Recenti acquisizioni in tema di contraccezioneormonale

Recenti acquisizioni in tema di contraccezioneormonale

Prof. V. Bruni , Firenze

• Riduzione dosaggi• Nuovi estrogeni • Progestinici “ selettivi”• Nuove vie di somministrazione• Nuovi regimi di assunzione

Evoluzione contraccezione

estroprogestinica

• Per os • Sistemi intrauterini• Impianti sottocutanei

Rivalutazione contraccezione

con solo progestinico

Cosa è cambiato nella contraccezione ormonale

Osteopenia , bleedingattività secretiva mucoseproduzione HDL colesterolo

Osteopenia , bleedingattività secretiva mucoseproduzione HDL colesterolo

30-40 µg EE 1 (riferimento)

50 µg EE 1.6 ( 0.9 – 2.8 )20 µg EE 0.6 ( 0.4 – 0.9 )

50 mcg EE

30 mcg EE

20 mcg EE

15 mcg EE

Limite per deficit estrogenicoLimite per deficit estrogenico

rischio cardiovascolare

effetti collaterali estrogeno correlati ( peso, nausea, tensione mammaria, cefalea )

stimolo sintesi sistema renina angiotensina

stimolo sintesi epatica trigliceridi e VLDL

La riduzione di dosaggio dell’ EE : vantaggi e limiti

ContraccezioneEstroprogestinica

Introduzione di nuovi estrogeni : valerato di Estradiolo 17 estradioloIntroduzione di nuovi estrogeni : valerato di Estradiolo 17 estradiolo

Caratteristiche : chimica farmacocinetica farmacodinamica

Possibile estrogeno del futuro : l’ estetroloPossibile estrogeno del futuro : l’ estetrolo

l’ estradiolo valeratol’ estradiolo valerato

1,3,5[10]-estratriene-3,17β-diol-17-valerate

OCH

3

OH

HH

H

O

Valerate group

1,3,5[10]-estratriene-3,17β-diol

Le nuove frontiere nella contraccezione estroprogestinica :l’introduzione degli estrogeni naturaliLe nuove frontiere nella contraccezione estroprogestinica :l’introduzione degli estrogeni naturali

Estradiol valerate

Liver

GI tract

Estradiol

Estrone

Estriol

V

E2

Estrone sulfate

V

E2

V

E2

V

E1

S

E1

E3

E1

S E1

E3

E2

E2

E2

Slide 6

CO2 and H2O

E2

Düsterberg & Nishino. Maturitas 1982;4:315–24; Qlaira® SPC, 2008.

V

E2

Idrolisi dell’ Estradiolo valerato a estradioloIdrolisi dell’ Estradiolo valerato a estradiolo

Estradiolo valerato ed estradiolo : bioequivalenza delle due formulazioniEstradiolo valerato ed estradiolo : bioequivalenza delle due formulazioni

EstradioloEstrone

17 HSD Tipo 217 HSD Tipo 2

17 HSD Tipo 117 HSD Tipo 1

0

100

200

300

400

EstroneEstrone

Tratto intestinale e fegato

I livelli di E2 rimangono elevati per circa 12 ore per diminuire lentamente nelle ore successive I livelli di E2 rimangono elevati per circa 12 ore per diminuire lentamente nelle ore successive

Alte concentrazioni estrone ed estrone solfato “ inert reservoir from whichestradiol is continously delivered after reconversion “

Somministrazione orale di17 E2Somministrazione orale di17 E2

Estrone solfatoEstrone /Estradiolo : 5:1Estrone /Estradiolo : 5:1

L’ estrogeno sinteticoEtinilestradioloL’ estrogeno sinteticoEtinilestradiolo

Attività antiovulatoria alla dosedi 0.02 0.05 mg / die

Emivita: 26+/-7 ore possibile usoin mono somministrazione

C=CH

L’ estrogeno sintetico : EtinilestradioloL’ estrogeno sintetico : Etinilestradiolo

C=CH

ß

⍺Previene ossidazione gruppo 17ß OH,inibendo passaggio a estrone

Ossidazione gruppo C=CH da parte dicitocromo P 450 3 A4 con formazionedi metabolita intermedio capace di inibirelo stesso citocromo P 450 3 A4 (CYP 450 3 A 4 )

Idrossilazione in posizione 2 con formazione di un 2 OH derivato che viene metilato / glicuronidato e quindi escreto con feci e urine

2

Altra via metabolica : sulfatazione in posizione 3 per trasporto eriserva plasmatica

EtinilestradioloImportante impatto su “

markers epatici “• SHBG• Angiotensinogeno• Markers Coagulazione• HDL-colesterolo

Valerato di estradiolo

Potenza relativa di estrogeni diversi (%) Potenza relativa di estrogeni diversi (%)

Diverso impatto su vari “ markers epatici” di Etinilestradiolo ed Estradiolo valaratoDiverso impatto su vari “ markers epatici” di Etinilestradiolo ed Estradiolo valarato

*P<005**P<0.01

Diverso impatto sull’emostasi di Etinilestradiolo ed Estradiolo valaratoDiverso impatto sull’emostasi di Etinilestradiolo ed Estradiolo valarato

ContraccezioneEstroprogestinica

I progestinicinelle diverse associazioni contraccettiveI progestinicinelle diverse associazioni contraccettive

17 OH-progesteroneMedroxiprogesterone acCiproterone acClormadinone acMegestrol acMedrogestone

19 nor ProgesteroneDemegestonePromegestoneNestoroneNomegestrolo acetatoTrimegestone

Progesterone derivati

1° generazione Net e NetaEtinodiool diacetato Linestrenolo 2° generazione Norgestrel Norgestrienone 3° generazione Desogestrel- EtonogestrelGestodene Norgestimate-Norelgestromina

Dienogest

Testosterone derivati Progesterone

Diidrogesterone

Spironolattone derivati

Drospirenone

Clormadinone acetato

Dienogest

Drospirenone

Nomegestrolo acetato

Progestinici presentinelle associazioni conEstrogeni naturali

Progestinici presentinelle associazioni conEstrogeni naturali

Anche la componente progestinica si è rinnovata con un trendverso Progestinici ad azione non androgenica e non soloAnche la componente progestinica si è rinnovata con un trendverso Progestinici ad azione non androgenica e non solo

Progestinici di recentee meno recente sintesinelle associazioni con EE

Progestinici di recentee meno recente sintesinelle associazioni con EE

1930 1990 20001960 1970 1980 201019501940

1932: isolato l’estradiolo Clormadinone

acetato

1999Commercializzata

in GermaniaAssociazione con

Clormadinone / EE

2006Belara in

Italia

Clormadinone acetato

EMIVITA 34-39 h

Metabolismoglicidico

Metabolismo lipidico

Associazione con Clormadinone Ripercussioni su :

Significativa insulino sensibilitàRispetto ad associazione EE/DSG

Significativo HDL Col. “ HDL/LDL “ apo A1

“ Trigliceridi

Depressive mood abolished in more than 60% of womenafter 4 treatment cycles

Rapid effect (after 4 cycles)

Schramm G, Heckes B., Contraception (2007) 76:84-90

Women with mild, moderate, or severe depressive mood, before and after 4 cycles

0

10

20

30

40

50

60

7080

90

100

100%

before CMA/EEn=4352

38.7%

-61,3% withCMA/EE

% w

om

en w

ith d

epressive m

oo

d

distu

rban

ces of all severity level

after 4 cycles with CMA/EE

EE/CMA: Premenstrual mood disturbancesEE/CMA: Premenstrual mood disturbances

Women with mild, moderate, or severe depressive mood before and after 12 cycles

Schramm G, Steffens D, 2002, n=2,620

Depressive mood abolished in nearly 90% of womenafter 12 treatment cycles

89%

0

10

20

30

40

50

60

7080

90

100

abated

2.9%

% w

om

en w

ith d

epressive m

oo

d

distu

rban

ces befo

re CM

A/E

E in

take

reduced

89.3%

5.8%

unchanged

EE/CMA: Premenstrual mood disturbancesEE/CMA: Premenstrual mood disturbances

1930 1990 20001960 1970 1980 201019501940

1932: isolato l’estradiolo

2000:OC con drospirenone

Yasmin®

2000:OC con drospirenone

Yasmin®

1973 Microgynon®

50 mcg di EE+Lng 150mcg

1973 Microgynon®

50 mcg di EE+Lng 150mcg

2006: YAZ®

drospirenone 3mg /EE 20 mcg

24/4 regimen

2006: YAZ®

drospirenone 3mg /EE 20 mcg

24/4 regimen

1957 Enovid con150 mcg di mestranolo9,85 mg di noretinodrel

1957 Enovid con150 mcg di mestranolo9,85 mg di noretinodrel

2001EP con EE 15 mcg +Gestodene 60 mcg

2001EP con EE 15 mcg +Gestodene 60 mcg

1971 : anno di legalizzazione dell’usocome contraccettivo e non solo come regolarizzatore del ciclo

Drospirenone

Emivita 30 ore : ottimizzazione d’uso in regime 24+4 con EE 20mcg

Specifico uso in SPM e PMDDSpecifico uso in iperandrogenismo funzionale

Attività antiandrogena di alcuni Progestinici, riferita al CPA

CPA CMA

100

Peso delle vescicole seminali,ratti maschi castrati

4030

2010

Dienogest DRSP Progesterone

Effica

cia

rela

tiva;

Ci

prot

eron

e ac

etat

o =1

00

Valutato mediante il test Hershberger (test di ipertrofia della vescica seminale dei roditori)

da Shulman Lee, Venezia 2009

Infiammazione;colonizzazione microbica

del dotto

Eccesso di sebo

Over-stimolazione recettore androgeni

androgeni circolanti

EE 20 + DRSP 3mgin regime 24+4

Ricadute cliniche : trattamento iperandrogenismo funzionale ( acne e altro )

Angiotensinogeno

Angiotensina I

Angiotensina II

Reni

Riassorbimentodi sodio e acqua Vasocostrizione

PA

ACE

Renina

VasiSistema Nervoso Autonomo Surreni

Produzione di

Aldosterone

Eeffetto sodio

ritentivo

Peffetto

natriuretico

EP e Sistema Renina Angiotensina

da Shulman Lee, Venezia 2009

Conversione delle cellule adipose 3T3-L1

SENZA TRATTAM

ENTO

ALDO

STERON

E 10-8M

DRO

SPIRENO

NE 10

-6M

SPIRON

OLATTO

NE 10

-6M

Azione sul recettore mineralcorticoide che regola la differenziazione dei pre-adipociti bloccando l’adipogenesibloccando l’adipogenesiAntagonismo per l’ effetto sullo stesso recettore dei glicocorticoidi

Azione sul recettore mineralcorticoide che regola la differenziazione dei pre-adipociti bloccando l’adipogenesibloccando l’adipogenesiAntagonismo per l’ effetto sullo stesso recettore dei glicocorticoidi

Preparati di ghiandola mammaria di ratte ovariectomizzateE trattate con 2 associazioni E/P a vario dosaggio

EE+ MPA

EE+ DSPR

E’ possibile ritenere cheL’attività glucocorticoide eMineralcorticoide stimolinola proliferazione delle celluleepiteliali mammatrie

L’attività antimineralcorticoidedel DSPR potrebbe contribuirea ridurre l’attività proliferativanella ghiandola mammaria

Otto et Al 2007

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

1st visit 2nd visit 3rd visit 1st visit 2nd visit 3rd visit 1st visit 2nd visit 3rd visit

Time period

Seru

m levels

of in

dic

ate

d

horm

ones

(ng/m

L)

Control group

Yasmin group

Progesterone Allopregnanolone Tetraidrodeossicortisterone

L‘allopregnenolone che aumenta al 3° mese di trattamento con Yasminpuò essere considerato una benzodiazepina endogena

Paoletti et al, Fertil Steril 2004

Plasma

Neurointerme-diate lobe

Anterior Pituitary

Hypothalamus

Hippocampus

Parietal cortex

Frontal cortex

==

==

==

↑↑0.5-1 mg/kg/d0.5-1 mg/kg/d

↑↑1 mg/kg/d1 mg/kg/d

==

==

NOMAcNOMAc0.05-0.1-0.2-0.5-10.05-0.1-0.2-0.5-1

↑0.5-1 mg/kg/d

↑ 1 mg/kg/d

↑ 0.1-0.5-1 mg/kg/d

↑0.5-1 mg/kg/d

↑0.1-0.5-1 mg/kg/d

=

↑0.1-0.5-1 mg/kg/d

DRSP0.1-0.5-1

==

==

==

↑↑1mg/kg/d1mg/kg/d

= =

==

==

DYGDYG0.2-0.6-10.2-0.6-1

==

↑↑0.2 mg/kg/d0.2 mg/kg/d

==

==

↓↓

==

==

MPAMPA0.05-0.1-0.20.05-0.1-0.2

↑2-4-8 mg/kg/d

↑8 mg/kg/d

=

↑4-8mg/kg/d

=

=

=

MP2-4-8

=: no differences vs ovx; =: no differences vs ovx; ↑: increase vs ovx; ↓: decrease vs ovx.↑: increase vs ovx; ↓: decrease vs ovx.

Progestins and Beta-endorphin

Ricadute cliniche : miglioramento di

Sindrome premestruale ( PMS )Sindrome premestruale ( PMS )

Disturbo disforico premestruale ( PMDD )Disturbo disforico premestruale ( PMDD )

anche in relazione al regime di somministrazione

Concentrazioni di Drospirenone

24 28

Responders according to the DRSP Scale and the CGI* Efficacy Index Scale

Responder = at least 50% improvement in DRSP Score and CGI Efficacy Index Scale category 1 or 2

Cross over Study - PMDD

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

TreatmentPeriod 1

TreatmentPeriod 2

Combined over TP

Percent

DRSP/ EE Placebo

*Clinical Global Impressions-Improvement

Pearlstein, Contraception 2005

** *

*Significativamente maggiore rispetto

al placebo

Progestinici non androgenici o con attività antiandrogenaInibizione competitiva legame recettore androgenico

Blocco attività 5 reduttasi ( Conversione T in DHT )

In associazioni con estrogeni :

No ostacolo a SHBG estrogeno indotto

Ricadute cliniche :Legame androgeni circolantiAndrogeni liberi

Manifestazioni cliniche iperandrogenismo

Mancata opposizione all’effetto di stimolo esercitato dall’EE sui fattori della coagulazione

Ricadute cliniche :TEV ?

No ostacolo effetti benefici estrogeno indotti su parete vasale

Release nitrossido con. azionesu muscolatura liscia e vasodilatazione

Raps et AL Journal of Thrombosis and Haemostasis, 10: 992–997,2012

Tchaikovski SN & Rosing Thromb Res ;126(1):5-11 , 2010

Correlazione positiva tra livelli di SHBG e APC resistance

E2 (100 mcg) transdermico E2 per os 1 mg + 60% + 85 %

E2 per os 2 mg + 120% + 20% + 50%

EE 5 mcg + 100% + 100%

EE 10 mcg + 200% + 150%

EE 20 mcg

+ 240% + 60% + 200%

estrogeno SHBG CBGSubstratorenina

Effetti dei differenti estrogeni ( a varie dosi ) su SHBG , CBG , Substrato renina

Kuhl,1998

L’ incremento delle SHBG in relazione al tipo di estrogeno e al suo dosaggio

SHBG come espressione della estrogenicità di una associazione EP

Odlind, 2002 citato da Kluft ISGE 2006

Correlazione tra incidenza di TEV /100.000 donne anno ed SHBG

Le SHBG come espressione del profilo estrogenico di una associazione EP

Studio Anno DRSP /EE Lng / EE o altre

EURAS ( Dinger et Al ) 2007 9.1 / 10.000 8 / 10.000

INGENIX ( Seeger et Al) 2007 15 / 10.000 15 / 10.000

Lidegaard et Al. 2009 7.8 / 10.000 4.5 / 10.000

MEGA Study 2009(RR 6.2 per DRSP)

(RR 2.8 per Lng)

Jick et Al. ( BMJ) 2011 3.8 / 10.000 1.2 / 10.000

Parker et Al ( BMJ) 2011 2.3 / 10.000 0.9 / 10.000

Lidegaard et Al 2011 10 / 10.000 3.5 / 10.000

< 30 a 3.7 / 10.000

30-40 a 10.0 / 10.000 40-50 a 13.3 / 10.000

Studio Caso/ controllo su popolazione

Studio prospettico

Studio prospettico

Studio retrospettivo su Database nazionale

Studio Caso/ controllo edi coorte

Caso controllo

Rischio tromboembolico venoso ed associazioni EE/DRSP vs EE/Lng

Desogestrel / gestodene6.8 su 10.000

RevisioneStudio retrospettivo su Database nazionale

1930 1990 20001960 1970 1980 201019501940

1932: isolato l’estradiolo

2000:OC con drospirenone

Yasmin®

2000:OC con drospirenone

Yasmin®

1973 Microgynon®

50 mcg di EE+Lng 150mcg

1973 Microgynon®

50 mcg di EE+Lng 150mcg

2006: YAZ®

drospirenone 3mg /EE 20 mcg

24/4 regimen

2006: YAZ®

drospirenone 3mg /EE 20 mcg

24/4 regimen

2009: Klaira®, una nuova classe di OC con

E2V/DNGIn un regime dinamico

2009: Klaira®, una nuova classe di OC con

E2V/DNGIn un regime dinamico

1957 Enovid con150 mcg di mestranolo9,85 mg di noretinodrel

1957 Enovid con150 mcg di mestranolo9,85 mg di noretinodrel

2001EP con EE 15 mcg +Gestodene 60 mcg

2001EP con EE 15 mcg +Gestodene 60 mcg

1971 : anno di legalizzazione dell’usocome contraccettivo e non solo come regolarizzatore del ciclo

SintesiClorrmadinone ac.

Associazione EPcon E2 valerato

1990 20001970 2010

Dienogest+ E2 Valerato

Associazione con E2 V e dienogest ( Klaira ) Controllo ciclo

Assenza bleeding dasospensione in circaIl 20% dei casi

76 % perdita di sanguealla mestruazionerispetto al 12% del placebo

Percentuale di poco inferiorea quanto rilevato con dispositivoIntrauterino a liberazione di Lng( di circa il 90 % )

Associazione estroprogestinicadi particolare interesse in soggetticon patologie a interessamentoendometriale : emorragie uterine disfunzionali endometriosi

Slide 41Periodo di efficaciia di 90 giorni , popolazione ITT esclusi pazientio con dati incompleti

Studio nord-americano Studio Europeo/ australiano

Associazione con E2 V e dienogest ( Klaira ) Ripercussioni metaboliche

Stabile l’AUC media dell’insulina plasmatica in 120 minuti (durante il ciclo 7 ) nel gruppo Klaira® ; lieve aumento nel gruppo EE/LNG rispetto al basale.Stabile l’AUC media dell’insulina plasmatica in 120 minuti (durante il ciclo 7 ) nel gruppo Klaira® ; lieve aumento nel gruppo EE/LNG rispetto al basale.

Metabolismo glicidico

Livelli medi D-dimero nel limite inferiore del range di normalitàin entrambi I gruppi di trattamento (0–500 ng/mL).Livelli medi D-dimero nel limite inferiore del range di normalitàin entrambi I gruppi di trattamento (0–500 ng/mL).

Sistema emostatico

Colesterolo HDL di 7.9% ± 22% al ciclo 7 rispetto al basale ( 2.3% ± 14% per l’associazione con Lng )Colesterolo LDL di 6.5% ± 15.9%. (–3.0% ± 17.4% per l’associazione con Lng)

Colesterolo HDL di 7.9% ± 22% al ciclo 7 rispetto al basale ( 2.3% ± 14% per l’associazione con Lng )Colesterolo LDL di 6.5% ± 15.9%. (–3.0% ± 17.4% per l’associazione con Lng)

Metabolismo lipidico

Minor impatto metabolico rispetto alle associazioni con EE ??

1930 1990 20001960 1970 1980 201019501940

1932: isolato l’estradiolo

2000:OC con drospirenone

Yasmin®

2000:OC con drospirenone

Yasmin®

1973 Microgynon®

50 mcg di EE+Lng 150mcg

1973 Microgynon®

50 mcg di EE+Lng 150mcg

2006: YAZ®

drospirenone 3mg /EE 20 mcg

24/4 regimen

2006: YAZ®

drospirenone 3mg /EE 20 mcg

24/4 regimen

2009: Klaira®, E2V/DNG

In regime quadrifasico

2009: Klaira®, E2V/DNG

In regime quadrifasico

1957 Enovid con150 mcg di mestranolo9,85 mg di noretinodrel

1957 Enovid con150 mcg di mestranolo9,85 mg di noretinodrel

2001EP con EE 15 mcg +Gestodene 60 mcg

2001EP con EE 15 mcg +Gestodene 60 mcg

1971 : anno di legalizzazione dell’usocome contraccettivo e non solo come regolarizzatore del ciclo

SintesiClorrmadinone ac.

2012

Nomegestrolo acetato

1.25 mg/d

2.5 mg/d

Nomegestrolo acetato

Affinità per recettore progesterone sovrapponibilea quella del Progesterone stesso

Modestissima attività anti mineral-e glucocorticoideA livello recettore

Botella et Al, 1986Duc et Al 1991

Attività antiandrogena

Botella et Al, 1986

Botella et Al, 1987

Marcata attività soppressione gonadotropine

Paris et Al. 1983

Effetti su muco cervicaleEffetti su muco cervicaleEffetti su endometrioEffetti su endometrio

AttivitàAttività

Attività antiproliferativa a livello ghiandola mammaria

Botella et Al, 1994Botella et Al, 2005

Contenuto endorfine in ippocampo e ipotalamo di ratto Lenzi et Al 2008

No effetti negativi su rimodellamento osseo

Nguyen –Pascal et Al 2005

Nomegestrolo acetatoCPA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

NETADienogestGSDNGMLNGDSGCMAGSDCPANomac

SCP of various COCs

Nomestrolo acetato : emivitaNomestrolo acetato : emivita

Dienogest LngDSG

TOS

Dalla TOS allaContraccezione

Impianto • Solo nomac• Nomac + E2Non disponibile in Italia

Impianto • Solo nomac• Nomac + E2Non disponibile in Italia

Azione positiva su tessuto mammario(attività sulfotransferasica )

Impatto metabolico positivo :•Su metabolismo lipidico e glicidico •Su sistema emostatico •Su reattivita vasale (sintesi NO in cellule endoteliali umane ( Simoncini et Al 2006))

Iperplasia endometrialeAUB

Nomegestrolo acetato Ricadute cliniche : impiego in

Importante attività progestazionale con lunga emivita ; rispostaendometriale con spessore endometriale(in endom. Secretivo o atrofico)

Ruan et Al 2012

Bleeding profile Percentage (%) of women experiencing withdrawal bleeding over 1 year on Zoely®:

43%43%

21%21%

9%9%

22%22%

5%5% Bleeding frequency

Marketing Authorisation Application

Results of breakthrough bleeding/spotting and withdrawal bleeding/spotting for the 18-35 age class and the 36-50 age class were comparable to the results for the overall age class

Assenza di emorragia da sospensione 5 % casi nel 1° anno uso 1 Assenza nel 21% casi 2 assenze nel 9% casi>2 assenze nel 22 % casi

43 % casi perdita ematica

a ogni ciclo

E2 valerato +E2 valerato + 17 Estradiolo +17 Estradiolo +Dienogestin regime quadrifasico

Nomegestrolo acetato in regime monofasico

E2 1.5 mg/dE2 1.5 mg/d

NOMAC 2.5 mg/dNOMAC 2.5 mg/d

E2 1.5 mg/dE2 1.5 mg/d

NOMAC 3.75 mg/dNOMAC 3.75 mg/dE2V 1 mg / DNG 2mgE2V 2 mg / DNG 2mg

HRT

Confini meno netti oggi tra pillola contraccettiva combinata e HRTConfini meno netti oggi tra pillola contraccettiva combinata e HRT

Tra contraccezione e HRTTra contraccezione e HRT Maggior neutralità metabolica

Metabolismo lipidico

AssociazioneE2 Valerato/Dienogest

Junge et Al 2011

Dati di confronto conEE/ Lng

AssociazioneE2 /Nomegestrolo acetatoAssociazioneE2 /Nomegestrolo acetato

Neutralità metabolicaLieve LDL Chol

Agren U.M. 2011, Dec 16,444

Metabolismo glicidico

AssociazioneE2 /Nomegestrolo acetatoAssociazioneE2 /Nomegestrolo acetato

No modificazioni significativesensibilità InsulinaAgren U.M. 2011

AssociazioneE2 Valerato/Dienogest

Confronto con EE/ Lng

Junge et Al 2011

Parke et Al 2008

Sistema emostatico

AssociazioneE2 /Nomegestrolo acetatoAssociazioneE2 /Nomegestrolo acetato

Gaussem et Al 2011

AssociazioneE2 Valerato/Dienogest

Confronto con EE/ Lng

Parke et Al 2008

Junge et Al 2011

D-dimero in EE/LngD-dimero in EE/Lng

Fibrinogeno in EE/Lng Fibrinogeno in EE/Lng

Fattore VII in EE/Lng Fattore VII in EE/Lng

Proteina S in EE/Lng Proteina S in EE/Lng

Cambianole vie di somministrazioneCambianole vie di somministrazione

EstroprogestinicaEstroprogestinica

Per osPer os

Endovaginale

transdermica

NuvaRing ®Design &

Composition

• 1 Ring per cycle

• Regimen– 3 weeks of Ring-use– 1 Ring-free week

• Daily release– 15 µg Ethinylestradiol– 120 µg Etonogestrel

Anello vaginale Anello vaginale

Livelli serici di Etinilestradiolo ed EtonogestrelLivelli serici di Etinilestradiolo ed Etonogestrel

Timmer & Mulders, Clin Pharmacokinet,2000;39:233–42

Sanguinamenti irregolari Sanguinamenti irregolari

La somministrazione locale di un estroprogestinico :Ripercussioni a livello tratto genitale inferioreLa somministrazione locale di un estroprogestinico :Ripercussioni a livello tratto genitale inferiore

Ricca vascolarizzazioneEpitelio di rivestimentofacilmente permeabile

vagina

No alterazioni citologiche o ploidie epitelio squamoso e colonnare

No effetti negativi su habitat vaginale

Miglioramento flora microbica vaginale, con regressionedella flora anaerobia ed normale ecosistema vaginale

Lattobacilli , produttori di H2O2

Rischio vaginiti versus OC ( EE 30 / Lng 150) : 2.84 ( EE 30 / DRSP 3 ) : 2.19

Rischio leucorrea versus OC ( EE 30 / Lng 150) : 6.42 ( EE 30 / DRSP 3 ) : 2.82

Lopez et AlCochrane 2009Lopez et AlCochrane 2009

Hum Reprod ,11,11,2443.1996Hum Reprod ,11,11,2443.1996

Veres et Al 2004Veres et Al 2004

no concentrazioni di EE / etonogestrel (studio di farmacocinetica dopo somministrazione orale o dopo applicazione dell’anello vaginale mediante biopsie mirate a livello vaginale, endometriale e miometriale in donne in età premenopausale) a livello tratto genitale inferiore

Roumen et al 2007Roumen et al 2007

Metabolismo glicidico

(Resistenza insulinica)

Soggetti normali

Soggetti con DM1 ( regime continuativo )

Soggetti con PCOS

Soggetti normaliSoggetti normali

Metabolismo glicidico

(Resistenza insulinica)

No deterioramento SI ( sensibilità insulina) confronto con OC

Cagnacci et Al 2009

No modificazioni SI con valutazione HOMASI se valutazione con OGTT ( signific. meno rilevante rispetto a OC con EE20/Lng 100)

Elkind-Hirsch et Al .2007

0

2

6

8

4°°°°

°°°°°°°° p < 0.001

EE/ Lng 100 mcgNuvaring

Base Base

Metabolismo glicidico

(Resistenza insulinica)

No modificazioni :•Livelli di emoglobina glicosilata•Fabbisogno insulina giornaliera•No progressione complicazioni microvascolari DM•No progressione retinopatia diabetica

Diabete mellito Tipo 1Diabete mellito Tipo 1

Grodnitskaya et al., 2010

PCOSPCOS

• punteggio Ferriman-Gallwey• androsterone ,testosterone , free Androgen Index• volume medio ovarico•riduzione numero medio piccoli follicoli subcapsulari

in EE30/ DRSP 3 mg e

Anello vaginale

AUC per glucosio, insulina e peptide C significativamente minore nel gruppo NuvaRing.Indice insulinemico significativamente maggiore nel gruppo Yasmin.

Battaglia et al., Fert.Ster., 2009

Cambianole vie di somministrazioneCambianole vie di somministrazione

EstroprogestinicaEstroprogestinica

Per osPer os

Endovaginale

transdermica

Uso in sistema contraccettivo transdermico

•Strato di supporto•Strato adesivo•Strato di protezione rimovibile

600 mcg di Norelgestromina6 mg di Etinilestradiolo

20 mcg di EE +150 di Norelgestromina(se 4,5 cm diametro con 20 cm 2 di superficie )

Norelgestromin (17 diacetil Norgestimate )

Cerotto contraccettivoCerotto contraccettivo

Norgestimate

• Un profarmaco che è convertito in

norelgestromina e levonorgestrel• No affinità per SHBG “in vitro”( Phillips et Al. 1990)

• Legame selettivo al recettore per il Progesterone;

• Trascurabile affinità per i recettori per gli Androgeni

Profilo farmacologico

P

GSD

LNG

T

Norgestimate

P

Norgestimate

LNG

GSD

Affinità SHBG

Affinità recettoriProgesterone

600 mcg di Norelgestromin6 mg di Etinilestradiolo

20 mcg di EE +150 di Norelgestromin(se 4,5 cm diametro con 20 cm 2 di superficie )

Concentrazioni seriche di EE

BTB e spottingBTB

Concentrazione massima di EE ( 105±12.4 pg/ml ) e sanguinamenti anomali

Tassi ematici di etinilestradiolo in vari sistemicontraccettiviVan den Heuvel , Contraception 2005

Tassi ematici di etinilestradiolo in vari sistemicontraccettiviVan den Heuvel , Contraception 2005

Pillola con30 mcg di EE

EVRA US

Nuvaring

The systemic exposure to EE is about 60% more for users of patches than of OCs, as measured by the AUC and steady-state concentration.

Only the peak concentration of EE is higher with the OC than with the 0.75-mg patch.

Time post application (h)

0 24 48 72 96 120 144 168

Concentration (pg EE/mL)

0

20

40

60

80

100Final Formulation (55/18)EVRA (EU)Ortho Evra

Daily delivery rate: 8 µg EE ~ 18 µg p. o. 55 µg GSD ~ 55 µg p. o.

EstroprogestinicaEstroprogestinica

Per osPer os

EndovaginaleEndovaginale

transdermicatransdermica Cambia il regime di somministrazioneCambia il regime di somministrazione

I regimi estesiI regimi estesi

• EE 15 + GSD 60 24 + 4• EE 20 + DRSP 3 24 + 4 24 + 4

• EE 30 LNG 150 mc 4 cicli/anno

• 7 giorni : pausa• 7 giorni : EE 10 mcg

84 + 7• EE 20 NETA 1mg 7 giorni pausa

( non disponibile in Italia)168 + 7

• EE 20g + LNG 90 g No pausa

• EE 30g + DSPR 3 mg365• Mestruazione su decisione

della donna ( contenitore con 120 pillole )YAZ flex

• EE 15 + GSD 60 • EE 20 + DRSP 3 24 + 4

Regimi estesiRegimi estesi

Arianna , MinesseYAZArianna , MinesseYAZ

Miglior soppressione ovarica con diametro medio follicolo livelli E2 livelli FSH , LH spessore endometrialeMiglior effetto contraccettivo

Arianna , MinesseYAZArianna , MinesseYAZ

Miglior contenimento disturbo disforico premestruale

Miglior efficacia su acne e su sintomi da iperandrogenismo( per livelli pressochè costanti di DRSP anche in intervallo ;lunga emivita di DSPR)

DRSP 3mg /EE 2024 + 4DRSP 3mg /EE 2024 + 4

Klipping et Al 2008

Razionale per l’uso dei regimi estesiRazionale per l’uso dei regimi estesiRazionale per l’uso dei regimi estesiRazionale per l’uso dei regimi estesi

Procrastinare o abolire la mestruazione per motivi terapeutici

Procrastinare la data della mestruazione per motivi personali e sociali

Ipermenorrea Menometrorragie puberali (fino al recupero crasi ematica)Disordini emorragici congeniti e acquisiti

Dismenorrea

Endometriosi (Davis , Cocrhane Review 2007)

Patologie ad esacerbazione catameniale: cefalea, porfiria, Chron, epilessia, disforia premestruale…

Il regime esteso è effettivamente capace di controllare il sanguinamento ?? Il regime esteso è effettivamente capace di controllare il sanguinamento ??

Edelman et Al 2006

No differenze significative in relazione al pattern dei sanguinamenti rispetto al tradizionale ( sembra migliore nel continuo )No differenze significative in relazione al pattern dei sanguinamenti rispetto al tradizionale ( sembra migliore nel continuo )

No differenze significative nei tassi di discontinuazione ( un solo studio registra tassi di discontinuazione più bassi in schema ciclico )No differenze significative nei tassi di discontinuazione ( un solo studio registra tassi di discontinuazione più bassi in schema ciclico )

Revisione dati su trials randomizzaticontrollati ( Cochrane )

Miglioramento sintomi aprevalenza premestruale e mestruale :

Cefalea Stanchezza Sensazione di gonfiore Irritazione a livello genitale Dolore mestruale

Revisione dati su trials randomizzaticontrollati ( Cochrane )

Edelman et Al 2006

Si può gestire il bleeding in corso di regime estesoSi può gestire il bleeding in corso di regime esteso

Interrompere l’uso della pillola per 2 o 3 giorni in mododa ottenere una perdita ematica simil mestruale

Numerous studies have shown that extended cycle COCs use are safe and effective

« … Women taking the extended-cycle usually experience reduced total bleeding periods and dysmenorrhea. They may also experience amenorrhea. This amenorrhea may be beneficial and suited to the lifestyle of many women … » (Nelson, 2007)

Conversely they may experience more unscheduled spotting (BTS) and bleeding (BTB) in the initial cycles but those problems decrease with longer use

• Riduzione dosaggi• Nuovi estrogeni • Progestinici “ selettivi”• Nuove vie di somministrazione• Nuovi regimi di assunzione

Evoluzione contraccezione

estroprogestinica

•Per os •Sistemi intrauterini•Impianti sottocutanei

Rivalutazione contraccezione

con solo progestinico

Contraccezione con solo progestinicoContraccezione con solo progestinico

Desogestrel 75 mcg per

os in somministrazione

continua

Etonogestrel ( 68 mg ) in impianto

sottocutaneo Dismissione

60-70 mcg per 5,635-45 mcg fine 1°anno

30-40 mcg fine 2°anno20-30 mcg fine 3° anno

IUS con Lng 52 mgDismissione di 20

mcg die( MIRENA )

3 mesi 1 anno 2 anni 5 anni 6 anni 7 anni

E2 168,4 + 28,5 104,6 + 10,0 128,4 + 10,4 109,6 + 13,5 105,6 + 15,8 111,6 + 17,3

Luukkainen et al., ‘91Estradiolo endogeno sotto Mirena

Quando la contraccezione ormonale non prevede l’estrogeno

Desogestrel ( 75 mcg) per os

modificazionimuco cervicalemodificazionimuco cervicale

InibizioneovulazioneInibizioneovulazione

Shift to less bleeding with timemore amenorrheamore infrequent bleedingless bleeding/spotting episodes

Controllo cicloControllo ciclo

Impianti sottocutaneo con EtonogestrelImpianti sottocutaneo con EtonogestrelNexplanon 1Q 2010

Rate-controlling membrane: (0.06 mm)100% EVA

4 cm

Core: • 37% ethylene vinyl acetate (EVA) copolymer

• 60% etonogestrel (68 mg) • 3% barium sulfate (15 mg)

ADOLESCENZAADOLESCENZA ETA’ ADULTAETA’ ADULTA PERIMENOPAUSAPERIMENOPAUSA

LEVONORGESTREL-IUD LEVONORGESTREL-IUD ?Esiste un limite inferiore d’eta’Esiste un limite inferiore d’eta’

WHO 2009WHO 2009Cu-IUD Lng-IUD

ACOG 2007

RCOG 2005

ACOG 2007

RCOG 2005Nullipare: WHO-MEC categoria 2

ADOLESCENZAADOLESCENZA ETA’ ADULTAETA’ ADULTA PERIMENOPAUSAPERIMENOPAUSA

LEVONORGESTREL-IUD LEVONORGESTREL-IUD ?Esiste un limite inferiore d’eta’Esiste un limite inferiore d’eta’

SOGC 2004SOGC 2004

Vantaggio in particolari categorie di adolescenti con disabilità o problemi medici che determinano una maggiore difficoltà nel controllo del ciclo

Efficace nel 86% dei casiTasso di espulsione simile a donne adulte (Pillai et al, 2010)

Vantaggio in particolari categorie di adolescenti con disabilità o problemi medici che determinano una maggiore difficoltà nel controllo del ciclo

Efficace nel 86% dei casiTasso di espulsione simile a donne adulte (Pillai et al, 2010)

endometrioendometrio

miometrio

Ampia variabilità individuale

Diana Mansour 2007

IL Progestinico endocavitario ( Lng) Impiego anche terapeutico

Menorragie/ ipermenorrea

Endometriosi setto-rettovaginale . Adenomiosi

Leiomiomi (+ effetto sintomatico)

Dismenorrea

Iperplasia endometriale

(Fedele et al 2001, Vereide et al 2003, Busfield et al 2006, Bahamondes et al 2007, Bragheto et al 2007, Theodoridis et al 2009, Sheng et al 2009, Naki et al 2009 Alhamdan et Al 2010 ,Bayoglu et Al 2010Wong et Al 2010,Engemise et A 2011 Matorras et Al 2011, Tanmahasamut et Al 2012, Heikin heimo et Al 2012)

limiti

Anatomia cavità uterinaEffetti collaterali inizialiAccettazione ev. Amenorrea

Mirena in adolescenza ????

#1990 1995 2013 2008

Trattamento di flussimestruali abbondanti

Menorragia

2010

Ultra Low Dose LevonorgestrelContraceptive System (LCS)

Contraccezione intrauterina „long acting“ Contraccezione intrauterina „long acting“

dose di Lng (12mg)

• Durata: 3 anni

• > indicato nelle nullipare

#year of first launch

Contenuto totale di Lng :52 mgdismissione :20 g LNG al dì

Bayer Schering Pharma – Innovation in Women’s Healthcare

Etonogestrelimpianto

Lng IUS

Col Totale Trigliceridi HDL ColB. Dilbaz, 2010

No modificazioni IL6 Adiponectina lipoproteina (a)Merki-Feld et Al 2011

PCR

HDL Col,rapporto Col/HDL col in valutazione vs controlli

insulino-sensibilità valori pressori• minori livelli lipidiciIn valutazione vs OC usersMorin-Papunen et al, Am J Obstet Gynecol 2008

Possibile uso in allattamento,No effetti negativi su feto Taneepanichskula et Al 2006Guazzelli et Al 2010 ( in adol .)

Trigliceridi : - 9,6HDL Col. : - 12,7LDL Col. : - 0,8 Barkfeldt et al. 2001

Desogestrel75mg /die

Factor VII : - 8,1 F 1+2 : -14 Protein S : +10 t PA : +13 Winkler et al. 1998

“Storico “uso in allattamento,No effetti negativi su feto Bjarnadottir RI, et al. 2001

Possibile uso in allattamento,No effetti negativi su feto Shaamash A H 2005

Quando le associazioni con EE sono controindicate

Ripercussioni su massa ossea

Studio aperto prospettico comparativo su 79 donne ; età 18-40 ;Gruppo di controllo con IUD non medicatoUso 2 anni

Nessuna differenza nei due gruppi

Beerthuizen et Al 2000

Studio prospettico randomizzato su 111 donne;età 19-43 anni ; confronto con Lng implant users;Uso 18 mesi

Nessuna differenza a livelloRadio distale; più basso BMDa livello osso ulnare nelleNexplanon usersBahamondes et Al 2005

Necessità di ulteriori studi ,soprattutto nelle adolescenti se non ancora raggiunto picco di massa ossea.

Cross-sectional study su 100 donne;età fertile ; confronto con placebo; Uso 32.8±6.3 mesi Sedi valutate : colonna, femore , radio distale, ulna

più basso BMDa livello osso ulnare e radio distale nelle Nexplanon users

Pongsatha et Al 2000 ( Tailandia )

Lng IUS : No modificazioni BMD ulna e radio per uso da 7 a 10 anni

Bahamondes et Al 2010

Linee guida di riferimento

www.who.int/reproductive health/pubblications/MEC 2009

www.ffprhc.org.uk/admin/211ceuGuidanceYoungPeople 2010

www.cd.gov/mmwr/2010

www.ffprch.org.uk/adminFirst PrescComboralCont 2006

RISCHIO BIOLOGICO