NOVI ORALNI ANTIKOAGULANTNI LEKOVI –PREDNOSTI I NEDOSTACI

Dejana T. Ružić Zečević1,2, Marko M.Folić1,2, Dragan R.Milovanović 1,2

Nikola V.Rosić1 i Slobodan M. Janković1,2

1-Klinički centar „Kragujevac“, Služba za kliničku farmakologiju, Kragujevac

2-Fakultet medicinskih nauka Univerziteta u Kragujevcu, Katedra za farmakologiju i toksikologiju, Kragujevac

XII Nedelja bolničke kliničke farmakologije 28-29 Nov 2020

NOVI ORALNI ANTIKOAGULANTNI LEKOVI (NOACS)

• U kliničkoj upotrebi više od decenije

• Različit mehanizam antikoagulantnog dejstva od kumarinskih derivata (varfarina)

• Ne zahtevaju monitoring testova koagulacije (INR, aPTT)

• U brojnim indikacijama mogu zameniti varfarin jednako efikasnim antikoagulantnim dejstvom

• Manji potencijal za stupanje u interakcije od varfarina

NOACS – MEHANIZAM DEJSTVA I PREDSTAVNICI

Direktni inhibitori faktora Xa :

▪ Rivaroxaban (Xarelto®) 2011.

▪ Apixaban (Eliquis®) 2012.

▪ Edoxaban (Savaysa®) 2015.

Direktan inhibitor trombina :

▪ Dabigatran eteksilat (Pradaxa®)2010

RIVAROKSABAN I APIXABAN - INDIKACIJE

• Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslihpacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim iliviše faktora rizika, poput kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije, starosti ≥ 75 godina, diabetes mellitus-a, prethodnogmoždanog udara ili tranzitornog ishemijskog napada.

• Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i prevencija rekurentneTDV i plućne embolije (PE) nakon akutne TDV

• Primarna prevencija venske tromboembolije kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamene kuka ili totalne zamene kolena

DABIGATRAN ETEKSILAT - INDIKACIJE

• Primarna prevencija venske tromboembolije kod odraslih pacijenatakoji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamenekuka ili totalne zamene kolena.

• Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslihpacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) sa jednimili više faktora rizika kao što je prethodni moždani udar ili tranzitorniishemijski atak (TIA); starost ≥ 75 godina; srčana insuficijencija(NYHA klasa ≥ 2); dijabetes melitus; hipertenzija

• Lečenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba.

DOZIRANJE NOACS

Dabigatran eteksilat - od 110 do 300mg dnevno u zavisnosti od indikacije (prevencija ili terapija)

• Doza se značajno redukuje kod bubrežne slabosti (ne preporučuje se primena kada je klirens kreatinina manji od 30ml/min !)

Rivaroksaban - od 10mg dnevno (u tromboprofilaksi kod ortopedskih procedura) do 20-30 mg (podeljeno u 2 doze) u ostalim indikacijama

Apixaban - od 5-20mg dnevno (podeljeno u 2 doze) u zavisnosti od indikacije

NEŽELJENA DEJSTVA NOACS-A

• Najčešća neželjene reakcije za sve NOACs - hemoragija, kontuzija, epistaksa i hematomi (6- 20%, u zavisnosti od primenjene doze)

• Manja učestalost velikih i po život opasnih krvarenja (intrakranijalnih i GIT) od antagonista vitamina K (varfarina)

• Gastrointestinalne tegobe (dispepsija, nauzeja, povraćanje)

• Dabigatran – hepatobilijarni poremećaji i nefrotoksičnost

• NE KOMBINOVATI IH SA OSTALIM ANTIKOAGULANSIMA (NEFRAKCIONISANIM I NISKOMOLEKULARNIM HEPARINOM)

UPOREDNE FARMAKOLOŠKE KARAKTERISTIKE VARFARINA I NOACS - I

Chin PK, Doogue MP. Long-term prescribing of new oral anticoagulants [published

correction appears in Aust Prescr. 2017 Apr;40(2):83].

UPOREDNE FARMAKOLOŠKE KARAKTERISTIKE VARFARINA I NOACS - II

Chin PK, Doogue MP. Long-term prescribing of new oral anticoagulants [published

correction appears in Aust Prescr. 2017 Apr;40(2):83].

RANDOMIZIRANA KLINIČKA ISPITIVANJANOACS VS. VARFARIN

• Veliki broj kliničkih istraživanja sa NOACs, kako u poredjenju sa antagonistima vitamina K, tako i u odnosu na niskomiolekularne heparine (enoksaparin), preregistraciona, kao i postmarkentiška u novim indikacijama

• Poredjenje efikasnosti (neinferiornosti u antikoagulantnom efektu) i bezbednosti

Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavier D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener H-C, Joyner CD, WallentinL. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–1151.

Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithardt G,Halperin JL, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini JF, Berkowitz SD, Fox KAA, Califf RM. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883–891.

Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, Al-Khalidi HR, Ansell J, Atar D, Avezum A, Bahit MC, Diaz R, Easton JD, Ezekowitz JA, Flaker G, Garcia D, Geraldes M, Gersh BJ, Golitsyn S, Goto S, Hermosillo AG, Hohnloser SH, Horowitz J, Mohan P, Jansky P, Lewis BS, Lopez-Sendon JL,Pais P, Parkhomenko A, Verheugt FWA, Zhu J, Wallentin L. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981–992.

Saji N, Kimura K, Tateishi Y, Fujimoto S, Kaneko N, Urabe T, Tsujino A, Iguchi Y; daVinci Study Group. Safety and efficacy of non-vitamin K oral anticoagulant treatment compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation who develop acute ischemic stroke or transient ischemic attack: a multicenter prospective cohort study (daVinci study). J Thromb Thrombolysis. 2016;42(4):453-62.

RANDOMIZIRANA KLINIČKA ISPITIVANJA NOACS VS. VARFARINRIVAROXABAN VERSUS WARFARIN IN NONVALVULAR ATRIAL FIBRILLATION

EFIKASNOST I BEZBEDNOST

Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, at all. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation.N Engl J Med 2011;365:883–891

C

Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, at all. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation.N Engl J Med 2011;365:883–891

IZBOR ORALNOG ANTIKOAGULANSA

• Karakteristike pacijenta

✓ Varfarin je superioran u profilaksi kod pacijenata sa veštačkom valvulom, ali i kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre i bubrega

✓ NOACs su kontraindikovani u trudnoći i laktaciji

✓ Varfarin je teratogen, ali se može koristiti u toku laktaciije (kod postpartalnih tromboza)

• Interakcije sa drugim lekovima

✓ Istovremena primena snažnih induktora jetrinih enzima (npr. Rifampicina) ili inhibitora (npr.eritromicina), ili amiodarona, može umanjiti ili pojačati antikoagulantni efekat (kod varfarina možemo merenjem INRa korigovati dozu!)

Kako napraviti pravi izbor oralnog antikoagulansa

PREDNOSTI I NEDOSTACI NOACS U ODNOSU NA VARFARIN

Prednosti

✓ brzi početak delovanja

✓ manje klinički značajnih interakcija sa drugim lekovima

✓ predvidljiva farmakokinetika

✓ nije potreban intezivan monitoring protrombinskog vremena(odredjivanje INR-a) do postizanja optimalnog terapijskog opsega

Nedostaci

✓ Česta gastrointestinalna krvarenja

✓ ne mogu se koristiti kod pacijenata sa veštačkom valvulom kao i ozbiljnom renalnom i hepatičkom insuficijencijom

✓ visoka cena je ograničavajući faktor za širu upotrebu, naročite kod dugotrajne primene

PITANJA

1. Kod primene Rivaroksabana potrebano je praćenje paramatra koagulacije:

a) Aktiviranog parcijalnog protrombinskog vremena –aPTT-a

b) Protrombinskog vremena- INRa

c) Antitrombina 3

d) Nije potreban monitoring parametara koagulacije

2. Kod pacijenta sa veštačkom valvulom u tromboprofilaksi se primenjuje:

a) Dabigatraneteksilat

b) Varfarin

c) Apiksaban

d) Bilo koji NOACs