Makalah Kimed Hksa SRI RAHMAWATI

MAKALAH KIMIA MEDISINAL

PARAMETER KIMIA FISIKA DALAM HKSA DAN

MODIFIKASI STRUKTUR MOLEKUL SBA DALAM

RANCANGAN OBAT

OLEH :

SRI RAHMAWATI

70100110108

FARMASI C

JURUSAN FARMASI

FAKULTAS ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS ISLAM NEGERI ALAUDDIN MAKASSAR

SAMATA-GOWA

2013

KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Allah SWT yang telah memberikan rahmat dan

berkahnya serta salam kepada baginda besar Muhammad SAW yang telah

memberikan cahaya hidup sehingga kami dapat menyelesaikan makalah ini dengan

baik.

Dalam penyusunan makalah ini, penyusun menyadari tanpa adanya dukungan

dan bantuan dari berbagai pihak, baik dalam bentuk dorongan moril maupun materil,

makalah ini tidak akan terwujud sebagaimana harapan penyusun. Oleh karena itu,

penyusun mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya atas motivasi dan

bantuan yang telah diberikan.

Dalam makalah ini secara umum dibahas parameter sifat fisika-kimia dalam

hubungan kuantitatif struktur aktivitas yaitu parameter hidrofob, elektronik dan sterik

dengan bantuan sterik serta modifikasi struktur molekul obat

Dalam penyusunan makalah ini penyusun telah berusaha melakukan yang

terbaik namun,masih begitu banyak kekurangan. Oleh karena itu, saran dan kritik

yang membangun sangat saya harapkan. Semoga bermanfaat dan dapat diterima

dengan baik. Dan semoga Allah SWT senantiasa melimpahkan rahmat,taufik dan

hidayahnya kepada kita semua.Amin.

Makassar, juni 2013

Penyusun

DAFTAR ISI

SAMPUL DEPAN…………………………………………………….……xi

KATA PENGANTAR………………………………………………..…… xii

DAFTAR ISI………………………………………………………..…… .xiii

BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang…..…………………………………………….….….1

B. Rumusan Masalah………………………..……………….….………2

C. Tujuan………………………………………………………….…….2

BAB II PEMBAHASAN

A. HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS

1. Model Pendekatan HKSA Free-Wilson ……………………….…3

2. Model Pendekatan HKSA Hansch…………………………….…4

B. PARAMETER SIFAT KIMIA FISIKA DALAM HKSA

1. Parameter Hidrofobik……………………………………...……..7

2. Parameter Elektronik……………………………………………..9

3. Parameter Sterik………………………………………..………..11

C. MODIFIKASI STRUKTUR MOLEKUL SBA

1. Seleksi atau sintesis :Obat Lunak”……………………………... 16

2. Pembuatan pra-obat dan “Obat Target…………………………..18

3. Modifikasi molekul senyawa yang sudah

diketahui aktivitas biologisnya ……………………….…………19

D. CONTOH MODIFIKASI ………………………………………….27

BAB III PENUTUP

A. Kesimpulan……………………………..…………………………...29

B. Saran……………………………….…………………………..........29

DAFTAR PUSTAKA……………………………………………………....30

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Kimia medisinal adalah ilmu pengetahuan yang merupakan cabang ilmu

kimia dan biologi, digunkan untuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja

obat pada tingkat molekul.kimia medisinal melibatkan studi hubungan struktur

kimia senyawa dengan aktivitas biologis dan menghubungkan perilaku

biodinamik melalui sifat-sifat kimia fisika dan kereaktifan kimia senyawa obat.

Sifat kimia fisika dapat mempengaruhi aktivitas biologis obat oleh karena

dapat mempengaruhi distribusi obat dalam tubuh dan proses interaksi reseptor.

Aktivitas senyawa bioaktif disebabkan oleh interaksi antara molekul obat dengan

bagian molekul dari obyek biologis.dasar dari aktivitas obat adalah proses-proses

kimia yang kompleks mulai dari saat obat diberikan sampai terjadinya respon

biologis.

Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivits biologis obat (HKSA)

merupakan bagian penting rancangan obat, dalam usaha mendapatkan suatu obat

baru dengan aktivitas yang lebih besar, keselektifan yang lebih tinggi, toksisitas

atau efek samping yang sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar.

Modifikasi molekul merupkan metode yang digunakan untuk mendapatkan

obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki, antara lain yaitu meningkatkan

aktivitas obat, menurunkan efek samping, memperpanjang masa kerja obat, dan

meningkatkan aspek ekonomis obat.

Aktivitas obat berhubungan dengan sifat kimia fisika obat, dan merupakan

fungsi dari struktur molekul obat. Hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis

yang tidak baik dapat disebabkan oleh kurang baiknya metode penelitian yang

digunakan. Oleh karena itu, pengetahuan tentang hubungan struktur kimia dan

aktivitas biologis merupakan dasar penting dari penggunaan rancangan obat.

B. Rumusan Masalah

1. Bagaimana hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis suatu senyawa?

2. Apa saja parameter sifat kimia fisika dalam HKSA?

3. Apa saja metode dalam modifikasi struktur molekul obat?

C. Tujuan

1. Untuk mengetahui hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis suatu

senyawa

2. Untuk mengetahui parameter sifat kimia fisika dalam HKSA

3. Untuk mengetahui metode-metode dalam modifikasi struktur molekul obat

.

BAB II

PEMBAHASAN

A. HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS

Aktivitas biologis suatu obat diperoleh setelah terjadi interaksi senyawa

dengan molekul spesifik dalam obyek biologis. Interaksi tersebut ditunjang dengan

spesifisitas sifat kimia fisika senyawa yang tinggi. Aktivitas obat berhubungan

dengan sifat kimia fisika obat, dan merupakan fungsi dari struktur molekul obat.

Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivits biologis obat (HKSA)

merupakan bagian penting rancangan obat, dalam usaha mendapatkan suatu obat

baru dengan aktivitas yang lebih besar, keselektifan yang lebih tinggi, toksisitas

atau efek samping yang sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar. Selain

itu dengan menggunakan model HKSA, akan lebih banyak menghemat biaya atau

lebih ekonomis, karena untuk mendapatkan obat baru dengn aktivitas yang

dikehendaki, factor coba-coba ditekan sekecil mungkin sehingga jalur sintesis

menjadi lebih pendek.

Pendekatan hubungan struktur dan aktivits biologis mulai berkembang dengan

pesat dengan dipelopori oleh Corwin Hansch dan kawan-kawan, yang

menghubungkan struktur kimia dan aktivitas biologis obat melalui sifat-sifat kimia

fisika umum seperti kelarutan dalam lemak, derajat ionisasi atau ukuran molekul.

Setelah itu hubungan kuantitatif antara aktivitas biologis dan parameter yang

menggambarkan perubahan sifat kimia fiiska yaitu parameter hidrofobik,

elektronik dan sterik.

1. Model Pendekatan HKSA Free-Wilson

Free dan Wilson (1964) mengembangkan suatu konsep hubungan

struktur dan aktivitas biologis obat yang dinamakan model de novo atau

model matematik Free-Wilson. Bahwa respon biologis merupakan sumbangan

aktivitas dari gugus-gugus substituent terhadap aktivitas senyawa induk, yang

dinyatakan dengan persamaan:

Log 1/C = Σ S + µ

Log 1/C = logaritma aktivitas biologis

Σ S = total sumbangan substituen terhadap aktivitas biologis

senyawa induk

µ = aktivitas biologis senyawa induk

pada substitusi bermacam-macam gugus pada daerah atau zona yang berbeda

Log 1/C = Σ An.Bn + µ

Σ An.Bn = total sumbangan aktivitas dari n substituen dalam n zona terhadap

aktivitas senyawa induk

Jumlah senyawa yang disintesis merupakan hasil kali jumlah substituen pada

tiap-tiap zona dari senyawa induk

Jumlah senyawa minimal yang disintesis untuk dapat dianalisis secara Free

Wilson

N = 1 + Σj (ni -1) j = jumlah kedudukan substituen

ni = jumlah substituen pada kedudukan i

Untuk menghitung konstribusi masing-masing digunakan perhitungan statistik

cara matriks dan analisis multiregresi linier dengan bantuan computer

program QSAR. Hasilnya diperoleh gugus-gugus yang memberikan

sumbangan optimal terhadap aktivitas biologis struktur induk.

Kekurangan model Free-Wilson

Tidak dapat digunakan bila efek substituen bersifat tidak linier atau bila

ada interaksi antar substituen

Memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi substituen bervariasi

untuk dapat menarik kesimpulan yang benar

Kelebihan model Free-Wilson

Dapat menghubungkan secara kuantitatif antara struktur kimia dan

aktivitas biologis dari turunan senyawa dengan bermacam-macam gugus

substitusi pada berbagai zona

Model ini digunakan bila tidak ada data tetapan kimia fisika dari

senyawa-senyawa yang diteliti dan uji aktivitas lebih lambat dibanding

dengan sintesis turunan senyawa

2. Model Pendekatan HKSA Hansch

Hansch (1963) mengemukakan konsep bahwa hubungan struktur

kimia dengan aktivitas biologis (log1/C) suatu turunan senyawa dapat

dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat kimia fisika

dari substituent yaitu parameter hidrofobik (π), elektronik dan sterik. Model

ini disebut model hubungan energy bebas linier atau penekatan

ekstratermodinamik.

Konsep Hansch berdasarkan persamaan Hammett

Log (kx/kH) = ρ σ

kx dan kH : tetapan kesetimbangan reaksi dari senyawa tersubstitusi

dan senyawa induk

ρ : tetapan yang tergantung pada tipe dan kondisi reaksi

serta jenis senyawa

σ : tetapan yang tergantung pada jenis dan kedudukan

substitusi

Untuk menimbulkan aktivitas biologis molekul obat harus melalui proses-

proses berikut:

1. Proses perjalanan acak, mulai saat obat diberikan kemudian menembus

membran biologis sampai ke tempat aksi. Proses ini berhubungan dengan

koefisien partisi (P)

2. Pengikatan obat pada tempat reseptor (kx). Proses tergantung pada ukuran

molekul obat dan densitas elektron dari gugus yang terikat

Sifat hidrofilik dan lipofilik yang dinyatakan dengan log P – kurva parabolik

(sebagai bentuk kesetimbangan hidrofilik dan lipofilik). Kurva parabolik

melalui persamaan umum

Y = aX2 + bX + c

Proses perjalanan acak dapat dinyatakan melalui persamaan:

log A = a (log P)2 + b log P + c

Untuk gugus senyawa yang berhubungan

log A = -aπ2 + bπ + c

Persamaan lengkap dari proses biologis

log A = a (log P)2 + b log P + c σ + d Es + e

(Siswandono dan Bambang Soekardjo.2000;255-261)

Secara umum QSAR menyatakan bentuk persamaan linear sebagai berikut:

Aktivitas biologi = tetapan +(C1.P1) +(C2.P2) +(C3.P3) + …

Pi adalah parameter yang dihitung untuk setiap molekul dalam Ci

merupakan koefisien yang dihitung dengan variasi fitting dalam parameter

dan aktivitas biologis. Karena hubungan ini secara umum dicari melalui

penerapan teknik statistik, maka diperlukan pengetahuan yang cukup tentang

statistika kimia untu memahami QSAR.

Untuk memberikan gambaran tentang penggunaan QSAR dalam

industri obat, diberikan contoh penelitian yang dilakukan oleh The Sandoz

Institute for Medical Research dalam rangka menghasilkan obat analgetik.

Dalam penelitian tersebut, vanililamida dan vanililtiourea yang berkaitan

dengan capsaisin dibuat dan aktivitasnya ditest secara in vitro dengan

mengukur influx45

Ca2+

ke dalam dorsal root ganglia neurons. Data

dinyatakan dalam EC50 (mM) dan disajikan pada tabel 7.1 (senyawa 6f

merupakan senyawa yang paling aktif dari seri molekul tersebut).

Tabel 7.1 Data aktivitas analog Kapsaisin

Nomor

Senyawa

Nama

Senyawa

X EC50(mM)

1 6a H 11,80±1,9

2 6b Cl 1,24±0,11

3 6d NO2 4,58±0,29

4 6e CN 26,50±5,87

5 6f C6H5 0,24±0,30

6 6g N(CH3)2 4,39±0,67

7 6h I 0,35±0,05

8 6i NHCHO ? ± ?

(Users/User/Documents/hksa/qsar.htm)

B. PARAMETER SIFAT KIMIA FISIKA DALAM HKSA

Parameter sifat kimia fisika yang sering digunakan dalam HKSA model

Hansch adalah parameter hidrofobik, elektronik dan sterik.

Pada proses distribusi atau pengangkutan obat, penembusan membran

biologis sangat dipengaruhi oleh sifat kelrutan obat dalam lemak/air, suasana pH

dan derajat ionisasi (pKa) sehingga dalam hubungan kuantitatif dan aktivitas,

parameter sifat kimia fisika yang sering dilibatkan adalah parameter hidrofobik

dan elektronik. Pada proses distribusi obat pengaruh sifat hidrofobik pada

umumnya lebih besar disbanding ssifat elektronik

1. Parameter Hidrofobik

Parameter hidrofobik (lipofilik) yng sering digunakan dalam HKSA

antara lain logaritma koefisien partisi (log P), tetapan π Hansch, tetapan

fragmentasi f Rekker-Mannhold dan tetapan kromatografi Rm.

a. Koefisien Partisi

Koefisien partisi adalah tetapan kesetimbangan suatu senyawa dalam

pelarut nonpolar/polar, yang secara logaritma berhubungan dengan energi

bebas. Koefisien partisi untuk bentuk molekul obat dihitung melalui

persamaan berikut:

P = Co/ Cw

Co = kadar obat dalam pelarut minyak (pelarut non polar)

Cw = kadar obat dalam pelarut air (pelarut polar)

Logaritma koefisien partisi (log P) adalah parameter hidrofobik yang

karakteristik dari gugus-gugus kimia yang disubstitusikan dalam suatu

senyawa induk

log P = log Co – log Cw

Untuk senyawa yang terionisasi, pengaruh derajat ionisasi (α) tidak

boleh diabaikan.

P = Co / Cw (1 – α)

Menurut Collander, koefisien partisi dalam system pelarut 1 (P1)

mempunyai hubungan linier dengan system pelarut lain (P2), yang

dinyatakan melalui persamaan :

log P1 = k1 log P2 + k2

b. Tetapan Substituen π Hansch-Fujita

Untuk menentukn sifat lipofilik ssenyawa tanpa mengukur nilai log P

melalui percobaan. Berdsarkan persaman Hammet:

ρ σ X = log (KSX / KSH)

Untuk nilai lipofilitas ρ π X = log (PSX / PSH)

Persamaan Hansch-Fijjita, tetapan hidrofobik substituent (π)

berdasarkan kelarutan dalam system 1-oktanol/air, dimana nilai ρ = 1,

sehngga di dpatkan persamaan baru:

π X = logPSX – logPSH

π X = tetapan dukungan gugus X terhadap sifat kelarutan senyawa

induk dalam sistem pelarut 1-oktanol/air

PSX = koefisien partisi sistem 1-oktanol/air senyawa induk yang

tersubstitusi gugus X

PSH = koefisien partisi sistem 1-oktanol/air senyawa induk

Π (+) substituen meningkatkan kelarutan senyawa induk pada

pelarut nonpolar, relatif terhadap H

Π (-) substituen meningkatkan kelarutan senyawa induk pd pelarut

polar, relatif terhadap H

c. Tetapan Fragmentasi f

Fragmentasi hidrofobik (f) dari gugus dapat digunakan untuk menghitung

nilai log P melalui persamaan:

log P = Σn

1 an fn

a = jumlah fragmen atau gugus

f = tetapan fragmentasi

d. Tetapan kromatografi Rm

Boyce dan Milborrow memperkenalkan parameter lain yang masih

berhubungan dengan koefisien partisi yaitu parameter kromatografi Rm

(retention modified), dengan persamaan:

Rm = log{ (1/Rf) – 1)

Rf dihitung menggunakan kromatografi lapis tipis fasa balik (KLTFB)

Hubungan dengan log P

log P = a Rm + b

a dan b : tetapan yang tergantung pada sistem KLTFB

Perhitungan regresi linier juga dapat dihitung menggunakan KCKT

log P = a log k’ + b k’ : tetapan sistem KCKT

k’ = (tr – t0) / tr

tr dan t0 adalah waktu elusi puncak-puncak senyawa dan pembanding

e. Tetapan Distribusi

Parameter yang melibatkan koefisien partisi gugus-gugus terionisasi dan

yang menggabungkan efek hidrofobik dan elektronik adalah tetapan

distribusi (D) yang dihitung melalui persamaan

log D(asam) = log P + log 1/(1 + 10(pH-pKa)

)

log D(basa) = log P + log 1/(1 + 10(pKa-pH)

)

2. Parameter Elektronik

Ada tiga jenis sifat elektronik yang digunakan, yaitu :

a. Pengaruh berbagai substituen terhadap reaktivitas bagian molekul yang

tidak mengalami perubahan. Penetapannya menggunakan perhitungan

orbital molekul.

b. Sifat elektronik yang berkaitan dengan tetapan ionisasi (pKa) dan

berhubungan dengan bentuk terionkan dan tak tterionkan dari suatu

senyawa pada pH yang tertentu. Penetapannya menggunakan persamaan

Henderson-Hasselbach.

c. Sifat oksidasi-reduksi atau reaktivitas senyawa. Penetapannya

menggunakan perhitungan mekanika kuantum dari energi orbital.

Tetapan elektronik yang sering digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas

adalah tetapan σ Hammet, tetapan σi Charton, tetapan σ* Taft, dan tetapan F, R

Swain-Lupton.

1. Tetapan Elektronik σ Hammett

Merupakan tetapan kesetimbangan dan tetapan kecepatan untuk suatu

reaksi kimia. Hal ini berdasarkan bahwa gugus penarik elektron yang

menempel pada cincin aromatik asam benzoat dapat meningkatkan

kekuatan asam dari gugus karboksilat. Semakin besar kekuatan penarik

elektron makin besar pula peningkatan kekuatan asam.

ρ σX = log (KSX/KSH)

ρ = tetapan ionisasi, untuk asam benzoat dalam air nilai ρ = 1 (pada 25oC)

σX = tetapan dukungan gugus X terhadap sifat elektronik senyawa induk

KSX = tetapan kesetimbangan senyawa induk yang tersubsitusi dengan

gugus X

KSH = tetapan kesetimbangan senyawa induk

2. Tetapan σi Charton

Merupakan tetapan yang diukur berdasarkan efek induksi dan

mesomeri. Merupakan koreksi tetapan elektronik hammett karena adanya

pengaruh elektronik terhadap substituen pada posisi para dan meta cincin

aromatik.

σi = ½ (3 σp – σm)

σi = tetapan induksi substituen

σp = tetapan induksi dari substituen pada posisi para

σm = tetapan induksi dari substituen pada posisi meta

Tetapan induksi substituen digunakan untuk senyawa-senyawa

alifatik, yang pengaruh gugus tidak merupakan bagian dari sistem

terkonjugasi.

3. Tetapan σ* Taft

Untuk senyawa alifatik berdasarkan kecepatan hidrolisis ester tersubsitusi

X-COOCH3 (KSX) dan ester induk H3C-COOCH3 (KSCH3) dalam suasana

asam (a) dan basa (b)

σ* = 1/2.48 [log (KSX/KSCH3)b - log (KSX/KSCH3)a]

2.48 = tetapan yang didapatkan pada skala yang sama seperti tetapan

Hammett

4. Tetapan F dan R Swain-Lupton

Tetapan parameter elektronik F dan R berdasarkan pemisahan

pengaruh efek induksi dan resonansi dari substituen pada senyawa

aromatik

s = aF + bR

F = efek induksi bidang

R = efek resonansi

a dan b = tetapan

5. Tetapan elektronik lain-lain

Tetapan elektronik lain-lain:

a. Tetapan reaksi, contoh: pKa (tetsapan disosiasi), K (Tetapan reaksi), t½

(waktu paro biologis)

b. Sifat organik fisik, contoh: E (potensial redoks), ∆ v (spektra infra-

merah) dan δ ppm (spektra NMR)

c. Total energi elektron dalam molekul, contoh: Etot, EHOMO dan ELEMO

3. Parameter Sterik

Tetapan sterik substituen dapat diukur berdasarkan sifat meruah

gugus-gugus dan efek gugus pada kontak obat dengan sisi reseptor yang

berdekatan.

Tetapan sterik yang sering digunakan dalam hubungan struktur-

aktivitas adalah tetapan Es Taft, tetapan Esc Hancock, tetapan dimensi van der

waal’s, tetapan U Charton dan tetapan sterimol Verloop. Karena data tetapan

sterik tersebut tidak tersedia untuk banyak tipe substituen, parameter sterik

yang dihitung secara teoritis juga digunakan dalam hubungan struktur-

aktivitas yaitu berat molekul (BM = Mw), refraksi molar dan parakor.

1. Refraksi Molar

Dihitung melalui persamaan Lorenz-lorenz

MR = (n2 – 1) x BM/ (n

2 – 2) x d

n : indeks refraksi

d : kerapatan

2. Parakor

Merupakan volume molar (V) yang telah dikoreksi dari kekuatan daya

tarik intermolekul yaitu dengan mengalikannya dengan tegangan

permukaan (γ)¼

[P] = V x (γ)¼

[P] = BM x (γ)¼ /(D-d)

D = kerapatan fasa cair

d = kerapatan fasa gas

3. Tetapan sterik Es Taft

Berdasarkan hidrolisis dalam suasana asam sangat ditentukan oleh faktor

sterik dari gugus-gugus. Tetapan Es adalah logaritma kecepatan hidrolisis

yang dikatalisis oleh asam, pada kondisi pelarut, suhu dan keasaman yang

sama, dari ester X-COOCH3 dibandingkan dengan metilasetat

Es = log (KSX/KSCH3)a

KSX = tetapan kecepatan hidrolisis ester X-COOCH3

KSCH3 = tetapan kecepatan hidrolisis ester H3C-COOCH3

a = suasana hidrolisis asam

4. Tetapan sterik Esc Hancock

Untuk mengoreksi Es Taft, karena adanya pengaruh hiperkonjugasi

Esc = Es – 0.306 (n – 3)

n = jumlah atom H pada posisi Ca

Nilai tetapan sterik Es dan Esc tidak dapat diukur untuk banyak substituen

yang tidak memungkinkan.

5. Tetapan dimensi Van Der Waal’s

3 tetapan dimensi van der waals yaitu rv(min) (jarak minimum radius, rv(maks)

(jarak maksimum radius) dan rav (jarak rata-rata radius)

Es = -1.84 rav + 3.48

6. Tetapan sterik U Charton

Sebagai koreksi rv(min) van der waals yaitu dengan mengurangkannya

dengan radius hidrogen (rvH)

U = rv(min) – rvH

U = rvmin – 1.20

Es = 0.82 U + 4.42

7. Tetapan sterimol Verloop

Sebagai koreksi tetapan sterik lainnya sebab hanya mengukur satu aspek

saja dari bentuk molekul.

Parameter sifat kimia fisika yang digunakan dalam HKSA model LFER Hansch


C. MODIFIKASI STRUKTUR MOLEKUL SBA DALAM RANCANGAN

OBAT

Modifikasi molekul merupakan metode yang digunakan untuk mendapatkan

obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki yaitu:

1. Meningkatkan aktivitas obat

2. Menurunkan efek samping atau toksisitas

3. Meningkatkan selektivitas obat

4. Memperpanjang masa kerja obat

5. Meningkatkan kenyamanan penggunaan obat

6. Meningkatkan aspek ekonomis obat

Metode yang digunakan yaitu:

Seleksi atau sintesis “obat lunak”

Pembuatan pra-obat dan “obat target”

Modifikasi molekul obat yang telah diketahui aktivitas biologisnya

1. SELEKSI ATAU SINTESIS “OBAT LUNAK”

Obat lunak adalah senyawa kimia yang aktif secara biologis, dengan

karakteristik sesudah menimbulkan efek terapetik dirancang untuk pecah

dalam tubuh, melalui proses metabolisme yang dapat dikontrol dan

diramalkan, menjadi senyawa nontoksik, yang secara biologis tidak aktif.

Yang ideal adalah obat lunak diinaktif dalam satu tahap proses metabolisme.

Keuntungan penggunaan obat lunak antara lain:

Meningkatkan batas keamanan obat dengan cara menghilangkan

pembentukan senyawa antara yang reaktif atau toksik

Menghindari pembentukan metabolit aktif atau senyawa sekunder yang

aktif

Menghilangkan kemungkinan terjadinya interaksi obat

Menyederhanakan sejumlah masalah farmakokinetik yang disebabkan oleh

sistem multi komponen

Contoh:

Pembentukan garam kuarterner “lunak”

Kelarutan garam kuarterner lunak dalam air lebih besar dibandingkan basa

dan garamnya

Absorpsinya lebih besar dari senyawa induk karena sifatnya seperti

surfaktan

Setelah diabsorpsi, pra obat segera terhidrolisis, melepaskan senyawa induk

aktif

Analog Isosterik Setilpiridinium Klorida

Obat lunak yang tetap aktif sebagai antibakteri, dan kemudian mengalami

metabolisme satu tahap, yaitu proses hidrolisis, menghasilkan metabolit tidak

aktif. Hal ini mengurangi toksisitas yang mungkin ditimbulkan oleh metabolit.

Diester Adrenalon

Yang setelah mengalami metabolism, yaitu proses hidrolisis dan reduksi, akan

melepaskan epinefrin di mata secara perlahan-lahan.

2. PEMBUATAN PRA-OBAT DAN “OBAT TARGET”

Pra obat adalah senyawa yang tidak aktif dan bersifat labil, didalam tubuh

akan mengalami perubahan, melalui proses kimia atau enzimatik, menjadi

senyawa induk aktif dan kemudian berinteraksi dengan reseptor,

menghasilkan efek farmakologis. Biasanya merupakan senyawa aktif yang

digabungkan dengan gugus pembawa, melalui reaksi esterifikasi, amidifikasi,

atau dihubungkan dengan suatu polimer, menghasilkan senyawa dengan sifat

lipofilik yang lebih besar.

Tujuan utama pembuatan pra-obat adalah:

Mengubah sifat farmakokinetik obat pada in vivo, untuk meningkatkan

absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat, atau dengan kata lain

untuk meningkatkan ketersediaan biologis obat

Meningkatkan sifat kelarutan dan kestabilan obat

Meningkatkan kenyamanan pemakaian obat, misal menghilangkan bau

atau rasa yang tidak menyenangkan

Menurunkan toksisitas dan efek samping obat

Meningkatkan keselektifan obat atau meningkatkan kespesifikan reseptor

obat

Memperpanjang masa kerja obat

Dalam pembuatan pra obat harus diperhatikan factor-faktor sebagai berikut:

Hubungan antara molekul obat aktif dengan gugus pembawa pada

umumnya melalui ikatan kovalen

Pra-obat bersifat tidak aktif atau kurang aktif dibanding senyawa induk

Sintesis pra-obat harus mudah dilakukan, lebih baik bila hanya satu tahap

sintesis, dengan biaya yang murah

Hubungan antara senyawa induk dengan gugus pembawa harus dapat

dipecah in vivo, yang berarti pra-obat merupakan turunan obat yang

bersifat bioreversibel

Gugus pembawa yang dilepaskan bersifat tidak toksik dan lebih baik

secara farmakologis tidak aktif

Pelepasan senyawa induk aktif harus dengan kinetika yang tepat untuk

menjamin kadar obat efektif pada reseptor dan memperkecil proses

inaktivasi obat

Metode-metode dalam pembuatan pra-obat sebagai berikut:

Pembentukan ester (medroksiprogesteron astat dan bakampisilin),

hemiester (kloramfenikol hemisuksinat), ester karbonat (timol karbinat),

ester nitrat (isosorbid dinitrat), amida (salisilamid), karbamat (mefenesin

karbamat), asam hidroksamat (ibuproksam), basa Mannich (rolitetrasiklin)

dan enamin dari senyawa induk

Pemasukan gugus-gugus fungsi, seperti azo (fenazopiridin), glikosida

(lanatosid C), peptida dan eter (fluobenzokuin)

Pembuatan polimer (povidon), garam (penisilin G prokain), khelat,

fosfamid (siklofosfamid), asetal, hemiasetal, ketal, dari senyawa induk

“Obat target” adalah senyawa bioaktif yang dibuat dengan

menggabungkan senyawa induk dengan pembawa yang mampu membawa

obat menuju ke sel target secara selektif. Tujuannya agar obat dapat

berinteraksi secara spesifik dengan reseptor atau sel target sehingga

memperkecil efek samping yang kemungkinan dihasilkan akibat reaksi obat

dengan jaringan atau sel lain. Contoh obat target adalah primakuin yang

digabungkan dengan pembawa protein.

Sistem pembawa yang digunakan dalam membuat “obat target” dibagi 3

kelompok yaitu

1. Makromolekul : albumin, antibodi monokonal dan glikoprotein

2. Sel : fibroblas

3. Sintetik : polimer sintetik (polimer siklodekstrin dan metakrilikamid) dan

liposom

3. MODIFIKASI MOLEKUL SENYAWA YANG SUDAH DIKETAHUI

AKTIVITAS BIOLOGISNYA

Dasar modifikasi molekul adalah mengembangkan struktur senyawa

induk yang sudah diketahui aktivitas biologisnya, kemudian disintesis dan diuji

aktivitas dari homolog atau analognya. Tujuan modifikasi molekul yaitu:

a. Mendapatkan senyawa baru yang mempunyai aktivitas lebih tinggi, masa

kerja lebih panjang, tingkat kenyamanan lebih besar, toksisitas atau efek

samping lebih rendah, lebih selektif, lebih stabil dan lebih ekonomis. Selai

itu digunakan pula untuk mendapatkan senyawa baru yang bersifat

antagonis atau antimetabolite

b. Menemukan gugus farmakofor penting (gugus fungsi), yaitu bagian

molekul obat yang dapat memberikan aksi farmakologi.

Keuntungan modifikasi molekul yaitu:

Kemungkinan besar senyawa homolog atau analog mempunyai sifat

farmakologis serupa senyawa induk, dibandingkan dengan senyawa yang

didapatkan dengan cara seleksi atau sintesis secara acak

Kemungkinan lebih besar untuk mendapatkan produk dengan aktivitas

farmakologis yang lebih tinggi

Data yang didapat kemungkinan dapat membantu penjelasan hubungan

struktus aktivitas

Metode sintesis dan uji biologis yang digunakan sama sehingga dapat

menghemat waktu dan biaya

Produksi obat baru menjadi lebih ekonomis

Beberapa metode yang sering digunakan

1. Penyederhanaan molekul

Dilakukan dengan pemecahan, penyisipan, atau pemotongan bagian dari

struktur molekul yang besar, melalui proses sintesis yang sistematik dan

dievaluasi bagian struktur atau prototipe analognya. Pada umumnya

dilakukan pada senyawa produk alam, seperti kokain, morfin dan kuinin.

Contoh:

Kokain disederhanakn molekulnya menjadi benzokain, prokain, tetrakain,

butetamin, amilokain, piperokain dan meprilkain

(Korolkovas A.1970; 339)

2. Penggabungan molekul

Dilakukan dengan adisi (penambahan) dan replikasi atau hibridisasi

molekul senyawa induk, melaui proses sintesis dan kemudian di evaluasi

prototype analog yang lebih kompleks.

a. Adisi Molekul

Dilakukan dengan penggabungan dua molekul senyawa dengan gugus

berbeda melalui ikatan yang relatif lemah, seperti ikatan ion dan ikatan

hidrogen.

Contoh:

Metenamin mandelat (gabungan metenamin dan asam mandelat),

dimenhidrinat (difenhidramin dan asam 8-kloroteofilinat), guaitifilin

(gliserilguaiakolat dan teofilin), dan merkurofilin (merkuri organic

dan teofilin).

b. Replikasi Molekul

Replikasi molekul dilakukan dengan penggabungan gugus atau

molekul yang identik, melalui pembentukan ikatan kovalen atau

jembatan gugus tertentu. Penggabungan dua molekul disebut duplikasi,

tiga molekul: triplikasi, empat molekul: tetraplikasi dan n-plikasi.

c. Hibridisasi Molekul

Dilakukan penggabungan gugus atau molekul yang berbeda melalui

pembentukan ikatan kovalen.

Contoh:

Asetaminosalol (asetosal dan asetaminofen), febarbital (fenobarbital

dan meprobanat), estramustin (estradiol dan nitrogen mustar),

piroksisilin (sulfadiazine dan amoksisilin), prednimustin (prednisolone

dan klorambusil), sulfasalazine (sulfapiridin dan asam aminosalisilat)

3. Pengubahan dimensi dan kelenturan molekul

a. Penutupan dan Pembukaan Cincin

Contoh:

1) Penggantian gugus N-metil pada strktur klorpromazin dengan

cincin tertutup piperazin pada proklorperazin akan meningkatkan

efek antimuntah dan menurunkan efek neuroleptic

2) Pembukaan cincin dari dikumarol menjadi warfarin akan

meningkatkan aktivitas antikoagulan

b. Pembentukan seri homolog

Beberapa tipe perubahan aktivitas dari seri homolog alkane dan

polimetilen, yaitu:

1) Aktivitas akan meningkat secara teratur sampai dicapai aktivitas

maksimum, bila jumlah atom C ditambah lagi maka aktivitas akan

turun secara drastis.


2) Aktivitas meningkat sevara tidak teratur, mencapai aktivitas

maksimal, kemudian menurun juga secara tidak teratur

Contoh:

Aktivitas atropinik dari turunan ester benzilik


3) Aktivitas berubah, anggota seri yang lebih rendah menunjukkan

aktivitas dominan yang berbeda dengan anggota seri yang lebih

tinggi.

Contoh:

Turunan N-alkil norefinefrin, gugus alkil yang lebih besar akan

menurunkan aktivitas hipertensi


c. Pemasukan ikatan rangkap

Pemasukan ikatan rangkap dapat menyebabkan tiga efek utama, yaitu:

Mengubah stereokimia obat, sehingga senyawa kemungkinan

mempunyai aktivitas yang berbeda dengan senyawa jenuhnya.

Mengubah sifat kimia fisika sehingga dapat mempengaruhi

aktivitas biologis senyawa

Meningkatkan reaktivitas senyawa

d. Pemasukan pusat kiral

Memasukkan pusat kiral menyebabkan perubahan stereokimia molekul

obat, yang kadang-kadang mengubah aktivitas farmakologis obat

Contoh:

Kloramfenikol dari keempat isomer optisnya hanya bentuk D-(-)-treo

yang aktif sebagai antibakteri

e. Pemasukan, penghilangan atau penggantian gugus meruah

Contoh:

Perubahan senyawa agonis menjadi senyawa antagonis dengan adanya

gugus meruah yang bersifat nonpolar, seperti pada asetilkolin

(adrenergic) dan propantelin (antikolinergik), serta 4-metilhistamin

(agonis H2) dan simetidin (antagonis H2)

4. Mengubah sifat kimia fisika molekul

a. Subsitusi isosterik

Gugus isosterik digunakan luas dalam modifikasi molekul obat, tidak

hanya modifikasi dari senyawa yang sudah diketahui aktivitasnya

namun juga untuk mendapatkan senyawa nantagonis, seperti

antimetabolite, antihormon dan antivitami

b. Mengubah posisi atau orientasi gugus tertentu

- Isomer o-asam hidroksibenzoat

- Isomer p-klorofenol

c. Pemasukan gugus pengalkilasi

Membentuk ikatan kovalen dengan gugus-gugus yang terdapat pada

tempat aksi obat, seperti ADN atau enzim dan menyebabkan masa

kerja obat menjadi lebih panjang

d. Modifikasi melalui perubahan sifat elektronik

Efek induktif dan konjugatif

Efek induktif (elektrostatik) dihasilkan dari perpindahan elektron

disekitar ikatan sederhana karena pengaruh daya tarik gugus

elektronegatif

Efek konjugasi (resonansi) dihasilkan dari delokalisasi dan mobilitas

yang tinggi π elektron, dan terdapat pada senyawa yang mempunyai

ikatan rangkap terkonjugasi

Efek obstruktif

Efek obstruktif adalah efek yang diakibatkan oleh pemasukan gugus

atau atom pada bagian tertentu struktur molekul obat sehingga dapat

mencegah reaksi metabolisme pada bagian tersebut, yang menyebabkan

masa kerja obat menjadi lebih panjang.

D. CONTOH MODIFIKASI

1. Pengembangan Antibakteri Turunan sulfonamide

Sulfanilamid adalah senyawa antibakteri lokal, mudah termetabolisme. Dengan

malalui modifikasi molekul dapat diubah menjadi senyawa yang mempunyai

efek antibakteri sistemik dan dapat diberikan peroral seperti sulfadiazine dan

sulfametoksazol.

2. Pengembangan antibiotic turunaan penisilin

Penisilin G (benzilpenisilin) merupakan penisilin alami yang mempunyai

spektrum sempit, tidak tahan enzim β-laktamase, tidak tahan asam lambung

Pemasukan gugus polar dan mudah terionisasi pada posisi α-benzilpenisilin

seperti amoksisilin, ampisilin (NH2) dan karbenisilin (COOH) menaikkan

spekrum aktivitas, tahan asam lambung, tidak tahan enzim β-laktamase

Penisilin G (benzilpenisilin) merupakan penisilin alami yang mempunyai

spektrum sempit, tidak tahan enzim β-laktamase, tidak tahan asam lambung

Pemasukan gugus polar dan mudah terionisasi pada posisi α-benzilpenisilin

seperti amoksisilin, ampisilin (NH2) dan karbenisilin (COOH) menaikkan

spekrum aktivitas, tahan asam lambung, tidak tahan enzim β-laktamase.

3. Pengembangan senyawa antagonis reseptor histamine H2

Histamin dapat merangsang kontraksi otot polos bronki, meningkatkan

permeabilitas pembuluh darah dan merangsang pengeluaran asam lambung.

Efek antihistamin klasik hanya menghambat aktivitas (1). Hal ini

mengindikasikan adanya 2 reseptor yang dirangsang oleh hist


BAB III

PENUTUP

A. Kesimpulan

Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis obat

(HKSA) merupakan bagian penting rancangan obat, dalam usaha untuk

mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang lebih besar,

keselektifan yang lebih tinggi, toksisitas atau efek samping sekecil

mungkin dan kenyamanan yang lebih besar. Selain itu dengan

menggunakan model HKSA, akan lebih banyak menghemat biaya atau

lebih ekonomis, karena untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas

yang dikehendaki, faktor coba-coba ditekan sekecil mungkin sehingga

jalur sintesis menjadi lebih pendek.

Metode pendekatan Hansch (1963) adalah hubungan struktur kimia

dengan aktivitas biologis (log 1/C) suatu turunan senyawa dapat

dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat kimia

fisika dari substituen yaitu parameter hidrofobik (π), elektronik (σ), dan

sterik (Es).

Modifikasi molekul merupkan metode yang digunakan untuk

mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki, antara lain

yaitu meningkatkan aktivitas obat, menurunkan efek samping,

memperpanjang masa kerja obat, dan meningkatkan aspek ekonomis obat.

Metode yang digunakan yaitu seleksi atau sintesis “obat lunak”,

pembuatan pra-obat dan “obat target” dan modifikasi molekul obat yang

telah diketahui aktivitas biologisnya.

B. Saran

Kami mengharapkan pembimbing agar bisa memberikan penjelasan dan

disertai dengan cara membuat suatu sediaan obat secara komputerisasi.

DAFTAR PUSTAKA

Fujita T, Iwasa J and Hansch C. A new Substituen constants for Aliphatic Function

Obtained from Partition Coefficients,J.Med.Chem, 1965

Hansch C and Leo A. Substituen Constants for Correlation Analysis in Chemistry

and Biology. New York: Wiley Interscience, 1979

http://Users/User/Documents/hksa/qsar.htm

Korolkovas A. Essential of Medicibak Chemisry,2nd

, New York. Chicester, Brisbane,

Toronto, Singapore: John wiley & Sons.1988

Rekker RF. Lecture Course QSAR, Mid Career Training in Pharmacochemistry.

Fakultas Farmasi UGM and Department of Pharmacochemistry Vrije

University. Yogyakarta, 1986

Siswandono dan Bambang Soekardjo. Prinsip-prinsip Rancangan Obat. Surabaya:

Airlangga University Press. 1998

Siswandono dan Bambang Soekardjo. Kimia Medisinal. Surabaya: Airlangga

University Press. 1995

http://users/User/Documents/hksa/qsar.htm