Patologia generale lezione n°2 rivista

Prof. Sofo

Mercoledì avete cominciato con la professoressa Teti che vi avrà spiegato il significato della materia, noi studiamo le cause, l'eziologia, noi vogliamo sapere, perché siamo curiosi, e poi studiamo i meccanismi, la patogenesi. Perché facciamo questo? Non abbiamo nulla da fare? perché studiamo questo, ragazzi? Perché se io ho mal di testa, prendo l'aspirina, no? Siete d'accordo con la Bayer, mi date l'aspirina… Ma se il mio mal di testa è dato da una [determinata] causa l'aspirina funzionerà, ma se è data da un'altra probabilmente no! Allora io do l'aspirina al tizio col mal di testa, in certi casi ci azzecco, ma se quel poverino ha un tumore al cervello, che faccio con l'aspirina? Forse poco… Se io non riesco a capire la causa e i meccanismi che hanno portato a quel mal di testa, faccio il "praticone" gli dò l'aspirina, forse gli buco lo stomaco… Allora vedete che è necessario studiare questa materia?

Di cosa ci occuperemo noi? (lamentele sul poco tempo dedicato all'insegnamento della patologia… I loro uffici sono al 4° piano) In patologia vedrete che quello che studierete sarà in fondo una risposta ad un danno. Che vuol dire? C'è un danno, io ti do un pugno nell'occhio, è un danno! C'è una risposta al danno, non che lui me ne dà un altro, ma la risposta dei tessuti a questo danno, tutto nel nostro organismo, tutta la patologia è una risposta ad un danno! In fondo anche un tumore è una risposta ad un danno! L'infiammazione, l'immunità, è tutto una risposta ad un danno. Io ho detto risposta, non ho detto

"risposta in difesa", certo il più delle volte l'organismo tenta di ripristinare l'omeostasi (se dico le parolacce ci capiamo?! Omeostasi?!) Cos'è per voi l'omeostasi? Equilibrio tra i vari sistemi ed apparati. Io posso dire che il cuore non funziona, ma per il resto sto benissimo. Non è così! Deve esserci un equilibrio tra i vari sistemi che sono interdipendenti tra di loro. La malattia è una deviazione dell'omeostasi.

Noi parleremo di una risposta a un danno che si chiama INFIAMMAZIONE ACUTA. L'infiammazione era nata come una risposta di difesa. Di difesa vuol dire togliere di mezzo l'aggressore che ha provocato l'offesa e ripristinare l'omeostasi iniziale (questa doveva essere ancestralmente!) e in linea di massima l'infiammazione è questo. A volte l'infiammazione si può rivelare una sorgente di danno per l'organismo, quindi, fa più danno quello che vorrebbe riparare il danno che non il danno in se stesso. Risposta, attraverso la quale, l'organismo tenta di allontanare l'agente dannoso che chiameremo A GENO e l'infiamma ione la chiamiamo GOSI) e di ripristinare l'omeostasi. Se l'agente eziologico riesce ad esser ALLONTANATO, tutto torna come prima, l'infiammazione è ACUTA. Se l'agente eziologico non riesce ad esser allontanato e PERSISTE nel tempo, l'infiammazione è CRONICA. Naturalmente non è solo questa la differenza tra i due meccanismi. C'è una differenza

sostanziale, che consiste nell'attore,cioè chi recita la risposta. ell’Infiamma ione

acuta la risposta è del MICROCIRCOLO (arteriole,capillari,venule),quindi, il

compartimento vascolo-ematico. Allora nell'infiammazione acuta abbiamo detto che

l'attore, il protagonista, è il microcircolo, inteso con tutte le sue componenti. Dentro c'è

il sangue che è composto da una parte liquida e una parte corpuscolata.

La parte liquida la chiamiamo PLASMA. La parte corpuscolata: bianchi, rossi, piastrine. (FORMULA LEUCOCITARIA è domanda di esame) I GLOBULI BIANCHI in assoluto sono 4-9 mila/mm^3. Formula leucocitaria:

NEUTROFILI 60-70%

EOSINOFILI 1-4%

BASOFILI 0.5-1%

LINFOCITI 25-35%

MONOCITI 2-8%

-I ROSSI sono 4-4,5 milioni nella donna, 4,5-5 milioni nell'uomo. - e piastrine… date un range raga i! è un consiglio che vi do!) (nota del correttore: nella registrazione la prof non dice il numero della piastrine perché qualcuno l’ha detto al posto suo ma è incomprensibile quindi prendete come range di riferimento: 150.000 - 400.000/mm3) -L'EMOGLOBINA nella donna 12-14g/100, 14-16g/100 nell'uomo. (Abbiamo solo 2 parametri in grammi: l'emoglobina e le PROTEINE 6-8g/100! Tutto il resto è in milligrammi/100!) L'attore dell'infiammazione acuta è il compartimento vascolo-ematico. Nell'infiammazione cronica gli attori sono le CELLULE. Allora la prima la chiameremo A I SI, angio è vaso la seconda la chiameremo IS GOSI, istos è tessuto. ell'angiofl gosi l'agente eziologico riesce ad essere allontanato, nel secondo caso l'agente eziologico permane nel tempo (quanto tempo? Giorni, mesi, anni, tutta la vita. Il micobatterio della tubercolosi abita dentro di noi a volte).

Definizione di Rubin del 2006 che mi pare la più completa: "infiammazione è la

risposta ad un danno da parte del tessuto e del suo microcircolo” Essa è

caratterizzata dalla produzione e dal rilascio di mediatori (il mediatore chimico

nell'infiammazione ha un ruolo fondamentale. Se non vi fosse il mediatore, forse non ci

sarebbe l'infiammazione) e dal movimento di liquidi dall'interno del vaso all'esterno del

vaso (dentro il vaso piccolo o grande che sia circola il sangue. Qua siamo nel piccolo

circolo e ci sarà una PRESSIONE che permette al sangue di cedere nutrienti ed

acquisire cataboliti. Se deve fare questo lavoro ci deve essere la possibilità di

scambiare all'esterno, quindi lo scambio è fisiologico. In questo caso [infiammazione] è

patologico perché si muovono grandi quantità di liquidi dall'interno verso l'esterno e,

all'interno del vaso, aumenta la viscosità del sangue e le cellule finiscono per trovarsi

le une addosso alle altre. Però, ricordatevi, che le cellule dentro a questo vaso non è

che sono tutte uguali. Ognuna ha la sua dimensione, peso specifico, e quindi, si

comporteranno a seconda del proprio peso specifico, della propria azione. I globuli

rossi sono più piccoli, biconcavi, e questa loro morfologia consente loro di addossarsi

gli uni agli altri quindi, man a mano che esce il liquido, si impilano e si

compartimentalizzano al centro del vaso (per motivi fisici) spingendo alla periferia i

bianchi che hanno dimensioni maggiori. Il globulo rosso, anche se è piccolo, pesa,

pesa perché c'è il ferro. I globuli bianchi vengono spinti alla periferia dove sono già

fisiologicamente marginati, aumenta la quota marginale. Vi è questo aumento di viscosità (perché il plasma viene mandato fuori), con queste cellule che si dispongono in maniera diversa, perché la finalit è mandare nel sito di fl gosi liquido e cellule. L'agente eziologico è un agente di danno, se questo danno invece di lasciarlo così come tale lo diluiamo, farà meno danno. uindi il li uido ha il compito di diluire l'agente flog geno, mentre le cellule sono chiamate nel sito di danno da AGENTI CHEMIOTATTICI (sostanze prodotte nel luogo del danno che svolgono un ruolo di richiamo verso le cellule bianche). I neutrofili sono cellule terminali cioè non proliferano, muoiono dopo che hanno svolto il loro compito; c'è un grande spreco di neutrofili, sono i più rappresentati nella formula, ma poi muoiono dopo 1-2 gg nei tessuti. I neutrofili fanno la fagocitosi, un meccanismo innato, producono citochine, appartengono all'immunità innata. Cellule dell'immunità innata: i neutrofili, le cellule dendritiche, macrofagi, mastociti, polimorfonucleati, natural killer. L'immunità è in risposta a patogeni e danni generici . Per esempio se c'è un ustione, l'immunità non va lì a far qualcosa, però è un danno all'organismo, (non possiamo dire come quelli "il cuore non mi funziona, ma per il resto va tutto bene!") è un agente dannoso. Una sostanza amiloide che va a finire nel nostro cervellino che ci fa ammalare di Alzheimer, una proteina di quelle strambe che ci provoca una risposta, non è un patogeno, però è una sostanza dannosa. TLR, Toll Like Receptor, rispondono anche alle infiammazioni sterili (cioè che non c'è infezione). Abbiamo detto che il liquido esce dal vaso e va nel luogo del danno per diluire l’agente dannoso mentre le cellule per espletare il loro compito che, in linea di massima, è la fagocitosi. E, se tutto questo non riesce, l'agente dannoso rimane lì e l'infezione diventa cronica e quindi cambieranno gli attori. Se l'infezione diventa cronica e l'agente eziologico persiste per giorni, mesi, anni, tutta la vita che lo mandiamo a fare un neutrofilo che va lì e muore? Dobbiamo mandare delle cellule a vita lunga che hanno la capacità di proliferare, per esempio, linfociti, monociti, macrofagi. (Differenza tra monocita e macrofago: il monocita in circolo non ha attività macrofagica, appena esce dal vaso ce l'ha; il macrofago nella sua vita fa 2 cose: fagocitosi e presentazione dell'antigene al linfocita)

Attraverso l'uscita del li uido e delle cellule, l'ospite locali a il danno attraverso l'agente chemiotattico il uale è maggiormente concentrato nel luogo di fl gosi). a cellula, che deve esser orientata, sente, mediante i suoi recettori per le chemochine, uesto gradiente di concentra ione e dal luogo meno concentrato va nel luogo pi concentrato, cammina ed arriva nel luogo di fl gosi dove deve espletare la sua funzione. a fun ione principale nell'infiamma ione acuta è uella di allontanare in ualche maniera l'agente patogeno che abbiamo chiamato flog geno perch suscita infiammazione. Se fosse un agente che dà degenerazione lo chiameremo agente degenerativo. Se fosse un agente che d cancro lo chiameremo agente onc geno. ossono dare fl gosi agenti fisici, chimici e biologici. Naturalmente, avranno proprietà diverse. Agenti fisici: traumi, radia ioni ioni anti, eccitanti uesti hanno pure potere onc geno o possono provocare anche solo eritema). Agenti chimici

Agenti biologici: tutti la gamma dei microorganismi virus, batteri…)

Alla fine dell'infiamma ione acuta, dopo che siamo riusciti ad eliminare l'agente flog geno, abbiamo la rigenerazione del normale tessuto se il danno è stato lieve, se il danno è consistente, abbiamo la formazione della cicatrice (è un tessuto diverso da quello di origine, non più funzionale) in sostituzione di quel che abbiamo perduto e non può essere riparato. La riparazione dell'epidermide attraverso la cicatrice, con la coagulazione del sangue, impedisce l'ingresso dei germi, è una funzione fisiologica quella della cicatrice. Se la cicatrice si forma all'interno del polmone come esito di un processo infiammatorio importante soprattutto cronico dove c'è perdita di sostanza, ripariamo con una cicatrice, ma il polmone, fisiologicamente, ha la capacità di espandersi e, riparando il danno con le cicatrici, diminuiamo la capacità respiratoria del polmone. Qua [immunità] riesce a fare un'offesa più grave [del danno stesso], ma la deve fare, non c'è altro modo, per questo vi ho detto che l'infiammazione è una difesa, intanto è

una risposta, quel che farà lo vedremo, normalmente è una risposta di difesa. Noi abbiamo migliaia di episodi infiammatori durante la vita e sono di difesa, mentre, a volte non lo sono. In alcune condizioni, la capacità di eliminare questo tessuto leso (necrotico, morto) e gli agenti estranei è impedita, allora l'infiammazione diventa cronica. Cronica (non è solo una questione cronologica, là [infiammazione acuta] si guarisce, qua [cronica] rimane) è anche una questione di partecipazione, là il compartimento vascolo-ematico, il microcircolo, qua le cellule (linfociti, macrofagi, fibroblasti che tentano di riparare, creare un cuscinetto attorno)." Altra definizione [di infiammazione] simile, aggiunge il fatto che la risposta è da parte di tessuti molto vascolarizzati. “L’infiammazione è la risposta a un danno da parte di tessuti vascolarizzati (Robbins)”. Una rea ione complessa […] ve l'ho voluta dare perché alcuni libri dicono una cosa altri un'altra cosa, ma il concetto è uguale.

(Programma di "patologia e fisiopatologia generale" da scaricare dal sito di medicina. Mercoledì dalle 15:00 ripetizioni)

uest’ altra definizione di infiammazione è bella, ci sono tanti verbi all'infinito: " ’infiamma ione serve a distruggere se ci riesce distrugge l'agente e iologico), diluire (col liquido), confinare (vuol dire che con questo liquido lo chiudiamo, lo confiniamo lì e proteggiamo il resto dell'organismo) e mette in moto una serie di eventi che porteranno alla guarigione e al ripristino del tessuto che era stato danneggiato". Durante questo ripristino si possono verificare quelle due vie che abbiamo detto poco fa: il tessuto danneggiato può essere sostituito mediante la rigenerazione di cellule, non c'è perdita di sostanza, oppure per mezzo di riempimento di quella parte di tessuto mancante con tessuto fibroso, la cicatrice e quindi rendendolo poco funzionale.

Cenni storici

Celso, uno studioso, IV secolo a.C., disse che i segni dell'infiammazione erano 4 : - RUBOR: rossore, è rosso per vasodilatazione e comporta calor - CALOR - TUMOR: gonfiore, se il liquido dai vasi si sposta nei tessuti c'è gonfiore - DOLOR: dolore causato dalla compressione esercitata dal gonfiore sulle terminazioni

nervose.

Virchow, un poco più moderno, aggiunse un quinto segnale che è la FUNCTIO LAESA, se questa infiammazione è importante, io quella parte dell'organismo non la posso usare.

Hunter, uno studioso inglese, parlò di RISPOSTA ASPECIFICA, aspecifica vuol dire che non è selezionata solo verso quell'agente di danno che sia chimico, fisico, biologico, anzi ci dice che la risposta infiammatoria, perlomeno nelle prime fasi, è una risposta aspecifica S I A A, stereotipata vuol dire sempre uguale ualun ue sia l'agente flog geno. Ho detto nelle prime fasi, cioè vaso-costrizione, vaso-dilatazione, aumento della permeabilità.

Cohnheim facendo esperimenti su tessuti sottili dove il microcircolo si riusciva ad

apprezzare (lingua di rana), fece degli studi e vide questa vaso-dilatazione e si rese conto di quello che succedeva.

Metchnikoff, passeggiando sulla spiaggia di Sant'Agata, dove c'era stata una

mareggiata, vide delle stelle marine appena spiaggiate e osservò il loro movimento

mentre "mangiavano". Stava conducendo degli studi sulle cellule bianche e scoprì la

fagocitosi. Non è un caso che Metchnikoff vinse il premio Nobel nel 1908 assieme ad

Erlich (quello che ha scoperto gli anticorpi), il primo con la fagocitosi, il secondo con gli

anticorpi. All'epoca, Erlich li definiva "fattori sierici".

Lewis (erano contemporanei) definì il ruolo dei mediatori (senza mediatori il processo infiammatorio non può avvenire). L'infiammazione è un processo che incomincia, ha varie evoluzioni e finisce nell'infiammazione acuta.

EFFETTI LOCALI EFFETTI SISTEMICI

Rubor Sintomi specifici della patologia infiammatoria

Calor Febbre (quando non supera i 38°C ed è costante

si parla di febbricola)

Tumor Anoressia (perdita di appetito)

Dolor Debolezza (per proteolisi muscolare)

Functio laesa Alterazioni equilibrio idrico e acido-base

Perdita di minerali

Leucocitosi

Modificazioni biochimico-cliniche di fase acuta

Qua [nella tabella soprastante] vedo indicati i segni, quelli che si vedono a occhio, noi

non ci basiamo sui segni, quelli li vedrete in semeiotica quando andrete giù in clinica,

noi ci basiamo sulla funzione quindi cause e meccanismi, ma abbiamo detto effetti

locali (rubor, calor, tumor, dolore e functio laesa), ma un'infiammazione acuta è in

grado di provocare effetti sistemici (sistemici vuol dire su tutto l'organismo). Abbiamo

detto che l'infiammazione acuta è localizzata, certo, se io mi mangio la pellicina

dell'unghia e poi mi viene l'infiammazione non ha effetti sistemici, però se faccio

un'appendicite acuta con una peritonite, qui li ho gli effetti sistemici. Se ho

un'infiammazione cronica importante (tubercolosi, artrite reumatoide) ho gli effetti

sistemici con i sintomi specifici propri di quella patologia infiammatoria, con la febbre, a

volte una febbricola che accompagna questi processi (si definisce febbricola quando

non si superano i 38°C), con anoressia (perdita di appetito), debolezza per proteolisi

muscolare (vengono degradate le proteine), alterazioni dell'equilibrio idrico ed acido-

base. Avete mai visto la formula leucocitaria di un tizio con un'appendicite acuta? Al di là del fatto che urla per il dolore, appena arriva in clinica chirurgica uno che ha l'appendicite acuta, addome teso a tamburo, il chirurgo dice di fare un prelievo, un emocromo per vedere le modifiche della formula. Ho un'infiammazione acuta importante quindi rispondono i neutrofili, troviamo una neutrofilia assoluta perché l'aumento dei neutrofili trascina il numero assoluto dei bianchi (4-9 mila), trovate 20 mila bianchi che è un'allegria, 20 mila bianchi fanno paura e se la norma è 60-70% di neutrofili su 6000 cellule (facciamo una media) sono 3600, ma 80-85% di 20 mila, come nell'appendicite, sono 16 mila!!! quindi cambia il numero relativo e il numero assoluto. Per questo il chirurgo vuole sapere quanti bianchi ha, se trova questi valori dice che qua c'è un'appendicite acuta e c'è la possibilità che il viscere si buchi e venga una peritonite (di peritonite si può ancora morire); ci potrebbe essere un volvolo e qui il discorso è diverso, sempre da operare, ma è diverso, il medico vuole sapere davanti a cosa è! -Perdita di minerali. -Leucocitosi. Modificazione biochimico-cliniche di fase acuta, ci sono PROTEINE che chiamiamo DI FASE ACUTA che schizzano in alto, anche la VES (velocità di eritrosedimentazione), la Proteina C-Reattiva compare, tutti i segni dell’infiamma ione, quindi gli effetti sistemici si hanno quando l'infiammazione è importante e comporta la partecipazione di questi sistemi. Qual è la finalità del processo infiammatorio? Diluire, isolare, distruggere la causa.

Anche qua avremo l'afflusso di sangue, l’essudazione (il liquido che mandiamo fuori

dal vaso nei tessuti si chiama essudato, ex sudo, esco fuori da) quindi il liquido va nel

tessuto, diluisce le tossine, fa arrivare nel sito le difese naturali, perlomeno intanto

quelle solubili. Nel sangue ci sono difese naturali come le proteine del complemento

(sono 9), la funzione del complemento è far arrivare le proteine specifiche che

possono essere gli anticorpi (siamo già in una fase avanzata dell'immunità), anche i

farmaci che voi date al paziente arrivano tramite il sangue. Vi sono, inoltre, i fattori

della coagulazione che vengono messi in moto. Sono 3 i sistemi che si intersecano

nella risposta infiammatoria 1) sistema del complemento 2) sistema della coagulazione

e 3) il sistema delle chinine. Perché il sistema della coagulazione? Se il danno ha colpito dei piccoli vasi, qualcuno

li deve riparare, se non li ripariamo avremo l'emorragia, vedremo il ruolo della fibrina,

fibrinogeno che diventa fibrina e quindi dei piccoli tappi che si formano nei piccoli vasi

danneggiati. D'altra parte, contemporaneamente comincia e viene promosso il

processo riparativo che può essere di diverso tipo. Qual è la finalità? 'obiettivo alla fine è rimuovere da uel sito di fl gosi il tessuto danneggiato! Una volta

che abbiamo eliminato l'agente eziologico dobbiamo anche eliminare il tessuto danneggiato. Per ricapitolare: OBIETTIVI della risposta flogistica:

1) Isolare, neutralizzare ed eliminare la causa:

- Afflusso di sangue, essudazione (che diluisce le tossine), affluenza, tramite sempre il

sangue, delle difese naturali (complemento), specifiche (anticorpi) e, eventualmente, dei

farmaci nella zona danneggiata.

- Formazione di fibrina che evita emorragie a livello di piccoli vasi e limita, inoltre, la

diffusione batterica

2) Iniziare e promuovere i processi riparativi 3) Rimuovere dal focolaio il tessuto danneggiato (tramite la fagocitosi)

Facciamo un esempio per capire l'importanza di questo sistema, anche se non è sempre un sistema di difesa, finora lo è, abbiamo detto che ripara i piccoli vasi danneggiati, ripara il tessuto, allontana l'agente flog geno, tutto quello che volete voi. Passiamo un attimo al cuore, un infarto cardiaco (l'infarto è un processo brusco, totale, necrotico che riguarda un vaso terminale, se il vaso non è terminale si può creare un circolo collaterale in maniera tale da ripristinare il flusso), abbiamo fatto morire questo pezzetto di cuore dove c'è stato l'infarto, tutto il resto dell'organismo si accorge di questo pezzetto necrotico (cellule che muoiono e che liberano sostanze che provocano infiammazione) attorno al quale arrivano i bianchi che devono mangiarseli, però si crea una situazione infiammatoria dove verranno liberate delle citochine (citochine: mediatori solubili prodotte da cellule attivate, mediatori dell'infiammazione ) quindi provocheremo un'infiammazione acuta con rubor, calor, tumor, dolor, vaso-costrizione fugace e transitoria del microcircolo, vaso-dilatazione, essudazione, liberazione di cellule che vanno a fare fagocitosi. Molto spesso abbiamo le complicazioni successive e sono date proprio da quella che avevamo definito "risposta di difesa" e quindi può complicare notevolmente la situazione.

TRE EVOLUZIONI :

1) liminazione dell’agente causale (Infiammazione acuta), se il danno è lieve il tessuto

danneggiato viene riparato, altrimenti viene sostituito da tessuto fibrotico.

2) Perpetuazione o cronicizzazione (sostituzione del tessuto danneggiato col tessuto

fibrotico):

- Persistenza del danno

- Eccesso di fenomeni riparativi connettivali (fibrosi)

- Riduzione e perdita di funzionalità del tessuto o organo

3) alattia autoimmune l’agente log geno u esse e ad esem io

un anticorpo che permane vedi Tiroidite di Hashimoto)

Infiammazione

cronica

Immagine presa dal Robbins (Cap.2 pag. 95)

Se eliminiamo l'agente causale, l'infiammazione finisce lì. Se invece il danno persiste,

se c'è un eccesso di fenomeni riparativi, non rigenerativi, cioè la sostituzione del

tessuto di origine con un tessuto diverso, fibrotico e allora ci potrà essere una

riduzione o addirittura una perdita di funzionalità dell'organo stesso. Qui [slide] hanno scritto malattie autoimmuni, in queste abbiamo una risposta contro il self, per esempio nella tiroidite di Hashimoto (di questi tempi un tiroidite non si nega a nessuno in quanto la tiroide riesce a captare tutte le schifezze che ci sono nell'ambiente di tipo radioattivo o di tipo dannoso e fa danno) vi è una risposta

cronica persisten a dell'agente flog geno). Nelle malattie autoimmuni purtroppo vi è una cronicizzazione dell'evento che fa partire l'autoimmunità in uanto l'agente flog geno è sempre lì (ad esempio un anticorpo).

Classificazione: 1) n iofl gosi (infiammazione acuta): prevalgono i fenomeni vascolo-ematici ed

essudativi, le infiltrazioni cellulari riguardano neutrofili (i quali arrivano subito, le più

veloci anche perché sono già emarginate, ne giungono anche altre), macrofagi (il

monocita deve prendere coscienza, uscire dal vaso e andare nel sito di flogosi). Il

macrofago che deriva dal monocita si chiama macrofago mobile, poi ci sono quelli

residenti che prendono il nome a seconda dei tessuti che colonizzano, tipo cellule del

Kupffer nel fegato, la microglia, i macrofagi alveolari i quali hanno il compito di pulire

gli alveoli polmonari. Nelle vie aeree fino ad un certo punto abbiamo le ciglia che col

loro movimento eliminano, abbiamo la tosse che è un fenomeno positivo, ma poi ci

sono delle sostanze come il PM10[( Particulate Matter o Materia Particolata, cioè in piccole particelle)

identifica materiale presente nell'atmosfera in forma di particelle microscopiche, il cui diametro aerodinamico è uguale o

inferiore a 10 µm, ovvero 10 millesimi di millimetro vd Wikipedia], che attraversano queste strutture e

vanno giù fino all'alveolo e rimarrebbero lì se non ci fosse il macrofago alveolare; le

particelle che voi aspirate nella sigaretta, le particelle di catrame vanno giù e se non vi

fosse il macrofago alveolare che fa questo lavoro cioè endocita, non fagocita perché il

macrofago non è nato per mangiare catrame o polveri sottili, non ha questo nel suo

DNA, quindi endocita, risale il torrente respiratorio, a volte contro corrente perchè

quando noi inspiriamo lo buttiamo giù, quindi deve avere capacità locomotorie per

buttare fuori, nelle prime vie aeree, questo contenuto. Il macrofago dei fumatori non ha

questa capacità locomotoria perché l'abbiamo caricato talmente tanto di polveri e di

catrame che se voi lo guardate al microscopio è nero, avendo acquisito questo

catrame è pesante e non ce la fa a risalire la corrente. Questo polmone non viene

pulito né dalla tosse né dalle ciglia. I macrofagi mobili vengono richiamati dal sangue

periferico tramite i fattori chemiotattici, quindi c'è un'aumentata mobilizzazione di

ueste cellule che vengono richiamate nel sito di fl gosi; inoltre si è visto che almeno il

25% dei macrofagi alveolari, che sono cellule assolutamente specializzate, sono in

grado di proliferare ( in genere una cellula molta differenziata non potrebbe replicarsi ); 2) Istofl gosi (infiammazione cronica): a partecipazione cellulare, prevalgono i

fenomeni di infiltrazione e proliferazione cellulare (macrofagi, linfociti, plasmacellule e

fibroblasti). E allora nei processi infiammatori importanti cronici aumenta la quota

cellulare locale, i macrofagi vengono richiamati dal sangue periferico, quelli locali

proliferano, diminuisce la loro capacità apoptotica, e quindi queste CELLULE sono

quasi IMMORTALIZZATE. Non stiamo parlando di tumori, bensì di infiammazioni

croniche.

Nell'infiammazione cronica importante si crea quasi un cuscinetto cellulare attorno all'agente eziologico( il GRANULOMA). Per esempio, c'è una patologia che riguarda il polmone profondo, ma riguarda anche altri parenchimi celebrale, renale, …), per la maggior parte circa 90%) è polmonare, si chiama SARCOIDOSI, è un'infiammazione cronica GRANULOMATOSA (significa che si forma un granuloma, il granuloma è un cuscinetto di cellule che si forma attorno ad un agente eziologico per circoscrivere, tipo quello che faceva l'essudato nell'infiammazione acuta, delimitare, se ci riesce distruggere, ma non ci riesce, l'agente eziologico). Il granuloma è un'espressione, non l'unica, dell'infiammazione cronica, questa si chiamerà infiammazione cronica granulomatosa (non c'entrano i granulociti! non fatevi trarre in inganno!!!). Le cellule responsabili sono i macrofagi, linfociti, attorno [ci sono] i fibroblasti. In genere i granulomi sono così costituiti, poi c'è quello più ordinato che è quello TUBERCOLARE dove le cellule sono ben visibili, da libro, se fate una sezione del granuloma tubercolare è lo stesso del libro; in quelli più complicati non si capisce nulla, ma la tipologia di cellule è questa. La sarcoidosi, infiammazione cronica granulomatosa, ha carattere sistemico, non

locale. C'è un agente eziologico, ma nonostante siano passati 100 e più anni dalla

scoperta, non è mai stato trovato, non si sa chi sia questo agente eziologico. Sono

state fatte molte ipotesi: una tubercolosi causata da una batterio…, non si sa! Non è

mai stato isolato. è un virus, n un parassita, n un microrganismo… uello che si

sa molto bene è la patogenesi. Non conosco la causa, ma so quali sono gli effetti

provocati dalla causa sconosciuta. Non so la causa, ma so che c'è stato qualcosa che

ha provocato l'afflusso di linfociti e di monociti che diventano macrofagi (parliamo di

polmone, ma può essere qualunque parenchima) al polmone. Arrivano monociti che

diventano macrofagi appena escono dai vasi. Essi presentano un antigene

sconosciuto a dei linfociti ( io non l'ho mai visto, nessuno di noi l'ha mai visto). Però, si

sa che c'è un aumento dei valori delle proteine di fase acuta, quindi c'è

un'infiammazione, un aumento dell'ACE (prodotta da CELLULE EPITELIOIDI) quando

il granuloma è formato (Io sto dicendo i segni indiretti). C'è la febbricola, la quale non è

mai un evento positivo, c'è qualcosa che non funziona; c'è la tosse (stiamo parlando di

un polmone) che non è una tosse produttiva, catarrale (la tosse produttiva è quella del

nonno bronchitico, quella bella piena, poi passa perché il catarro serve per tirar fuori

l'agente eziologico), questa è una tosse secca, irritativa, continua che stanca la

persona, ma non produttiva. Oggi sappiamo che questa tosse secca, irritativa è data

da compressione dei bronchi: c'è qualcosa che comprime i bronchi, una formazione

diremmo, ma non è un tumore. Allora il paziente arriva dal medico e gli dice "Dottore, c'ho la tosse!", la tosse non è mai qualcosa di sopportabile dal paziente, soprattutto quando dura mesi e quando è così secca e irritativa perché quando diventa produttiva passa! La stanchezza, l'anoressia, la debolezza muscolare, tutte quelle cose belle che abbiamo detto. Il tizio arriva dal medico un poco spaventato perché si fa il film: il tumore. No, non è un tumore. Allora il medico non capisce più niente, gli dice una radiografia. Nel primo stadio di questa malattia, malattia infiammatoria cronica, quello che si vede è un aumento dei linfonodi mediastinici, da qui la compressione bronchiale, dovuta ad aumento di volume dei linfonodi mediastinici. L'aumento di volume dei linfonodi vuol dire che c'è una risposta infiammatoria, e vanno a comprimere strutture circostanti. Se ci sono impegnati i linfonodi, vuol dire che c'è una risposta immunitaria verso non si sa cosa . Allora il medico a quel punto si domanda, senza dirlo al paziente, "Che diavolo faccio?". C'è uno stato oggettivo di sofferenza, ma vale la pena cominciare a buttare dentro l'organismo del soggetto cortisone? Non gli fate l'aspirina perché è un'infiammazione importante, allora, gli date il cortisone, però il cortisone a lungo andare può provocare diabete, osteoporosi, la pressione schizza. Si tratta di 50-60 mg al giorno, dosi da cavallo! Però i sacri testi dicono che nell'80% dei casi questa patologia, dopo il primo stadio, si spegne! Non sappiamo perché comincia e non sappiamo perché si spegne, ma si spegne! Il primo stadio dura dei mesi, poi si spegne. (Malattia curiosa, non sappiamo cosa succede. Si accende, dura, si spegne). Allora il medico si pone il problema "Vale la pena usare dosi da cavallo di cortisone per una patologia che fra un mese, due, sei si spegnerà? Il 20% prosegue e arrivano al secondo stadio: questa infiammazione dei linfonodi mediastinici si trasferisce all'alveolo, diventa un'ALVEOLITE LINFOCITARIA, un'infiammazione cronica! Per sapere che abbiamo un'alveolite linfocitaria dobbiamo andare a guardare all'interno dell'alveolo. C'è una metodica cruenta, ma a volte necessaria per definire questo tipo di patologia, che si chiama LAVAGGIO BRONCO ALVEOLARE o BAL. Quindi c'è il broncoscopio che deve arrivare nel polmone profondo e qui, tramite

l’inocula ione di una solu ione fisiologica 10 cc alla volta), si lava dopodiché si aspira. Si ripete tutto fino a consumare circa 200 cc di questa soluzione. Si è visto che con questa metodica vengono su non solo le cellule di sfaldamento, ma viene su una fotografia cellulare di quello che c'è nell'alveolo profondo. Verranno su le cellule che stanno nell'alveolo (per dire patologico si deve avere davanti il fisiologico, i sacri testi dicono che c'è una normalità). Nell'alveolo polmonare normale troviamo macrofagi che fanno le puli ie… ualcuno ha fatto il citogramma, cioè una fotografia delle cellule che sono là, grosso modo ci sono 100 mila cellule per ml (si chiama C U A I A’ NORMALE). Se io, nella persona che sto sottoponendo a questa metodica, invece di 100 mila cellule, trovo 1 milione di cellule, cioè 10 volte tanto, dirò che è aumentata la cellularità. Non è senza motivo che aumenta la cellularità, quando ci sono più cellule vuol dire che c'è qualcosa che ne ha suscitato l'aumento, e poi le vado ad esaminare. Fisiologicamente su 100 cellule trovo 90% di macrofagi, significa quasi tutti, mentre il restante 10% è composto da 7-8% di linfociti, 1-2% di granulociti, ma pochissimi, e altri tipi cellulari che non ci riguardano. Quindi il rapporto è 90-10 più o meno. Se eravamo davanti a 100 mila cellule: 90 mila sono macrofagi, 10 mila sono linfociti ed altri. Il ruolo è chiaro: i macrofagi servono per pulire (questa è la fisiologia). Patologia: in questa patologia di cui stiamo parlando c'è una continua presentazione di un antigene che noi non conosciamo, ma che ci deve essere, perché questi macrofagi continuano a presentare antigeni ai linfociti T naive, se siamo davanti a un'infiamma ione, uesti naive diventeranno H1, H17… Allora c'è questa continua presentazione (quindi capite il ruolo di questi due tipi cellulari), cosa succede quando facciamo il BAL (Lavaggio Bronco Alveolare) ad un soggetto con la sarcoidosi? Recuperiamo, invece di 100 mila cellule, 1 milione di cellule, già ne abbiamo 10 volte tanto! Di questo milione di cellule abbiamo 50% di macrofagi e 50% di linfociti. I macrofagi in percentuale sono diminuiti, ma il valore assoluto da 90 mila è arrivato a 500 mila, ma la cosa grave è che i linfociti da 10 mila sono arrivati a 500 mila!!! Se io trovo questo citogramma, io dico che il soggetto è in una fase acuta (è un'infiammazione cronica, ma dico una fase acuta) di alveolite, c'è una riaccensione della malattia, e allora lo devo curare, allora vale la pena mettere il cortisone. Qual è il rischio? Il rischio è che questa riacutizzazione (non è un'infiammazione acuta!) della cronica vada avanti e ad un certo punto ci sarà perdita di sostanza, la lesione venga riparata con cicatrici e quindi con la fibrosi! Fibrosi polmonare che può riguardare non

solo il sito perché i granulomi possono essere multipli, in zone diverse, adiacenti, si fondono, quindi da un piccolo spazio ne occupano molto di più. Questo polmone che subisce processi di cicatrizzazione finirà per non essere più funzionale. E morire di fibrosi polmonare è una morte bruttarella perché significa arrivare all'insufficienza respiratoria. All'interno dell'alveolo stiamo trovando tantissimi macrofagi e linfociti (formula leucocitaria normale: 60-70% di neutrofili, 1-4% di eosinofili, se siete allergici arriviamo al 10%, se avete un'infezione da parassita arriviamo al 30%, nella Giardia Intestinalis arriviamo al 28%, abbiamo una produzione anticorpale contro i parassiti, IgE antiparassita; le IgE contro una cellula importante che fanno? IgE si lega col frammento Fab all'eosinofilo e rimane un FC libero, l'eosinofilo ha un recettore per FC dell'IgE (epsilon receptor), lega FC e vi è il meccanismo dell'ADCC (Citotossicità Cellulare Anticorpo Dipendente). ’ anticorpo dipendente,quindi, se non c'è l'anticorpo questo meccanismo non avviene, poi libera perforina, granzimi e buca la membrana

del parassita e quello schiatta. ( nota del correttore: nella registrazione la

prof dice chiaramente che le IgE legano, col frammento Fab,

l’eosinofilo, in realtà non è così perchè le IgE rivestono con il loro

frammento Fab il parassita. Gli eosinofili, invece, possiedono i

recettori per il frammento Fc delle IgE, precisamente il recettore

FcεRI, e quindi le legano, uccidendo il parassita con un meccanismo

di citotossicità anticorpo-dipendente o ADCC) C'è un motivo per cui gli eosinofili aumentano nell'infestazione da parassita. I protagonisti dell'allergia sono il mastocita(abita nelle mucose e nel connettivo) e il

basofilo (nel sangue) perché hanno dei granuli al proprio interno, si aprono,

degranulano e buttano fuori istamina che richiama gli eosinofili (per fare che cosa?). L'allergene che entra nel mio organismo per la prima volta, apparentemente, non succede nulla, in realtà produco IgE in quantità industriali, le IgE stanno nel siero, hanno capacità citofile, vanno a legarsi al mastocita e al basofilo col FC e rimane il Fab a disposizione; quando l'allergene entra per la seconda volta, si legherà a due

IgE a ponte e provocherà la degranulazione di istamina da parte del mastocita e/o basofilo con tutti i fenomeni che abbiamo detto: vaso-costrizione, vaso-dilatazione, aumento di permeabilità. Vengono secrete chemochine che attirano gli eosinofili, i quali sono buoni, e liberano MAO (MonoAmmino Ossidasi) e DAO (DiAmmino Ossidasi) che hanno il compito di degradare l'istamina (è uno dei principali mediatori dell'infiammazione acuta), ma poi liberano la proteina basica maggiore e la proteina cationica degli eosinofili che sono proteine edemigene (cioè causano edema, essudazione). L'istamina è il primo mediatore, dura 20-30 minuti, poi l'infiammazione è sostenuta da altri mediatori che arrivano un po' più tardi, per esempio, queste due proteine la cationica e la basica, che fanno danno. Poi subentrano altri mediatori dell'infiammazione che sostituiscono l'istamina. Questo è il ruolo degli eosinofili, per questo aumentano.