Kurs 2: srce i cirkulacija

Naziv teme: Farmakologija kardiovaskularnih lekova –

antiaritmici, beta blokatori i kalcijumski kanal blokatori

Datum: 28-29.10.2016.

Jezik: Srpski

Grad: Beograd

Zemlja: Srbija

Predavač: Asis. Dr Dragana Unić – Stojanović

Poremećaji ritma

25% digitalis

80% AIM

50% anestezija

Važna, često prva, manifestacija KV oboljenja

HR 60-100/min, >50/min

Terapija aritmija

Farmakološka terapija

Električna kardioverzija

Veštački vodič srčanog ritma - pacemaker

Hirurška terapija, npr. ekscizija aneurizme

Interventna terapija “ablacija”

Prekidanje postojećih aritmija

Prevencija novih epizoda

Farmakološka terapija Singh -Vaughan Williams klasifikacija 1984.g.

Elektrofiziološke i farmakološke osobine

Lekovi koji

blokiraju

voltažno zavisne

natrijumske

kanale

UMERENA

DISOCIJACIJA blokade Na kanala

BRZA DISOCIJACIJA blokade Na kanala

SPORA DISOCIJACIJA blokade Na kanala

Blokatori

-adrinergičkih

receptora

Lekovi koji

produžavaju

akcioni

potencijal

(Kalijumska

blokada,

Natrijumska

stimulacija)

Kalcijumski

antagonisti

KLASA DEJSTVO LEK

I. Blokatori Na-kanala

1A. Umereno deprimiraju 0. fazu,

usporavaju provođenje i produžavaju

repolarizaciju

Hinidin, prokainamid,

dizopiramid

1B. Minimalno deprimiraju 0. fazu,

usporavaju provođenje, i skraćuju

repolarizaciju

Meksiletin,

fenitoin, lidokain

1C. Jako deprimiraju 0 fazu i usporavaju

provođenje, malo utiču na

repolarizaciju

II. Blokatori beta adrenergičkih

receptora

Propranolol, atenolol,

metoprolol, esmolol

III. Lekovi koji produžavaju repolarizaciju Amiodaron, sotalol,

bretilijum, ibutilid

IV. Blokatori Ca-kanala Verapamil, diltiazem

Enkainid, flekainid,

propafenon

Klasifikacija antiaritmika

Alternativna klasifikacija

antiaritmika

Mesto dejstva Grupa Lek prototip

Jonski kanali Blokatori Na-kanala

Blokatori K-kanala – čisti

Blokatori K-kanala – mešoviti

Blokatori Ca-kanala

Hinidin, lidokain

Ibutilid, dofetilid

Amiodaron, sotalol

Verapamil

Receptori Beta blokatori

Adenozin

Propranolol

Adenozin

Jonske pumpe Digitalis Digoksin

Elektrofiziološka onova za delovanje lekova

P - atria depol.

QRS – ventricul. depol.

PR - provođenje A-V

T - ventricul. repol.

QT - trajanje ventricul.

AP

Fiziologija

Akcioni potencijal Radna muskulatura

pretkomora i komora kao

i His-Purkinjeov deo

provodnog sistema srca –

kriva AP se sastoji iz 5

faza

U SA nodusu i AV

nodusu, AP kriva

ima 3 faze

Mehanizmi nastanka aritmija

Poremećaji stvaranja Normalan automatizam

Abnormalan automatizam (idioventrikularni ritam reperfuzije nakon AIM)

Trigerovana aktivnost

Rana naknadna repolarizacija

Kasna naknadna repolarizacija

Poremećaji provoĎenja

Bidirekcioni ili unidirekcioni blok bez „reentry“-ja

Unidirekcioni blok sa „reentry“- jem

Kombinovani poremećaji

Mehanizam dejstva lekova

Poremećaj stvaranja

Snižavaju nagib 4.

faze u pacemaker ć.

(beta blokatori)

↑ sniženi prag za

okidanje (blokatori

Na i Ca-kanala)

Poremećaj provođenja

↓ brzina

kondukcije (AV

čvor)

↑refraktarnog

perioda

↑ trajanja AP

(blokatori K kanala)

Blokatori Na-kanala

Antiaritmici I grupe, „stabilizatori ćelijske membrane“

AP: ↓ razvoj 0. faze i ↓ amplitudu, većina ↓ nagib 4. faze, ↑ prag

za okidanje AP

EKG: produženo trajanje QRS kompleksa (najmanje lidokain)

Inhibicija automatizma, ↑ refraktarnost, ↓ provođenje – supresija

ili aktivacija reentry

Depresija kontraktilnosti IC>IA>IB

Proaritmijski

Grupa IA

Umerena depresija automatizma i provodljivosti, produžavanje

repolarizacije i refraktarnog perioda

Blokatori M Rc-a

Hinidin, prokainamid, dizopiramid

Prokainamid – indikacije

Monomorfne VT - alternativa lidokainu

Hronične ventrikularne aritmije – nije lek izbora

AF – alternativa amiodaronu (ukoliko je kontraindikovan)

Grupa IB

Selektivno na bolesno tkivo komora zahvaćeno ishemijom - blok

provođenja i prekid reentry

Depresija automatizma - Purkinje-ova vlakna, ↓ provođenje,

↑refraktarnost, blokada reentry mehanizama

Mišići komora - ↑ prag za fibrilaciju

Mišići pretkomora i SA čvor - ne deluju

Hemodinamika – stabilna

Proaritmijski potencijal ↓ - Ne ↑ QT interval

Lidokain

I: V poremećaji ritma: AIM, intoksikacija digitalisom,

kardiohirurgija, kateterizacija srca

Ne davati profilaktički u odsustvu VT i VF, ili ako postoji

bradikardija ili bradikardija plus tahiaritmija (atropin a ne lidokain)

Tahiaritmije ili česte VES (ugrožavaju hemodinamsku) u AIM

Lidokain p.o. - ne zbog brzog metabolizma pri I prolasku kroz jetru

i.v. - 50-100 mg bolus (ponavljanje 10-15 min) + infuzija 2-4

mg/min (ne više od 300 mg u toku 1 sata) tokom 24-48h

Na terenu – moguća i.m. primena 300 mg

Neželjena dejstva: Retka, dozno zavisna, prolazna kad se

infuzija smanji obzirom na kratak t1/2 (oko 100 min)

KI: bolest sinusnog čvora, svi stepeni AV bloka, teška

depresija funkcije miokarda, teška hepatička insuficijencija

Grupa IC Najjača depresija 0. f. AP u A, V i Purkinje-ovim vlaknima, nema uticaja

na repolarizaciju i trajanje AP

↓ provođenje kroz sve delove srca naročito kroz His

-Purkinje-ov sistem sa proširenjem QRS

↑ refraktarnosti u A, V i akscesornim putevima

Prevencija recidiva paroksizmalnih supraventrikularnih i ventrikularni

tahiaritmija opasnih po život rezistentnih na druge lekove, kod bolesnika

koji nemaju strukturna oštećenja miokarda

Propafenon

U većim dozama – gubi selektivnost blokade Na-kanala,

blokada Ca- i K-kanala → produženje AP (slično III grupi)

FK: brz metabolizam pri I prolasku kroz jetru

I: VT opasne po život

SVT (WPW sy) – PSVT

AF u odsustvu strukturnog srčanog oboljenja

U konverziji hronične AF jednako efikasan kao amiodaron

Propafenon

Doziranje

p.o. 150 mg/8h do max 300mg/6h (max 1200 mg/dan)

i.v. 1-2 mg/kg (70 - 140 mg) tokom 5 min i može se ponoviti

posle 1.5-2 h

+ infuzija dozom održavanja 3 mg/kg/h do ukupno 560 mg dan

Proaritmijski (VT sa širokim QRS), negativno inotropno dejstvo

KI: bolest sinusnog čvora, bradikardija, SA i AV blok, kardiogeni

šok, kongestivna insuficijencija jetre, hipotenzija, bronhijalna

astma

Blokatori K-kanala

Antiaritmici III grupe

↑ trajanje AP, ↓ automatizam, ↑ refraktarnosti

↑ QT interval

Antiaritmijski i proaritmijski efekat

(torsade de pointes)

Čisti i mešoviti antiaritmici III grupe

↑ upotreba (antiaritmici I grupe – ↑ motralitet)

Sotalol - kao beta blokator deluje kompleksno antiaritmijski

Amidaron - kao blokator Na-kanala ujednačava izgled AP u

strukturama srca

Bezbednost amidaron > sotalol

Multisistemski neželjeni efekti amidaron > sotalol

Amiodaron Lipofilni molekul – lako prodire u sva tkiva – toksičnost

Usporena eliminacija – terapijska i neželjena dejstva dugo traju

Pouzdan lek širokog antiaritmijskog spektra

Blokira Na-kanale – u radnoj muskulaturi i His-Purkinjeov-om sistemu -

najjači inhibitor abnormalnog automatizma

Blokira K-kanale – ↑ ERP i trajanje AP u svim delovima srca (i

akcesornim putevima)

Blokira Ca-kanale u SA i AV čvoru i akscesornim putevima –

bradikardija i inhibicija provođenja kroz AV čvor

Nekompetitivni antagonist α i β adrenergičkih Rc-a– ↓ tonički uticaj SY

na miokard i arterijski sistem

Blokira uticaje tireoidnih hormona na srce i tako dodatno smanjuje SY

tonus

Amiodaron EKG efekti: sinusna bradikardija, produženje PR intervala (zbog

usporenog AV provođenja), ↑ QT intervala (ST segment), QRS - neizmenjen

Hemodinamski efekti zavise od načina primene

p.o - nema negativno inotropno dejstvo osim u disfunkciji LK

Brza i.v. – naglo ↓TA, refleksna tahikardija

FK: resorpcija je spora i nepotpuna, max koncentracija 3-7h,

bioraspoloživost 20-50%

T1/2 u uvodnoj fazi Th-e 2-10 dana, a kasnije 20-100 dana

Metabolizam u jetri – glavni metabolit aktivan i još sporije se eliminiše

Amiodaron Početak dejstva

per os: 28 dana kad se ne daje udarna doza,

10 dana kad se primeni udarna doza

Dejstvo traje

30-45 dana posle obustave Th-e

Indikacije:

Paroksizmalne supraventrikularne i nodalne tahikardije

VT i VF opasne po život

Tahikardije u vezi sa WPW sindromom

Održavanje sinusnog ritma posle elektrokonverzije AF

Amiodaron AF –

jedan od lekova izbora za farmakološku konverziju

alternativni lek za kontrolu V frekvencije

za pojačanje efekta EK

za održavanje sinusnog ritma posle kardioverzije

kod WPW Sy kod hd-ski stabilnih bolesnika

Ventrikularne aritmije –

kod zastoja srca (uzrok VT), za stabilizaciju posle električne defib.

posle AIM, kod monomorfnih i polimorfnih, te kod ventrikularne oluje

kod hipertrofične kardiomiopatije

kod akutne srčane insuficijencije

za prevenciju naprasne srčane smrti, ako nije izvodljiva ugradnja

defibrilatora

Doziranje

i.v. 5 mg/kg početna doza tokom 20 min uz obaveznu EKG

kontrolu + infuzija tokom 24h (ukupno 1000 mg)

p.o. 600-1200 mg / dan 1-2 nedelje →↓ 400-800 mg / dan u toku

mesec dana; doze održavanja 200-400 mg /dan

Neželjena dejstva: kardijalna (sinusna bradikardija, SI,

hipotenzija), plućna fibroza, hipo i hipertireoidizam, neurološki,

fotosenzitizacija

Amiodaron

Sotalol

↑ trajanje AP (blokada K-kanala) i neselektivni beta blokator

EKG promene: ↑QT i PQ intervala

Hemodinamski efekti: bradikardija, ↓ MV, ↑ periferni otpor, ↑

pritisak punjenja LK i DK; u većim dozama depresija kontraktilnosti

FK: hidrofilan lek (dobra resorpcija, 100% bioraspoloživost, renalna

eliminacija)

Sotalol Ventrikularne tahiaritmije:

kod bolesnika koji ne ispunjavaju kriterijume za ugradnju defibrilatora

simptomatske aritmije kod ugrađenog defibrilatora

kod repetetivnih monomorfnih VT

kod VT u toku insuficijencije srca i posle AIM - lek II linije

Supraventrikularne: ST, PSVT, WPW Sy, Afl, prevencija recidiva AF

Doziranje:

20-60 mg i.v. 2-3 min, ponoviti posle 10 min

Max i.v. doza 100 mg za 3 min

p.o. 80mg x 2 → 120 – 240 mg (max 640 mg V aritmije)

Rizik od torsade de pointes je dozno-zavistan

Antiaritmijsko dejstvo beta

blokatora

Inhibicija elektrofizioloških efekta adrenergičke

stimulacije

Inhibicija primarnih i sekundarnih

vodiča srčanog ritma

Usporeno AV sprovođenje i

produžen refraktarni period

AV čvora

Beta blokatori - Indikacije

Afl, AF

AVNRT (WPW Sy, AT)

Digitalis indukovane aritmije (AT, AV tahi, PVC, VT)

V aritmije povezane sa ↑ QT

VT kod osoba sa inače zdravim srcem

VES kod hipertrofične kardiomiopatije

Aritmije u tireotoksikozi, feohromocitomu, povišena adrenergička

stimulacija

Beta blokatori

Klinička efikasnost beta blokatora je najveća

4-28 dana posle IM – smanjuju mortalitet i iznenadnu srčanu smrt za

18-39%

p.o. Propranolol, atenolol, metoprolol

i.v. Propranolol, atenolol, metoprolol, esmolol

KI: teška bradikardija, AV blok II i III stepena, manifestna SI, Asthma

Beta blokatori sa većim stepenom

delovanja na srčane aritmije:

Propranolol

Bisoprolol

Sotalol

Doze beta blokatora u lečenju aritmija

Kateholaminske sVES, VES, VT, VF – Propranolol: 40 –

160 mg (10-40 mg/8h)

AF, AT– Bisoprolol: 2.5-10 mg/dan, Sotalol 120 - 240

mg/dan

VT, VF u SI, prevencija iznenadne smrti – Bisoprolol (uz

Amiodaron): 2.5-5 mg/dan

Ishemijska VT,VF – Metoprolol (50 mg/dan), Bisoprolol

(uz Amiodaron): 2.5-5 mg/dan

Blokatori Ca-kanala Antagonisti kalcijuma ili kalcijumski antagonisti

Antiaritmici IV grupe

Antiaritmici koji blokiraju jonske kanale

Nehidropiridini: verapamil i diltiazem

Selektivni afinitet za voltažne Ca-kanale u SA i AV čvoru

Negativni hronotropni efekat - depresija automatizama u SA

čvoru, ↓ nagiba 4. faze AP, ↓ SF

↓ provođenje kroz AV čvor

Blokatori Ca-kanala

Indikacije: supraventrikularne tahiaritmije: PSVT reentry tipa, uključujući i

one preko akscesornih puteva kod WPW Sy

Kod AF i Afl (izuzev kad postoji WPW) verapamil i diltiazem su u grupi

lekova za akutnu kontrolu V frekvencije (sa digoksinom i beta blokatorima)

U poređenju sa digoxinom – verapamil je visoko efikasan i brzog početka

dejstva (2 min posle i.v. injekcije)

U odnosu na adenozin – verapamil je inferioran (sporiji početak dejstva,

neželjena dejstva duže traju i teža su)

Blokatori Ca-kanala Doziranje

Verapamil inicijalna doza 5-10 mg (0.075- 0.15 mg/kg) sporo tokom

2 min → Ponovljena doza 10 mg posle 30 minuta

p.o. doza u hroničnoj AF 80-120 mg 2-3 puta dnevno (dnevno

maksimalno 240-320 mg)

Diltiazem i.v. 0.1-0.25 mg/kg, p.o. 60-120 mg 3-4 puta dnevno

KI: teška hipotenzija ili kardiogeni šok, teška insuficijencija LK, AV blok

II ili III stepena, AF/Afl sa WPW Sy, VT

Adenozin A1 Rci : SA čvor, AV čvor, pretkomore i komore – inhibicija adenil

ciklaze - ↓ koncentracija cAMP

Otvara acetilholin senzitivni K-kanal (Kach) u pretkomorama, SA i

AV čvoru → skraćuje trajanje AP u ovim strukturama, prouzrukuje

hiperpolarizaciju i produkuje refraktarnost

I: prekid supraventrikularne aritmije reentry tipa (prekida ih)

uključujući i one preko akscesorni puteva (WPW sy)

Nije efikasan kod AF, Afl, VT

Brz početak dejtva 15-30′′ i traje kratko 10-20 sec, recidivi PSVT su

česti ali se mogu uspešno prekinuti novom dozom adenozina

EKG promene – minimalne

FK – veoma brz metabolizam

Adenozin

Dijagnostička upotreba : Dif. Dg. tahikardija sa nejasnim EKG

zapisom sa širokim ili uskim QRS kompleksom

– prekida tahikardije koje zavise od AV čvora

– demaskira ostale SVT

– nema uticaja na VT

Doziranje: i.v. 6 mg u toku 1-2 s + 12 mg posle 1-2 min i eventualno

ponoviti još jednom

Neželjena dejstva česta ali kratkotrajna

Diferencijalna dijagnoza SVT i adenozin

AF

MAT

SVES

ST

AFl

AVNRT

AVRT

AT

Tranzitorno

usporenje VF

Ne

Ne

Tranzitorno

usporenje

Tranzitorno

usporenje VF

Odgovor na adenozin

Završetak tahikardije

Završetak tahikardije

Završetak 60-80%

Glikozidi digitalisa Mala terapijska širina

Antiaritmijsko dejstvo:

Modifukacija uticaja PSY ili SY na pojedine delove srca a

posebno na provodni sistem

Direktni efekt nezavisno od uticaja na ANS - ↓ potencijal

mirovanja, ↓ trajanje AP (povećana ekscitabilnost tkiva) i ↑

nagib 4. faze AP (automatizam olakšan)

Dejstvo - značajno zavisi od frekvencije srčanog rada, tj. na

bolesno srce deluje jače nego na zdravo

Glikozidi digitalisa EKG: ↑ PR intervala, ↓ QT intervala, ↓ ili - T talas, ↓ ST

I: supraventrikularne aritmije –

AF chr kod bolesnika sa SI ili disfunkcijom LK bez akscesornih puteva

Afl

PSVT kad ne postoji WPW sy

AV nodalna reentry tahikardija

AV reentry tahikardija

Spori početak pa se ne koristi u akutnoj tTh-i (prednost imaju adenozin,

verapamil i beta blokatori)

Doza i.v. početna doza 0.25-1.5 mg; doza za održavanje je 0.125 – 0.250

– 0.375 – 0.5 mg dnevno

U prisustvu RI – smanjiti dozu

Glikozidi digitalisa

KI: V aritmije

Neželjeni efekti: AT sa AV blokom

SPORTIF III i IV - Bolesnici sa AF koji uzimaju digitalis imaju preko

50% veći mortalitet od onih koji ga ne uzimaju (6.5%/5.1%)

Magnezijum

Blokada influksa Ca++ odgovornog za okidačku aktivnost

Nerazjašnjena efikasnost i nije prihvaćena rutinska primena

MgSO4 posle AIM

I: aritmije tipa torsade de pointes

V aritmije usled hipokalijemije i hipomagnezemije

VT usled intoksikacije digitalisom

Zaključak - antiaritmici

Individualni izbor antiaritmika

Proaritmijski potencijal

Beta blokatori

Receptori – adrenergički

Mehanizam delovanja

Farmakodinamija

1. KVS Simpatička stimulacija

Beta – Rci na miokardu

Kontraktilnost miokarda

Srčana frekvencija

Nadražljivost

Minutni volumen srca

Srčani rad

Potrošnja kiseonika

Beta blokatori

2. Respiratorni sistem beta2 HOBP – bronhospazam

(neselektivni, selektivni ↓)

3. Metabolički efekti

Maskiraju hipoglikemijom

indukovane znake simpatičke

stimulacije

Plazma trigliceridi ↑

LDL/HDL odnos ↑

Parcijalna agonistička

aktivnost (Pindolol, Acebutolol)

Unutrašnja simpatikomimetička

aktivnost

↓ Bradikardija, ↓ smanjuju CO

↓ Apstinencijalni sindrom

Ne pogoršavaju plazma lipidni

profil

Kardioselektivni (atenolol, metoprolol)

Selektivnost za beta1 podtip Rca

Bezbedniji u astmi

Bezbedniji u DM

PVB

Manje šteten efekat na lipidni

profil

Stabilizacija ćelijske membrane Značajna samo u visokim dozama

Rastvorljivost Većina su lipofilne supstance

(propranolol, metoprolol, labetalol)

Beta blokatori sa

vazodilatatornim dejstvom Blokada i beta i alfa1 Rca

(labetalol, karvedilol, nebivolol)

↑ AHA dejstvo i efikasnost kod hr. SI

Farmakodinamija

Farmakokinetika Lipofilni (propranolol, metoprolol,

karvedilol, bisoprolol)

Dobra apsorpcija - p.o.

↑metabolizam pri I prolasku kroz

jetru - ↓ bioraspoloživost

Hronična primena propranolola - ↓

hepatički BF – bioraspoloživost ↑

Najduže dejstvo – nadolol – 14-24 h

Najkraće - esmolol

Ultra-kratko dejstvo

Metabolizam - esteraze u krvi

Plazma t1/2 < 10 min

Brz početak, kratkotrajni efekat

i.v. u hitnosti

Hidrosolubilni (Atenolol, Sotalol)

↓ metabolizam I prolaska,

eliminacija bubrezi

↑ t1/2 6 - 20 h

↓ CNS neželjeni efekti

Dvojna klasifikacija beta blokatora po

selektivnosti i generacijama

Neselektivni

Prva generacija

Beta1 selektivni

Druga generacija

Neselektivni

Treća generacija

Beta1 selektivni

Treća generacija

Propranolol

Nadolol

Pindolol

Timolol

Atenolol

Bisoprolol

Esmolol

Metoprolol

Bucindolol

Karteolol

Karvedilol

Labetalol

Betaksalol

Celiprolol

Nevibolol

Nisu registrovani u Srbiji

Antianginozno dejstvo

Smanjenje potrebe za kiseonikom:

Bradikardija (produženje dijastole - ↑perfuzije i snabdevanja O2)

Sprečavanje vazokonstrikcije koronarnih areterija u naporu

Depresija kontraktilnosti miokarda

↓ TA, ↓ pritiska u zidu LK

↓ Broj bolnih napada i ↑ tolerancije prema naporu

Dekompenzacija srca - 4% bolesnika

Antihipertenzivno dejstvo

Samo u prisustvu HTA !!!

Posle p.o. – dejstvo nastaje za 14 dana

↓ CO (↓SF i inhibicija kontraktilnosti) → normalizacija CO delovanjem

homeostatskih mehanizama (refleksni, hormonski...) – TA trajno ↓

↓ Oslobađanje renina iz bubrega i ↓ nivoa angiotenzina II

Blokada presinaptičkih beta Rca i ↓ oslobađanje Nor

Promene u metabolizmu PGa

Blokada beta Rc-a u CNS

Najveći efekat – kod bolesnika sa visokim tonusom simpatikusa (↑ renin, nor)

Vazodilatatorno – stvaranje NO, blokada α1, stimulacija α2, blokada Ca-kanala,

otvaranje K-kanala, antioksidansi

Kardioprotektivno dejstvo kod IM

AIM – snažan stres za ceo organizam (ANS i neuroendokrini

mehanizmi)

↓ Jačina bola u grudima, ↓ elevacija ST segmenta, ↓ CK

↓ CO, ↓ TA i SF

Klinički: ↓ veličine zone infarkta, incidence VF, mortaliteta u

toku prve 2 nedelje za oko 15%

! NE: STA<90 mmHg, SF < 50-55 /min

Efikasnost veća – 4-6 h posle početka bola

Kardioprotektivno dejstvo kod

insuficijencije srca

Miokard

Hipertrofija miocita,

apoptoza miocita,

remodelovanje

Srčana insuficijencija

↓ CO

Aktivacija SNS

Beta1 Rci

JG ćelije bubrega

Renin sekrecija

Zaštita srca od proaritmijskog dejstva KA

Inhibicija RAAS i ↓ AT II u plazmi

↓ SF i srčanog rada, sa velikim

energetskim uštedama

↓ potrošnje O2 i antiishemijski efekt

↓ veličine LK, ↑ EF i sprečavanje

remodelovanja LK

Antiaritmijsko dejstvo

Blokada beta R-ca u srcu, npr. u SA čvoru

Usporavanje provođenja kroz AV čvor i produženje PR intervala

Inhibicija automatizma i spontane dijastolne depolarizacije

Samo sotalol – produžava AP

Stabilizacija ćelijske membrane (inhibicija 0 faze AP)

I: Supraventrikularne i V aritmije

zavisne od povećanog oslobađanja kateholamina

ili od povećane osetljivosti prema kateholaminima

Antiaterosklerozno dejstvo

Usporavanje stvaranja ateromatoznog plaka

Dejstvo nezavisno od nivoa holesterola, ali je aditivno sa

delovanjem statina

Inhibicija I stepena kaskade u kojoj stres stimuliše simpatikus,

koji stimuliše trombocite, da oslobađaju tromboksan A2 i

faktore rasta

Metabolički efekti. Ostala dejstva.

Inhibicija lipolize u masnom tkivu i ↓ koncentracije SMK (aritmogene

i ↑ potrebe miokarda za O2)

↑Tg i LDL-holesterola, ↓ koncentracije HDL-holesterola

Potencijalno aterogeno, klinički nije problem

Antiglaukomatozno, kod hipertireoidizma – ↓ hiperaktivnost

adrenergičkog sistema blokadom beta Rc-a i blokiranjem

transformacije tiroksina u liotironin

Profilaksa napada - migrena, esencijalni tremor, somatske

manifestacije anksioznosti i alkoholizam

Terapijske indikacije

Kardiovaskularne

indikacije Ne-kardiovaskularne

Indikacije

1. Hipertenzija, hipertenzivna

kriza

2. IM

3. Kongestivna srčana

insuficijencija

4. Aritmije

5. Disekcija aorte

6. Hipertrofična opstruktivna

kardiomiopatija

1. Hipertiroidizam

2. Feohromocitom

3. Glaukom

4. Migrena

5. Anksioznost

Hipertenzija

1 od 5 grupa lekova: diuretici , beta blokatori, antagonisti Ca,

ACE inhibitori, antagonisti AT Rc-a

Izbor leka nije od presudne važnosti (duže poluvreme

eliminacije)

Stabilna angina pektoris

Naročito kada su bolesnici mlađi i sa povišenim tonusom

simpatikusa

Prva linija terapije (u kojoj su još aspirin, statini, ACE

inhibitori)

Bisoprolol 10 mg

Metoprolol retard 200 mg

Atenolol 100 mg

Nestabilna angina i NSTEMI

Mesto beta blokatora nije dobro definisano

Zasnovano na teorijski pretpostavljenoj blokadi beta Rc-a,

blokadi efekata KA iz cirkulacije na miokard, i ↓ potrošnje O2

Th inicijalno i.v. i kasnije p.o. - ↓ za 13 % relativnog rizika od

razvoja AIM

Rana primena ako nema KI (stariji od 70 god, SF >110, TA <

120)

Prisustvo tahikardije i HTA

Cilj: SF 50-60/min

Akutni infarkt miokarda sa ST elevacijom -

STEMI

Primena u periodu do 7-12 sati od pojave simptoma – ↓ veličine infarkta ↓15-

20%, ↓ mortalitet 4-5% posle 15 dana praćenja i 6-7% posle 90 dana

Deo standardne terapije

Bol rezistentan na Th-u, hiperdinamsko stanje, supraventrikularne i

ventrikularne aritmije i HTA

Primarna i sekundarna prevencija (propranolol, metoprolol, acebutolol,

timolol, NE atenolol)

U Srbiji beta blokatori posle preležanog IM-a – kod 52-56% bolesnika (2007)

Metoprolol 5mg i.v. svaka 2 min, max 15 mg

50 mg oralno svakih 6 h tokom 48h

Održavanje 200mg

Hronična insuficijencija srca

NYHA II,III,IV ishemijskog i neishemijskog porekla

Karvedilol, nebivolol, bisoprolol, metoprolol

Vrlo male doze i postepeno povećanje tokom nekoliko nedelja

i meseci

Pre davanja – bolesnici u tzv.“suvom stanju“ bez prisustva

viška tečnosti i edema

Ukoliko je potrebna inotropna podrška za Th-u dekompenzacije kod

bolesnika koji dobija beta blokator, dati inhibitor fosfodiesteraze

Aritmije

Korisni za kontrolu frekvencije rada komora, za održavanje SR, za

pojačanje efekta EK

I: ST, Afl, AF (APS, IM, HSI, HTA, hipertireoza), PSVT

Simptomatske VES

Repetetivna monomorfna VT (posebno posle IM), rekurentne

polimorfne tahikardije, torsade de pointes

Beta blokatori i velike nesrčane operacije

Beta blokatori su indikovani u periop. periodu kod

bolesnika koji su ih i ranije koristili zbog angine

pektoris, hipertenzije ili srčanih aritmija (Klasa I

preporuka) ili je perioperativna priprema otkrila

nelečenu hipertenziju, koronarnu bolest ili značajne

faktore rizika za koronarnu bolest (Klasa II preporuka)

Doziranje

Lek HTA Aritmije Angina IM

Atenolol (mg) 50 50-100 100 5-10 iv tokom 12h,

50mg/12h

Bisoprolol (mg) 5-10 - 5-10 5-10

Karvedilol (mg) 12.5 mg-50 - 25-50 -

Metoprolol (mg) 100-200 50-300 100-300 200

Propranolol (mg) 160-320 40-160 120-240 -

Sotalol 80-160 120-240 - -

dnevna doza se deli na pojedinačne: kod HTA na 1-2, a kod ostalih indikacija na 2-4.

Neželjeni efekti

1. Pogoršanje ranije postojeće bronhijalne astme

2. Dekompenzacija srca je moguća ali je direktno srazmerna stepenu

zavisnosti rada srca od simpatičke aktivacije

3. Apstinencijalni sindrom – naglo pogoršanje koronarne bolesti i

HTA (hronična Th – ushodna regulacija beta Rca)

4. Vaskularni poremećaji (hladne ruke, hipotenzija...) - prevaga vk

5. CNS neželjeni efekti (zamor i malaksalost u mirovanju, poremećaj

spavanja, depresija, seksualna disfunkcija)

6. Poremećaj lipidnog profila (↑Ukupni TG i LDL-holesterol, ↓ HDL-

holesterol; Kardioselektivni beta blokatori – nema negativnih efekata

na lipide u krvi)

7. Hipoglikemija (maskirani simptomi hipoglikemije)

Predoziranje beta blokatorima

Glukagon

Specifični antidot

Pozitivno inotropni efekat

Privremeni PM

Bronhospazam – Ipratopium

Drugi antidoti – salbutamol i izoprenalin

Zaključak - beta blokatori

Beta blokatori su primarno anti-stresni lekovi

Dejstvo je blago i nastupa postepeno

Na farmakodinamska dejstva nema odbrambenih

reakcija organizma - izostaje razvoj tolerancije

Farmakokinetičke osobine su poboljšane – doziranje

jednom dnevno

Antagonisti kalcijuma

Klasifikacija Blokatori kalcijumskih kanala

Hemijska struktura (derivati fenilalkilamina, dihidropiridina,

benzotiazepina, raznorodnih struktura)

Farmakološka klasifikacija (stepen selektivnosti za Ca-kanale):

selektivni i neselektivni

Klinička (glavna farmakodinamska dejstva i klinička primena): lekovi

koji deluju na miokard i ks, sa dominantno vaskularnim dejstvom, sa

selektivno vaskularnim dejstvom, sa kompleksnim farmakološkim

profilom

Selektivni : dihidropiridini (amlodipin, felodipin, nifedipin) i

ne-dihidropiridini (verapamil i diltiazem)

Mehanizam dejstva na srce i krvne sudove

Tri tipa Ca-kanala na ćelijskoj membrani :

Voltažno zavisni (L, N, P, Q, R, T)

Receptorski Ca-kanali

Ligand zavisni Ca-kanali

Hronična primena antagonista Ca ne menja broj alfa1 podjedinica → posle

obustave lekova ne razvijaju se apstinencijalni simptomi

Dinamika vezivanja

Antianginozno dejstvo

Vazodilatacija koronarnih arterija

↓ potrebe miokarda za kiseonikom

↓Ukupni periferni otpor i afterload - svi

Negativno inotropno dejstvo – verapamil i analozi

Usporavanje pulsa – verapamil, diltiazem

Inhibicija kontraktilnosti – verapamil > diltiazem > nifedipin

Hronična profilaksa, prekid akutnog napada (nifedipin s.l.) ili prekid

koronarnog spazma u toku COR (nifedipin ili diltiazem i.v. ili

intrakoronarno)

Antihiperenzivno dejstvo

Pretežno vazodilatatori arterija i arteriola → ↓SVR i afterload

(blokada alfa adrenergičkih Rc-a, inhibicija sinteze aldosterona,

diuretsko dejstvo)

Kardioprotektivno dejstvo Ishemija - ↑ Ca u citosol – aritmogeno

- ↑ broj Rc-a za endotelin - ↑ influks Ca – pozitivno inotropno i vk

Verapamil - ↓ mortalitet u sekundarnoj prevenciji u bolesnika sa očuvanom EF

Diltiazem - ↓ reinfarkte kod bolesnika sa IM bez Q- zupca

Antiaritmijsko dejstvo

Verapamil (i.v., p.o.), diltiazem (i.v.)

SA i AV čvor (depolarizacija zavisi od influksa Ca kroz spore Ca-

kanale)

Komore (depolarizacija zavisi od influksa Na kroz brze kanale) –

QRS i QT nepromenjeni

↓AP

Afl 4:1

Antiaterosklerozno dejstvo

Teoretsko dejstvo nije pokazano u kliničkim studijama:

INTACT (nifedipin)

MIDAS (izradipin)

Dejstvo na cerebralnu cirkulaciju

Nimodipin i flunarizin – profilaksa napada migrene i za

suzbijanje vazospazma posle subarahnoidalnog krvarenja

Indikacije HTA (monoterapija ili u kombinacijama sa ACE inhibitorima,

antagonistima AT1 Rc-a, diureticima ili beta blokatorima)

AP ako su beta blokatori kontraindikovani

starije osobe sa izolovanom sistolnom HTA

supraventrikularne tahikardije (verapamil alternativa beta blokatorima)

kongestivna SI – amlodipin

DM i proteinurija – posle ACEI

Raynaud fenomen - nifedipin

Ishemijska bolest srca (vazospastična angina, APS – II linija, ACS –

prisustvo simptoma i pored Th-e beta blokatorima i nitratima, STEMI –

bez koristi u ranoj fazi Th-e)

Supraventrikularne aritmije (AF, Afl, PSVT) – verapamil i diltiazem

Trovanje

Asimptomatski pacijenti – opseravcija 24h, ispiranje želuca do 1h

posle ingestije

Simptomatski pacijenti – i.v. kalcijum

i.v. insulin (bolus 1 ij/kg + 1 ij/kg/h sa Gly pp – monitoring K

Nor i/ili Adr

Dobutamin - kardiogeni šok

Atropin – simptomatska bradikardija

Ne - dopamin ili vazopresin u kardiogenom šoku

Privremeni pace maker i/ili lipidna emulzija

ECMO – refraktarni šok

Verapamil Sprovodni sistem srca: bradikardija, ↓ provođenje kroz AV čvor

EKG: ↑ PQ interval

Radna muskulatura miokarda: depresija kontraktilnosti (ne davati sa

beta blokatorima i kod bolesnika sa SI)

Koronarna cirkulacija: ↑ snabdevanje miokarda O2

Opšti vazodilatator – slabiji nego nifedipin

FK: ↑metabolzam I prolaska kroz jetru

Početak dejstva posle 5h - p.o., posle 1 min - i.v.

T1/2 3-7h

Norverapamil

Verapamil

Neželjena dejstva:

i.v – hipotenzija i bradikardija

p.o. – opstipacija, glavobolja, otok članaka na nogama

Poremećaji provođenja

Rizik od insuficijencije srca (↑ ako se istovremeno daju beta blokatori)

Ne sme se dati bolesniku koje je prethodno dobio beta blokatore

KI: hipotenzija, bradikardija, AV blok II i III, SA blok, SI, niska EF, AF

ili Afl sa WPW Sy

Diltiazem Fd: slična verapamilu

Negativno inotropno dejstvo slabije od verapamila i nifedipina

Elektrofiziološka dejstva slična verapamilu (kod nas ne postoji i.v. oblik)

Koronarne arterije - direktno vazodilatatorno (slabije od verapamila i

nifedipina)

Smanjena potrošnja O2 u miokardu - ↓ puls, ↓ kontraktilnosti i ↓ TA

Periferne arterije i arteriole - dilatacija

Fk: početak dejstva 1-4h

Bioraspoloživost 40%

T1/2 5h

Diltiazem Indikacije

Ishemijska bolest srca (stabilna, nestabilna angina – drugi lekovi u

prvom planu, vazospastična – ↓ fr. napada)

MDPIT studija – ukupni mortalitet nije ↓

HTA – efikasan kao verapamil i nifedipin

Supraventrikularne tahikardije (i.v.) – PSVT, AF

Doziranje

AP i HTA 90 mg/12h → 180 mg/12h

PSVT 0.25 mg/kg 2 min, ponoviti posle 15 min – 0.35 mg/kg

Neželjena dejstva – ređa

Interakcije – beta blokatori i digoksin

Nifedipin

Fd: snažni arteriolsko-arterijski vazodilatator

in vivo – negativno inotropno i hronotropno dejstvo isključeno

aktivacijom baroreceptora usled vd na periferiji i aktivacijom SY

Elektrofiziološki efekti – 0

Koronarna cirkulacija – najjači vazodilatator

↑ venski priliv i MV

Fk: lipofilna supstanca, dobra apsorpcija posle p.o. i s.l. primene

Bioraspoloživost 50%

Početak dejstva 1-2h (p.o.) i 20 min (s.l.)

t1/2 4h

Hepatički metabolizam

Nifedipin

Indikacije

Ishemijska bolest srca: stabilna angina i vazospastična angina

HTA: svi oblici i HTA krize (s.l. 10 mg ! )

Raynaud-ov fenomen

Kombinacija beta blokatora i nifedipina se odlično podnosi

Amlodipin

Najčešće primenjivan

Fd: usporen početak i vrlo dugo trajanje dejstva

Fk: visoka bioraspoloživost, mali klirens i dugo poluvreme eliminacije

I: HTA ( 2.5-10 mg dan)

APS (5-10 mg)

Nimodipin Selektivnost za cerebralne ks

I: difuzni vazospazam posle subarahnoidalnog krvarenja (1-2 mg/h;

tokom 5 dana, max 14 dana)

fokalna ishemija mozga ?

Zaključak – kalcijumski antagonisti

Th-a HTA - osnovna indikacija za primenu, možda ipak iza ACE

inhibitora i AT1 antagonista

Kod ishemijske bolesti srca - simptomatsku efikasnost i njihovo

mesto nije pouzdano ustanovljeno ukoliko se ne daju zajedno sa beta

blokatorima, a kod AIM ili u sekundarnoj prevenciji infarkta su bez

dejstva ili povećavaju mortalitet

U retkim indikacijama, antagonisti kalcijuma su u prvom planu:

veliki broj antagonista kod vazospastične angine,

verapamil i diltiazem kod supraventrikularne tahikardije,

nifedipin kod Raynaud-ove bolesti,

nimodipin kod vazospazma posle subarahnoidalnog krvarenja