(2.5;3.4) 2.7(2.3;3.1) 2.6(2.0;3.2) 2.6(2.3;3.1) 0.015 0.32

Hemoglobin, g/dl 8.7(8.1;9.5) 8.4(7.6;9.2) 8.3(7.1;9.7) 9.2(7.5;9.8) 0.25 0.95

HbF, % 6.3(3.3;10.0) 5.7(3.1;11.0) 9.3(4.8;10.9) 8.2(3.6;13.4) 0.73 0.56

DRBC, % 11(6;17) 13(8;20) 15(6;23) 19(16;23) 0.11 0.065

LDH 360(295;460) 365(299;485) 333(250;520) 635(452;714) 0.016 0.002

Platelets 360(305;430) 332(286;398) 376(320;436) 412(290;508) 0.11 0.31

Etudes thérapeutiques dans l’HTP des patients

drépanocytaires

Farmakis D Circulation 2011;123

CVO

• Dépistage par échocardiographie systématique et/ou clinique

• Authentifier l’HTP par un cathétérisme droit si TRV>2.8 m/s

• Attention aux atteintes cardiaque et à l’association TRV>2.5 m/s et FEVG<55%

• Rechercher d’autres étiologies:

• Maladie thrombo-embolique

• Dysfonction gauche • Cirrhose hépatique

– Hémochromatose

– Hépatite B

• Traitement:

• Limitation des efforts, anticoagulation, diurétiques, oxygénothérapie

• Traitement spécifique de la drépanocytose

– Programme transfusionnel

– Hydroxycarbamide

• Vasodilatateurs ? (plutôt éviter le sildenafil)

En pratique

Ulcère de jambe

Priapisme

- Fréquent (6 % chez l ’enfant, 42 % chez l ’adulte)

- Intermittent résolutif (< 1 heures)

- Aigu : risque d ’IMPUISSANCE

- Recherche facteurs déclenchants

Education +++

Priapisme : Modalités thérapeutiques

< 1 HEURE

étilefrine orale (20 à 40 mg/j)

> 1 HEURE

étilefrine en intracaverneux (10 mg). Répéter à 20 min

> 3 HEURE ou ECHEC

Drainage sans lavage

puis injection d’étilefrine

échange transfusionnel en urgence

Si échec chirurgie ?

Numéro d’urgence priapisme CETI : 01 56 54 27 20 (27 27), 24h/24, 7j/7

Dr Virag 8 rue de Duras. Paris 20e

Priapisme

Vasculopathie cérébrale

Moya-moya

anévrisme

ischémique

hémorragique

L’étude de cohorte française: génotype SS

Accidents ischémiques

• 1er épisode peut survenir à tout âge

•Surtout entre 0-10 ans

• Récidives +

nom

bre

d’é

pis

odes

Age en années

1er épisode

récidive

• 1er épisode après 20 ans

• Pas de vasculopathie cérébrale

• > 50% FDR cardio vasculaire

1er épisode

récidive

nom

bre

d’é

pis

odes

Age en années

L’étude de cohorte française: génotype SC

Accidents ischémiques

33 16

4 1

mois nb

68% dans les 5 ans

après le premier épisode

Diminution de l’intervalle

entre les récidives

L’étude de cohorte française: génotype SS La répétition des récidives:

48

5 7 3

0

10

20

30

40

50

60

SS SC

Ant Post

Nu

mb

er o

f st

roke

s

A) Number of ischemic strokes per arterial territory. B) Distributions of ischemic strokes between the carotid (Ant) and vertebrobasilar (Post) territories. C) Number of stenosis and aneurysm per arterial topography D) Distribution of stenosis and aneurysm between the carotid (Ant) and vertebrobasilar (Post) circulation. Anterior cerebral artery (ACA), median cerebral artery (MCA), posterior cerebral artery (PCA), vertebrobasilar artery (VBA), vertebral artery (VA),Basilar artery (BA), spinal artery (SpA, medullary ischemia), border zones between anterior and medial arteries (AC/MCA), and medial and posterior arteries (MC/PCA), unknown territory (UNK).

Arterial territory

A B N

um

ber

of

sten

osi

s o

r an

eury

sm

C D

Territoires des AIC et vasculopathie

IRM/ARM normale

Jonctionnel antérieur

Jonctionnel postérieur

sylviennes

Cérébrale antérieures

Cérébrales postérieures

Moya Moya

Sténose du siphon

carotidien

Moya Moya

néovascularisation

anastomose

arterio-arteriolaire

Ischémie

jonctionnelle

Atrophie

cérébrale

Peut on prévenir l’apparition d’une vasculopathie sténosante ?

Etude STOP : Prévention primaire de la vasculopathie cérébrale chez l’enfant 1934 enfants avec doppler : 130 inclus avec doppler pathologique

STOP I: risque AIC

L’accélération des vitesses au doppler Tc

• Facteur prédictif majeur d’AIC

• Les échanges transfusionnels

Régression des vitesses au doppler Tc

Diminution du risque d’AIC

(11 AVC vs 1= risque diminue de 92%)

MAIS pas forcément avec une vasculopathie

à L’ARM

Protection par les échanges transfusionnels (ET)

1) Combien de temps faut il continuer ?

STOP 2 ?

vitesses>200cm/s

2 AIC

Hulbert 2011 Tous silencieux cliniques

P =0,17

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

RECIDIVE UNIQUE

ET après 1er AVC

pas ET après 1er AVC

Les échanges transfusionnels suffisent-ils à prévenir les AIC liés à la vasculopathie ?

Etude Switch

• switch programme d’échange transfusionnel et passage à l’hydroxycarbamide

• Arrêt à 30 mois par le Data and Safety Monitoring Board

– 7 AVC chez 67 patients sous hydroxycarbamide,

– 0/66 sous programme d’échange

Ware Pediatr Blood Cancer 2011

1

Débuter les échanges transfusionnels en urgence.

But Hb S < 30%

Attention à la volémie

2

Imagerie cérébrale

3

Prise en charge spécifique: Ischémique / hémorragique

AVC à la phase aigue: En pratique

• Séquestration hépatique aigue

• Cholestase intra hépatique

• Association

– Hémochromatose post transfusionnelle

– HCV

Atteinte hépatique

Ross et al 2002

Cholestase intra hépatique •congestion sinusoïdale

•dilatation canaux biliaires intra hépatiques

m PO2

ralentissement du transit des GR

kh

Adhérence des GR

Vaisseaux

délai de polymérisation

[HbS]

activation KCC Gardos

Polymérisation de l’HbS

HbF

Hydroxycarbamide (HC)

Clotrimazole Cromoglicate

Mg2+

CO

Bosentan ?

HC ?

Les Globules rouges denses DRBC

Effets de l’hydroxuruée

p<0.0001