U.A. 10,5 yaş

erkek hasta

Common B ALL nedeniyle 02.12.2011de TRALL 2000 BFM indüksiyon tedavisine başlandı.

Geliş

lökosit: 7200/mm³

Risk grubu: MRG

07.12.2011 sırt ağrısı, baş

ağrısı

yakınması sonucu çekilen kranial ve spinal MR: N,

Gözdibi ve nörolojik muayene : N

15.12.2011 şiddetli karın ağrısı

nedeniyle akut

batın ve pankreatit açısından izleme alındı. Fibrinojen<40mg/dl, fibrinojen takviyesi yapıldı, kemoterapisine birkaç

gün ara verildi.

25.12.2011: 4.ASP sonrası

hasta konvulziyon geçirdi. Fibrinojen: 91mg/dl. 1gr fibrinojen desteği verildi.

Kranial BT: sağ

frontal ve sağ

oksipital bölgede 2 adet kanama odağı

(en geniş

çapı

7mm)

24 saat sonra kontrol BT’de kanamalarda progresyon yok, sagital sinüs trombozu açısından MR venografi önerildi.

Faktör V Leiden mutasyonu : homozigot (+)

Kranial MR: sağ

frontal lob 24mm çapta kronik hematom, sağ

frontal superolateral

15-20 mm subakut kanama, sağ

oksipital 2 cm çapta kronik hematom, dural sinüsler doğal

D-dimer : >5000 ng/ml

Hasta status epileptikus nedeniyle 3 gün yoğun bakım servisine gönderildi , MR venografi sonucuna göre LMWH tedavisi (enoxaparin) günde 2 doz olarak başlandı, antiFaktör Xa düzeylerine göre doz ayarlaması

yapıldı, konvulziyonları

kontrol

altına alındıktan sonra hematolojiye geri alınarak kemoterapisine kaldığı

yerden

devam edildi.

•3 ay sonra çekilen MR venografi: superior

sagital

sinüs net izlenmedi: tromboze? Yavaş

akıma

sekonder?• Diğer alanlarda tromboz

lehine

görünüm saptanmadı.

Hasta şu anda Prot.2 Faz 1 tedavisini günde tek doz LMWH profilaksisi

altında almakta.

Nörolojik sekeli yok.

VTE mortalitetrombüsün

gerilememesi,

tekrarlama riski,venöz

yolun kaybı

posttrombotik

sendrom (PTS) gibi morbiditeyle

birliktedir

VTE primer

olarak altta yatan ve hayatı tehdit eden hastalığa sekonder

olarak

ve/veya bu hastalığa santral venöz

yol (CVL) veya kemoterapi gibi terapötik

girişim sonucu gelişir

ALL çocuklarda en sık rastlanan kanser tipidir ve pediatrik yaş

grubunda VTE ile

bildirilen en sık malignitedir

.

APL’li

çocuklarda vaka bildirimi şeklinde, erişkinde ise % 2.9-19 arasında değişen oranlarda, tromboz

vakaları

yayınlanmaktadır. Nowak-Göttl U,Kenet G,Mitchell L.G. Thrombosis in childhood acute lymphoblastic leukaemia:epidemiology,aetiology,diagnosis, prevention and treatment Best Prac Res Clin Haematol 2009 Mar;22(1): 103-114

APL’de

giderek artan sayıda bildirilen tromboz

vakaları

ATRA kullanımıyla

bağlantılı

bulunmuştur.

APL hücrelerinde artmış

doku faktörü

ve

kanser prokoagulan

ekspresyonu ve de salınan sitokinlerle

ilişki kurulmuştur.

Choudhry A,DeLoughery T.G. Bleeding and thrombosis in acute promyelocytic leukemia Am J Hematol 2012 Feb 15.doi: 10.1002/ajh.23158.

VTE prevalansı: %1-

%73 (teşhis yöntemleri, çalışma dizaynı

ve hastalara uygulanan

kemoterapi protokollerinin farklılığı)

Klinik semptomatik VTE’leri

içeren prospektif

çalışmalarda prevalans

%3-%14 . Bu çalışmalarda yapılan bir metaanalizde

semptomatik

tromboz

riski % 5.2 bulunmuştur

Asemptomatik DVT taraması

için radyolojik

yöntemlerin kullanıldığı

çalışmalarda prevalans

% 37-73

Kuhle

ve ark. asemptomatik

DVT tanısını radyolojik olarak almış

PARKAA çalışmasındaki

13 hastalık grupla yaşayan ALL’li

hastalardan oluşan seçilmemiş

41 hastalık grubu (PTS)

açısından incelemişler , PARKAA çalışmasındaki 13 hastanın 7’sinde PTS (% 54) gelişirken, ALL nedeniyle tedavi görmüş

41

hastanın 10’unda (%24) PTS geliştiğini bildirmişlerdir .

Asemptomatik

DVT’lu

hastalardaki bu oran semptomatik

hastalardaki %63’lük oranla

karşılaştırılabilir bulunmuştur.

Kuhle Set al. Prevalence of post-thrombotic syndrome following asymptomatic thrombosis in survivors of acute lymphoblastic leukemia. J Thromb Haemost 2008;6:589–94

VTE tanısı

çoğunlukla şişme, eritem,deride renk değişikliği,ısı

artışı, ağrı,

hassasiyet, venöz

dolgunluk,

derialtı

kollateral venlerin

varlığı

veya

CVL’da

akışkanlığın kaybolması

gibi

semptomlar üzerine oluşan klinik şüpheye dayanır.

•Trombozun

klinik tanısı

hem duyarlı

değildir, hem de

nonspesifiktir.

•Asemptomatik

trombozluçocuklarda venöz

yolun kaybı,

sepsis

riski ve yaşam boyu tekrarlama riskiyle sonuçlanan venöz

sistemin major

hasarı

gelişebilir.

•Pulmoner

emboli

de önemli birrisktir.

Genel pediatrik populasyonda

ilk VTE piki yenidoğan

döneminde ve yaşamın ilk

yılında bulunur.

ALL nedeniyle kemoterapi gören çocuklarda ise semptomatik

VTE

çoğunlukla 12 aydan büyük çocuklarda tanımlanmıştır ve yaş

ilerledikçe artma

eğilimi gösterir

Doppler

sonografi, juguler

venlerde

Venografi, santral venöz

sistemda

hassas,

Üst venöz

sistemde bir trombozdan şüphe ediliyorsa hasta önce doppler

ultrasonla

taranır, negatifse bilateral venografi

gerekir.

BT/MR incelemesi ve MR anjiografi/ konvansiyonel anjiografi

seçilmiş

vakalarda tromboemboli

tanısını doğrulamak için önerilebilir.

MR venografi

serebral

venöz

tromboz tanısı

için seçilecek yöntemdir.

Alt venöz

sistemdeki VTE tanısında ultrasonun

yeri belirsizdir. Tanıyı

kesinleştirmek için MR venografi

gerekli olabilir.

Pulmoner

emboli

tanısında ventilasyon/perfüzyon

sintigrafsi

veya MR

anjiografi

kullanılır.

Tromboz yeri n=91 n(%)MSS 49 (53.8)

Serebral venöz 26 (28.6)Serebral (belirsiz) 5 (5.5)Serebral infarkt 9 (9.9)İnme 9 (9.9)

MSS dışı 39 (42.8)Yeri belirsiz DVT 3 (3.3)DVT alt ekstremite 7 (7.7)DVT üst eks;CVL (!) 25 (27.5)Pulmoner emboli 1 (1.1)Sağ

atrium 1 (1.1)

Yüzeyel tromboz 2 (2.2)Yeri belirlenmemiş 3 (3.3)

Asemptomatik

trombozların çoğu (% 96.6) üst venöz

sistemde, sadece %3.4’ü

MSS’de

saptanmıştır .

Sağ

atrial

trombozlar

semptomatik

hastaların %2’sinde gelişir, ancak hem semptomatik, hem de asemptomatik

vakalar incelendiğinde bu oran çok daha yüksektir. PARKAA çalışmasında % 13.4’lük bir oran bildirilmiştir

İnternal

(derialtı

port-a-cath) veya eksternal ( Broviac/ Hickman

kateter) yerleştirilen CVL

hastaların yaşam kalitesini yükseltir.

ALL’li

çocuklar diğer maligniteli

çocuklara

nazaran daha sık CVL’ye

bağlı

tromboz geçirirler.

Çoğu asemptomatiktir

ve kataterin

vene girdiği yerde lokalize olmuştur .

CVL’e

bağlı

tromboz

tekrarlayabilir (% 4-19), pulmoner

emboli

(%8-15), PTS (%5-25) ve

ölümle (%2-4) sonuçlanabilir . Glaser DW, Medeiros D, Rollins N, et al. Catheter-related thrombosis in children with cancer. J Pediatr 2001;138:255–9.

.

Standart risk ALL’li

hastalarda yapılan bir retrospektif analizde Mc

Lean

ve ark.

eksternal

CVL’ın

internal

yerleştirilene göre artmış

tromboz

riskiyle birlikte olduğunu ve

daha sık çıkarttırıldığını

saptamışlardır.

İndüksiyonun 15. gününden önce yerleştirilen CVL’da

enfeksiyon riski yüksek

bulunmuş, ancak bu VTE veya kateterin

geri çekilmesi için bir risk faktörü

olarak

belirlenmemiştir . McLean TW et al. Central venous lines in children with lesser risk acute lymphoblastic leukemia: optimal type and timing of placement. J Clin Oncol 2005;23:3024–9

Kalıtsal trombofilinin

artmış

tromboz

gelişme ve tekrarlama riskiyle birlikte olduğu gösterilmiştir.

Farinasso

ve ark. protrombotik

bozukluğun VTE’nin

prevalansından

ziyade ağırlığıyla

ilişkili olduğunu saptamışlardır.

Farinasso L et al. Risk factors of central venous lines-related thrombosis in children with acute lymphoblastic leukemia during induction therapy: a prospective study. Leukemia 2007;21:552–6.

Çok merkezli, prospektif

bir Alman çalışmasında, tanı

anında saptanmış

en az bir protrombotik

defekt

taşıyan çocuklardaki tromboemboli

riskini araştırılmış, protein C, protein S ve AT eksikliğinin en yüksek VTE riski taşıdığı

gösterilmiş, kalıtsal

trombofilili

hastalarda semptomatik

VTE gelişme oranı

daha yüksek bulunmuştur (% 46.5’a karşı

% 2.2; p<0.0001) .

Birden fazla defekt

taşıyan hastalar tek defektlilere

kıyasla anlamlı

yüksek risk taşımaktadır (p=0.009)

Nowak-Göttl U et al. Prospective evaluation of the thrombotic risk in children with acute lymphoblastic leukemia carrying the MTHFR TT 677 genotype, the prothrombin G20210A variant, and further prothrombotic risk factors. Blood 1999;93:1595–9.

Caruso

ve ark. kalıtsal trombofilinin

ALL’li hastalarda VTE riskini 8.5 kat arttırdığını

saptamışlardır

Kuzey Amerika PARKAA çalışması

faktör II

20210A varyant veya FV G1691A mutasyonu ile asemptomatik

VTE arasında ilişki

gösterememiştir. Ancak bu çalışmada hasta sayısı

az olup çalışma istatistiki anlamlı

birlikteliği göstermede yetersiz kalmıştır.

Ayrıca asemptomatik

VTE’lerin

kalıtsal

trombofiliyle

daha düşük oranda birlikte olması

mümkündür.

Altuner

Torun ve ark. ardışık tanı

konan 82 ALL’li

çocuğu protrombotik

risk faktörü

açısından taramışlar, 29 hastada

MTHF genotipi

(22 heterozigot, 7 homozigot); 3

heterozigot

PT G20210A variant; 16 FV mutasyon taşıyıcısı

saptamışlardır.

İlave olarak 11 hastada kombine protrombotik

defekt

bulunmuştur.

82 hastanın 7’sinde (% 8.5) VTE gelişmiştir . Torun YA,Patıroglu T,Ozdemir M.A,Ozkul Y,Ekici A,Karakukcu M. Inherited prothrombotic risk factors in Turkish children with acute lymphoblastic leukemia: Significance of concomitant genetic mutation Clin Appl Thromb Hemost 2012 Mar-Apr 18(2):218-21

Son 8 yıldaki ALL’li

hastalarımızda semptomatik

tromboz oranı: %2,7 (330 hastada 9 tromboz

olgusu : 3 arteriel, 6 venöz)

Lokalizasyon: serebral

8 hasta

alt ekstremite 1 hasta

Protrombotik

risk faktörü: 6 hasta (%66,6)

Protein S eksikliği 2 hastaProtein C eksikliği 1 hastaFaktör V Leiden

2 hasta

(1 homozigot, 1 heterozigot)Protrombin

20210 A 1 hasta (heterozigot)

ALL’li

hastalarda VTE patogenezinde

tedavinin önemine, tanı

anında nadiren VTE saptanması

ve sıklıkla tedavi esnasında oluşması

nedeniyle dikkat çekilmiştir.

Trombozların

ortalama %90’ı

indüksiyon tedavisi esnasında ve kalan %10’u da konsolidasyon veya tedavi intensifikasyon

protokolleri sırasında gelişir. kemoterapatik ajanların verilmesi ve hemostaz

üzerine

etkilerine yoğunlaşılmış, L-asparaginazı

tek ya da vinkristin, prednizon

ve/veya bir antrasiklinle

kombine alan çocuklar incelenmiştir.

ASP asparagin

aminoasidinin aspartik

asit ve ammoniaya

çevrilmesini katalize eder,

dolaşımdaki asparagin

havuzunda hızlı

bir küçülmeye ve sonuçta karaciğerdeki protein sentezinde azalmaya neden olur.

ASP ‘ın

hemostatik

sistem üzerine etkisi asparagin

deplesyonu

sonucu hem

koagülasyon

faktörlerinin hem de inhibitörlerinin sentezinin azalması

sonucu

gelişir. Bu etki en fazla antitrombin

(AT) üzerinde görülür

İnsanda E. coli

ve E. chrisanthemi

kaynaklı asparaginazın yarılanma ömürleri değişkendir.

Yarılanma ömürleri E. colinin

tip A ve tip B tipleri arasında da, farklı

E. coli

preparatlarında

da değişir.

Kyowa

ASP sistein

yokluğu sonucu Bayer’in

tipA

ASP’a

( Crasnitin) göre daha düşük izoelektrik

noktaya, daha düşük klirense

,daha

uzun yarılanma ömrüne sahiptir, daha uzun asparagin

baskılanması

protein

sentezinin inhibisyonunun

uzaması benzer dozlardaki diğer ASP’lara

göre farklı

aminositler

ve proteinler üzerinde istenmeyen etkiler ve yüksek yan etki oranı

ile sonuçlanır.

Eşdeğer dozda Erwinia

ürünleri E. coli ASP’a

göre anlamlı

düşük serum

asparaginaz

aktivitesine sahiptir daha hafif asparagin

deplesyonu

(Erwinase’ın bazı

çalışmalarda gözlenen koagulasyon

üzerine belirgin daha az

etkisinin muhtemel açıklaması

!)

Caruso

ve ark. yaptıkları

metaanalizde ASP’ı

daha düşük dozda (≤6000U/m²) ve

9 günden daha uzun sürede alanlarda daha yüksek tromboz

insidansı

saptanmıştır

Caruso V, Iacoviello L, Di CA, et al. Thrombotic complications in childhood acute lymphoblastic leukemia: a meta-analysis of 17 prospective studies comprising 1752 pediatric patients. Blood 2006;108:2216–22

Kortikosteroidlerin

inflamatuvar reaksiyonlar üzerine inhibitör etkisi vardır.

Deksametazonun

prednizona

göre daha önemli glukokortikoid

etkisi vardır.Bu da

VTE açısından deksametazonun koruyucu rolünü

açıklar.

Kortikosteroidlerin

ALL’de

E. coli

ASP’la

birlikte kullanımını

kıyasladığımızda prokoagulan

faktörlerin yükselmesi, fibrinolitik

faktörlerin azalması

gibi protrombotik

durumların oluşması

deksametazon

yerine prednizon

verildiğinde daha belirgindir.

2 nonrandomize

BFM çalışmasında deksametazonun

prednizona

göre VTE riski çok

daha düşük bulınmuştur

(BFM 2000 deksametazon: %1.8; BFM 90/95 prednizon: %10.4 p=0.028 )

ALL’li

hastalarda CVL’ın açık kalmasının sürdürülmesi tromboz

riskinin yönetilmesinde

kritik noktadır.

Bir metaanaliz

standart UFH’in

kateterin

açık

kalmasında plaseboya

göre daha efektif olduğunu göstermiştir. Böylece bakteriyel kolonizasyon

veya CVL enfeksiyonu riski azalır

Dillon

ve ark. 2 haftada bir ürokinaz uygulamasının internal

CVL’deki

tıkanma

olaylarını

ve eksternal

kateterdeki

enfeksiyon oranlarını

standart UFH’e

göre anlamlı

olarak

azalttığını

göstermişlerdir.

VTE komplikasyonlarının ağırlığından dolayı ASP uygulaması

esnasında primer

profilaksiye

uygulanabilir. Primer

profilaksinin etkinliği ve güvenliği ile ilgili yeterli güçlü

çalışma yok.

TDP koagulan

eksikliğini ve endojen

trombin

generasyonu

testlerini düzeltmede başarısız.

PARKAA çalışmasında AT konsantrelerinin ASP alacak çocuklarda etkinliği ve güvenliği değerlendirilmiştir.

Bu açık randomize

çalışma AT konsantrelerinin koruyucu etkisiyle ilgili bir meyil göstermiştir, fakat sonuç

istatistiki anlamlılığa ulaşmamıştır.

Veriler çalışma dışında rutin uygulamayı desteklememektedir

Bazı

merkezlerde uygulanan ASP tedavisi esnasında rutin fibrinojen verilmesi VTE riskini arttırabilir.

Nonrandomize

bir ALL çalışmasında 41 çocuk LMWH (enoxaparin) kullanmış, hiçbir semptomatik

VTE veya kanama

gözlenmemiş.

Bir başka randomize

klinik çalışmada

maligniteli

ve juguler

CVL’lı

62 çocukta düşük doz warfarin

kullanılmış, tedavinin

yararı

gösterilememiş.

2008’de Meister

ve ark. LMWH ve AT’in birlikte kullanıldığı

41 hastalık prospektif

bir kohort

çalışması

yayınlamışlar ve geçmişte yalnız AT uygulanmış, BFM protokolüyle tedavi edilmiş

bir hasta

grubuyla karşılaştırmışlar.

Çalışmada AT grubunda % 12.7 semptomatik

VTE gelişirken, kombine

tedavi alan grupta hiç

semptomatik

VTE saptanmamış, herhangi bir major

kanama gözlenmemiş.

Çocuklarda tedavide antikoagülan

olarak LMWH yaygın olarak kullanılmaktadır . VTE’li

genel pediatrik populasyonda

(ACCP) rehberi yenidoğan

dönemi dışında 3 aylık

antikoagülasyon

önerir.

Sekonder

trombozda

takipte BT veya MR

venografide

tam rekanalizasyon görülmezse süre 6 aya uzatılır. ASP tedavisi

gibi bir risk faktörü

varsa terapötik

veya profilaktik

tedaviye risk faktörü

ortadan

kalkıncaya kadar devam edilir.

Başlangıçta LMWH günde 2 kez, dozdan 4 saat sonraki antiXa

düzeyi 0.5-0.8 (1) IU/ml olacak

şekilde verilir, sonra günde 1mg/kg (50kg ağırlığa kadar), antiXa

düzeyi 0.1-0.3 IU/ml

olacak şekilde ASP tedavisi süresince devam edilir.

50kg’ın üstündeki çocuklar erişkin rehberlerine göre tedavi edilir.

Profilaktik

tedavi esnasında VTE tekrarladığı taktirde tedavi dozları

CVL çekilinceye kadar

önerilir.ASP tekrar başlanacağı

zaman ilk dozdan önceki gün ve son dozdan 48 saat sonraya kadar günde 1 kez profilaktik

LMWH

uygulaması

yapılır.

Ciddi trombositopenili

hastalarda kanama komplikasyonunu engellemek ve trombosit

düzeylerindeki artış

halinde tromboz tekrarından korumak için antikoagülasyon

çok dikkatle ayarlanmalıdır.

Bu hastalarda trombosit

değerlerini 20000-

40000/mm³

düzeylerinde sürdürecek şekilde trombosit

transfüzyonu yapılması

önerilmekte, LMWH dozunun azaltılması veya kesilmesi takip eden merkezin

seçimine bırakılmaktadır.

Lomber

ponksiyon yapılacağında LMWH

girişimden 24 saat önce kesilmelidir.