MTLA-Veranstaltung Klinikum am Urban, 12.11.2011

Hämostaseologie

Christoph Sucker

LaboMed Gerinnungszentrum Berlin

Gliederung

• Grundlagen der Blutgerinnung

• venöse Thromboembolie (VTE)

• Gerinnungshemmer (Antithrombotika)

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Grundlagen der Blutgerinnung

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• Blutgerinnung – primäre Hämostase

– sekundäre (plasmatische) Hämostase

• antithrombotische Mechanismen – Fibrinolyse

– Protein C-/ Protein S-System

– Antithrombin

Grundlagen der Blutgerinnung

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Thrombose

Fibrinolyse PC-/PS-System Antithrombin

Verschluss des Gefäßdefektes/Blutstillung

Gefäßdefekt Blutung

Thrombozytenadhäsion Thrombozytenaggregation

primäre Hämostase

Fibrinbildung

(plasmatische) Hämostase

6

Primäre Hämostase

7

Primäre Hämostase

• Definition

– Anlagerung (Adhäsion) und Zusammenlagerung (Aggregation) von Thrombozyten

• benötigt werden

– thrombogene Matrix (Kollagen)

– Thrombozyten

– Von-Willebrand-Faktor (vWF)

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Funktion der Thrombozyten

• primäre Hämostase Thrombozytenadhäsion, Thrombozytenaggregation

• sekundäre (plasmatische) Hämostase katalytische Oberfläche für die Fibrinbildung (Phospholipide, „Flip-Flop-Mechanismus“)

• Infektabwehr (?)

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Thrombozytenaktivierung

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TXR PAR P2Y1 P2Y12 alpha-2

ADP ADP

Epinephrin Thrombin Thromboxan

GP

VI

GP

Ia-IIa

Kollagen

Thrombozytenaktivierung

Formenwechsel

(„Shape-Change“)

Externalisation,

Aktivierung und

Clustering von

Rezeptoren

Präsentation von

Phospholipiden

(„Flip-Flop“)

Freisetzung von

Mediatoren und

Gerinnungsfaktoren

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Primäre Hämostase

• Definition

– Anlagerung (Adhäsion) und Zusammenlagerung (Aggregation) von Thrombozyten

• benötigt werden

– Kollagenmatrix

– Thrombozyten

– Von-Willebrand-Faktor (vWF)

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D´ D3 A1 A2 D4 B1-B3 C1 C2

Faktor VIII-Bindung

A3

Thrombozytenadhäsion

GPIb-Bindung Kollagenbindung GPIIb-IIIa-Bindung

Thrombozytenaggregation

Von-Willebrand-Faktor, Monomer 2050 AS

Von-Willebrand-Faktor (vWF)

13

1 Dimer (540 kDa) 1 Monomer

große Multimere (10-20 MDa)

Dimer

4mer

8mer

16mer

32mer

64mer

Von-Willebrand-Faktor (vWF)

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• Funktionen des von-Willebrand-Faktors:

– primäre Hämostase • Thrombozytenadhäsion

• Thrombozytenaggregation

– sekundäre Hämostase • Faktor VIII-Transport („Carrier-Funktion“)

Von-Willebrand-Faktor (vWF)

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Primäre Hämostase

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subendotheliale Matrix (Kollagen)

vWF

GP Ib-V-IX

GP VI GP Ia-IIa

GP IIb-IIIa

Fibrinogen/ vWF

GP IIb-IIIa

Aggregation

Adhäsion

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Sekundäre (plasmatische) Hämostase

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Sekundäre (plasmatische) Hämostase

• Definition

– Prozess der Fibrinbildung/ Fibrinstabilisierung

• benötigt werden

– Gerinnungsfaktoren

– Thrombozyten (katalytische Phospholipid-Oberfäche)

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Sekundäre (plasmatische) Hämostase

• Definition

– Prozess der Fibrinbildung/ Fibrinstabilisierung

• benötigt werden

– Gerinnungsfaktoren

– Thrombozyten (katalytische Phospholipid-Oberfäche)

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Gerinnungsfaktoren

• Eiweißmoleküle, die durch ein äußerst komplexes Zusammenspiel letztendlich die Bildung von Fibrin und die Stabilisierung von Fibrin bewirken

• „eigentliche“ Gerinnungsfaktoren

– XIII, XI, X, IX, VII, II, Fibrinogen (I)

• Kofaktoren der Gerinnung

– V, VIII:C

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subendotheliale Matrix (Kollagen)

F VII

F VIIa

Thrombin

Prothrombin FSAP

Aktivierung

Fibrinogen

XIII

XIIIa

Verstärkung (Amplifikation)

F X

Fibrin

F V F VIII F IX F XI

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Warum benötigt eine effektive Gerinnung sowohl Thrombozyten als auch Fibrin?

23

Stabile Mauer mit Backsteinen und Zement wie Thrombus aus Thrombozyten und Fibrin!

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Antithrombotische Mechanismen

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Antithrombotische Mechanismen

• Auflösung von Gerinnseln

– Fibrinolyse

• Beendigung des Gerinnungsprozesses

– Protein C-/Protein S-System

• Inaktivierung von Thrombin

– Antithrombin (AT)

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Fibrinolyse

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Fibrinolyse

• Definition

– physiologische Auflösung von Fibringerinnseln

– benötigt: • Plasminogenaktivatoren

• Plasminogen

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subendotheliale Matrix (Kollagen)

Fibrin

Fibrinspaltprodukte (D-Dimere)

t-PA

Plasminogen Plasmin

u-PA

TAFI

Antiplasmin

Plasminogen-Aktivator-Inhibitor (PAI)

Plasminogen-Aktivator-Inhibitor (PAI)

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Protein C-/Protein S-System

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Protein C-/Protein S-System

• das Protein C-/Protein S-System ist der „Ausschalter“ der Gerinnung

• durch Inaktivierung der Faktoren V und VIII:C wird die Amplifikation der Gerinnung unterbrochen und die Thrombinbildung bricht zusammen

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Antithrombin

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Antithrombin

• Antithrombin bindet überschüssiges Thrombin und hilft damit bei der Lokalisation der Gerinnung auf den Ort mit der höchsten Thrombinkonzentration

• Vorstellung:

– ohne Antithrombin gerinnt bei einer Verletzung das gesamte Blut, wenn genug Thrombin gebildet und mit dem Blutstrom verschleppt wird (Tiermodell)

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subendotheliale Matrix (Kollagen)

Endothel

Endothel

subendotheliale Matrix (Kollagen)

Endothel

AT

TAT

AT

AT

TAT

AT

Thrombin

Blutfluss

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Venöse Thromboembolie (VTE)

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Thrombose

• Bildung eines Gerinnsels (Thrombus) in dem betroffenen Gefäß

• im Allgemeinen bezeichnet der Begriff „Thrombose“ eine Gerinnselbildung in einer Vene

• Thrombophilie bezeichnet im Allgemeinen die venöse Thromboseneigung

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Häufigkeit von symptomatischen VTE

0

0,05

0,1

0,15

0,2

Glynn et al., 2007

Naess et al., 2007

White et al., 2005

Oger et al., 2000

Silverstein et al., 1998

Nordström et al., 1992

Anderson et al., 1991

(%/Jahr)

N=23,3 Mio. N=366

nach S3-Leitlinie, 2009 37

Risikofaktoren für die Thromboseentstehung

• „Virchow Trias“

– Veränderungen der Gefäßwand

• Arteriosklerose, Entzündung

– veränderte Strömungsgeschwindigkeit des Blutes

• Immobilisation, Gips, etc.

– Veränderungen der Blutbeschaffenheit

• thrombophile Risikofaktoren

Rudolf Virchow (1821-1902)

38

Thromboserisiko

• Disposition – Veranlagung, „intrinsisches Risiko“

• Exposition („Trigger“)

– situationsbedingtes Risiko, „extrinsisches“ Risiko

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Dispositionelle Risikofaktoren für Thrombosen

• Thrombophilie

• Erkrankungen – Tumorerkrankungen – chronisch-entzündliche Erkrankungen (z.B. CED) – Nierenerkrankungen (nephrotisches Syndrom) – u. v. m.

• Medikamente – orale Kontrazeptiva, Hormon(ersatz)präparate

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Expositionelle Risikofaktoren für Thrombosen („Trigger“)

• Immobilität – Operationen – Gipsverbände – Bettlägerigkeit

• Entzündungen

• Langstreckenreisen

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Disposition, Exposition und Thrombose

„kritische Schwelle“ (Thrombose)

Grundrisiko

thrombophile Risikofaktoren

Risikosituation

Disposition

Exposition

Thromboserisiko

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Disposition, Exposition und Thrombose

Disposition

Exposition

Disposition

Exposition

Disposition

Exposition „kritische Schwelle“ (Thrombose)

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Thrombophilie

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Thrombophilie

• genetisch bedingte (hereditäre) Thrombophilie – Faktor V Leiden-Mutation – Prothrombinmutation – Protein C-Mangel – Protein S-Mangel – Antithrombinmangel

– andere (PAI-Mutation, etc.)

• erworbene Thrombophilie

– Antiphospholipidsyndrom (APS)

– chronisch-entzündliche Reaktionen (z.B. CED)

95% der Ursachen einer genetisch-bedingten Thrombophilie

45

Faktor V Leiden-Mutation

• Ursache

– Punktmutation im Faktor V-Gen (G1691A) führt zu einem Aminosäureaustausch (Arg506Glu)

• Konsequenz

– die Inaktivierung von Faktor Va durch aktiviertes Protein C (aPC) wird beeinträchtigt („aPC-Resistenz [APCR])

– es kommt zu einer verlängerten/verstärkten Thrombinwirkung und somit zu einer Thromboseneigung

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Faktor V Leiden-Mutation

• Epidemiologie

– häufigster genetisch determinierter thrombophiler Risikofaktor

– Normalbevölkerung: • 5-7% heterozygot

• 0,1-0,5% homozygot

• Risikosteigerung für venöse Thrombosen

– 5-7fach (heterozygot)

– 30-50fach (homozygot)

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Prothrombinmutation

• Ursache

– Mutation in der 3‘-nicht-codierenden Region des Gens für Prothrombin (G20210A) führt zu einer Erhöhung des Plasmaprothrombinspiegels

• Konsequenz

– vermehrte Thrombinbildung führt zu einer Steigerung des Thromboserisikos

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Prothrombinmutation

• Epidemiologie

– zweithäufigster genetisch determinierter thrombophiler Risikofaktor

– Normalbevölkerung: • 1-3 % heterozygot

• homozygot (?)

• Risikosteigerung für venöse Thrombosen

– 2-4fach (heterozygot)

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Protein C-Mangel

• Ursache

– Mutationen im Protein C-Gen (2q13-q14), derzeit mehr als 200 bekannte Mutationen

– Verminderung (Typ 1) oder Funktionsstörung (Typ 2) von Protein C

• Konsequenz

– verminderte Inaktivierung von Faktor Va/VIIIa führt zu einer Steigerung des Thromboserisikos

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Protein C-Mangel

• Epidemiologie

– seltener hereditärer Risikofaktor

– Normalbevölkerung: • 0,2-0,4 %

• Risikosteigerung für venöse Thrombosen

– variabel (je nach Defekt), median ca. 5-7fach (?)

51

Protein S-Mangel

• Ursache

– Mutation im Protein S-Gen (PROS1) auf Chromosom 3 (3q11.2), bislang sind mehr als 100 Mutationen beschrieben

– drei Typen: Typ 1 (Verminderung), Typ 2 (funktioneller Defekt), Typ 3 (funktioneller Defekt des freien Protein S)

• Konsequenz

– verminderte Inaktivierung von Faktor Va/ VIIIa führt zu einer Steigerung des Thromboserisikos

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Protein S-Mangel

• Epidemiologie

– seltener hereditärer thrombophiler Risikofaktor

– Normalbevölkerung: • 0,03-0,13%

• Risikosteigerung für venöse Thrombosen

– variabel (je nach Defekt), median ca. 2-20fach

• CAVE: labiles Protein, häufige Fehldiagnosen (!)

53

Antithrombinmangel

• Ursache

– Mutationen im Bereich des Antithrombingens auf Chromosom 1 (1q23-25)

• Konsequenz

– Thromboseneigung durch mangelnde Inaktivierung von Thrombin (Thrombinämie)

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Antithrombinmangel

• Epidemiologie

– schwerer seltener thrombophiler Risikofaktor

– Normalbevölkerung: • 0,02%

• Risikosteigerung für venöse Thrombosen

– variabel (je nach Schweregrad), bis zu 100-200fach

55

Seligsohn et al., NEJM, 2001

3,92 2,63 12,33

95

8,33 5,93 16

215

Faktor V Leiden Prothrombinmutatation Protein C-Mangel Protein S-Mangel Antithrombinmangel

Steigerung des Thromboserisikos (OR)

unselektiert selektiert

??

Hereditäre thrombophile Risikofaktoren Epidemiologie

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Erworbene Thrombophilie

• entzündliche Reaktionen

– eine Entzündung führt zur Aktivierung der Gerinnung

– Entzündungen führen somit zu einem erhöhten Risiko für Thrombosen

• Antiphospholipidsyndrom

– erworbene Gerinnungsstörung • Neigung zu venösen (70%) und arteriellen Thrombosen (70%)

• Abortneigung, Schwangerschaftskomplikationen

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Antiphospholipidsyndrom

• klinische Kriterien

– venöse Thrombosen

– arterielle Thrombosen

– Aborte, Schwangerschaftskomplikationen

• Laborkriterien

– Nachweis von „gerinnungsaktiven“ und „nicht-gerinnungsaktiven“ Antiphospholipidantikörpern

• Lupusantikoagulanzien

• Cardiolipin- und ß2-Glykoprotein I-Antikörper

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Klinische Relevanz thrombophiler Risikofaktoren

• entscheidend für die Bewertung thrombophiler Risikofaktoren ist nicht das relative Risiko, sondern das absolute jährliche Risiko (z.B. %/Jahr)

• die klinische Relevanz nachgewiesener thrombophiler Risikofaktoren kann nur unter Berücksichtigung von klinischen Angaben bestimmt werden

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Bewertung der Relevanz thrombophiler Risikofaktoren

• Eigenanamnese

– Thromboseneigung ?

• Familienanamnese

– Thromboseneigung ?

• Begleiterkrankungen

– thrombogene Wirkung ?

• Lebensalter

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Lebensalter und Thromboserisiko

Lebensalter

Thromboserisiko

altersabhängiges Thromboserisiko

„kritische Schwelle“

zusätzliches expositionelles Risiko

zusätzliches expositionelles Risiko

0,01%/Jahr 0,1%/Jahr 1%/Jahr

61

Gerinnungshemmer (Antithrombotika)

62

Klassifikation von Antithrombotika

63

Antithrombotika

Thrombozytenfunktionshemmer Antikoagulanzien

Hemmung der Thrombozyten

Hemmung der Fibrinbildung

64

Thrombozytenfunktionshemmer

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thrombogene Matrix

Arachidonsäure Thromboxan A2 Thromboxan A2

TXA2R P2Y1

PAR1

Thrombin

ADP

GP Ib-V-IX

GP IIb/IIIa

GP IIb/IIIa

Ticlopidin Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Cangrelor

(E5555)

Abciximab Eptifibatid Tirofiban

(andere Fibane)

(Terutroban)

(Tokaracetin)

Aspirin (Nitroaspirin)

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Verfügbare Thrombozytenfunktionshemmer

• Thrombozytenfunktionshemmer

– Acetylsalicylsäure (Aspirin)

– Thienopyridine (Ticlopidin, Clopidogrel, Prasugrel)

– Cyclopentyltriazolopyrimidine (Ticagrelor)

• spezifische Thrombozytenaggregationshemmer

– Abciximab

– Eptifibatid

– Tirofiban

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Acetylsalicylsäure (Aspirin)

• Wirkungsmechanismus

– Hemmung der thrombozytären Thromboxan-Synthese durch Inhibition der Cyclooxygenase 1 (COX-1)

• irreversible Blockade des katalytischen Zentrums von COX-1 durch Acetylierung eines Serinrestes (Serin 350)

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COX-1

Arachidonsäure

Thromboxan Thromboxan

TXA2R

Plättchenaktivierung

ASS

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Acetylsalicylsäure (Aspirin)

• Indikationen – Prophylaxe der arteriellen Thrombose

• koronare Herzkrankheit

• periphere arterielle Verschlusskrankheit

• Verschlusskrankheit der extrakraniellen Hirngefäße

– (Augenvenenthrombose ?)

– Andere

• Dosierung – 100 mg/d

70

Thienopyridine und Cyclopentyltriazolopyrimidine

71

Thienopyridine

• 1. Generation: – Ticlopidin (Tiklyd®, Desitic®)

• 2. Generation: – Clopidogrel (Plavix®, Iscover®, diverse Generika

[Besilate])

• 3. Generation: – Prasugrel (Efient®)

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• 1. Generation: – Ticagrelor (Brilique®)

Cyclopentyltriazolopyrimidine

73

Thienopyridine und Cyclopentyltriazolopyrimidine

Wirkungsmechanismus

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ADP-Rezeptor (P2Y12)

AC

cAMP

PKA

VASP VASP-P

Plättchen aktiviert Plättchen ruhend

ADP Thienopyridine (inaktiv)

Aktivierung

Cytochrome (Leber)

Cyclopentyltriazolopyrimidine (aktiv)

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Antikoagulanzien

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thrombogene Matrix

Faktor VII

Faktor VIIa Thrombin

Fibrin

Amplifikation

Faktor Xa

XI IX VIII:C

Faktor Va Antihrombin

Heparine Heparinoide

Hirudin Desirudin

Dabigatran Bivalirudin Argatroban

Fondaparinux Idraparinux Rivaroxaban (Apibaxan)

(Otamixaban) (Betrixaban) (LY517717)

(YM150) (DI-176b) (TAK442)

(DX-9065a)

(NAPc2) TFPI (Tifacogin)

rFVIIai

dTM (ART-123) Drotrecogin (aPC)

dTM (ART-123) Drotrecogin (aPC)

Faktor IX-Aptamere (TTP-889)

Kumarine Phenprocoumon Acenocoumarol

Warfarin (Coumadin)

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Verfügbare Antikoagulanzien

• Kumarine (Vitamin K-Antagonisten) – Phenprocoumon, Acenocoumarol, Warfarin

(Coumadin)

• Heparine – niedermolekulare Heparin, unfraktionierte Heparine

• Heparinoide – Danaparoid

• Thrombininhibitoren – Lepirudin, Desirudin, Dabigatran, Argatroban,

Bivalirudin

• Xa-Inhibitoren – Fondaparinux, Rivaroxaban, Apixaban

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Unterschiede der Antikoagulanzien (I)

• Wirkungsmechanismus – direkt/indirekt – Xa-Inhibitoren, Thrombininhibitoren, u. a.

• Applikationsform – subkutan (s. c.), intravenös (i. v.), peroral

• Elimination – renal, hepatisch

• Plazentagängigkeit, Übergang in die Muttermilch

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Unterschiede der Antikoagulanzien (II)

• Nebenwirkungsspektrum

• Arzneimittelindikationen

• spezielle Indikationen – Therapie bei heparininduzierter Thrombozytopenie

(HIT) – Therapie in Schwangerschaft und Stillzeit

• Plazentagängigkeit, Übergang in die Muttermilch

• Zulassungsstatus

• Kosten

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Das ideale Antikoagulans (I)

• schneller Wirkungseintritt, schnelles Abklingen

• große therapeutische Breite

• keine Kumulation bei Leber- und Niereninsuffizienz

• lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung

• Monitoring möglich, aber nicht erforderlich

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Das ideale Antikoagulans (II)

• oral verfügbar (gute Bioverfügbarkeit)

• keine Nebenwirkungen (Blutungsneigung, Allergie, HIT, Osteoporose, etc.)

• keine Interaktionen

• Antidot verfügbar

• kostengünstig

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Das gibt es nicht !

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Korrespondenzadresse

Priv.-Doz. Dr. med. habil. Christoph Sucker LaboMed Gerinnungszentrum Berlin

Tauentzienstrasse 7b/c 10789 Berlin

Telefon: 030-2128088-0

E-Mail: sucker@labomed.de

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