RECEPTEURS NEUROTRANSMETTEURS ET .cerveau (excrétion mesurée dans les urines), car un alcoolique

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  • RECEPTEURSRECEPTEURSNEUROTRANSMETTEURSNEUROTRANSMETTEURS

    ET ADDICTIONET ADDICTION

    Dr Richard BEAUVERD Unit dAlcoologie

    Policlinique de Mdecine

    Dpartement de Mdecine CommunautaireHUG 2006

  • I/ RAPPEL DE NEUROSCIENCEI/ RAPPEL DE NEUROSCIENCE ::

    Le Le cortex cortex ccrrbralbral traitetraite les les informationsinformations, , ililestest le le sisigege des des fonctionsfonctions cognitivescognitives complexes.complexes.

    Le Le nucleus nucleus accumbensaccumbens ccestest le reward center, le reward center, ouou centre centre dudusystsystmeme rrcompensecompense..ExEx : : LLingestioningestion ddalcoolalcool augmenteaugmente le le tauxtaux dedeDopamine Dopamine dansdans le nucleus le nucleus accumbensaccumbens et les et les autresautres centrescentres de de rrcompensescompenses(CARBONI 1982, WOZNIAK 1990).(CARBONI 1982, WOZNIAK 1990).

    Le Le systsystmeme limbiquelimbique et et llhippocampehippocampe, , sontsont responsablesresponsables de de llapprentissageapprentissage, des , des motionsmotions (qui (qui naissentnaissent dansdans llamygdaleamygdale ) et de la ) et de la mmmoiremoire. . IlsIls communiquentcommuniquent avec le avec le nucleus nucleus septalseptal qui qui estest le le sisigege de de lltattat ddveilveil ccrrbralbral..

  • Le cervelet coordonne les mouvements.La substance noire et le raphe nucleus sont le sige des

    effets addictifs des substances psychotropes, y compris lalcool. (SAMSON et HARRIS 1992).

    II/. A ct des rcepteurs se trouvent des canaux ioniques qui sont des protines ions ngatifs : LIGAND-GATED ou des

    protines ions positifs : LIGAND-DEPENDANT ex. le glutamate, neurotransmetteur fonction excitante.

    Au contraire, le GABA (acide gamma aminobutiric) fonctionne avec le Cl-, les ions ngatifs entrent (ALLAN et HARRIS 1986), (WAFFORD 1990, 1991), la capacitdautres signaux exciter le neurone est diminue (inhibiteur de neurotransmetteurs).

  • III/. Il existe des SECONDS MESSAGERS :

    Tels GTP (guanosine triphosphate), une protine

    haute nergie, ou encore lAMPc et la Prot. G.

    IV/. Il existe des NEUROMODULATEURS :

    Ce sont des qui modulent dautres neurotransmetteurs.

    Les opiaces, le Cannabis, les Benzos, interagissent avec des rcepteurs spcifiques (celui du Cannabis est le rcepteur Anandamide (DEVANES et MECHOULAM 1992), tandis que lalcool diffre parce quil ninteragitpas avec un rcepteur spcifique. Lalcool agit sur des rcepteurs diffrents, et ses actions peuvent tre uniquespour chaque rcepteur, ou pour chaque systme de neurotranmetteurs.

  • Il existe encore des sous types de rcepteurs tel NMDA (N-mthyl-D-Aspartate) qui est le rcepteur du Glutamate.Le neurotransmetteur GABA est le neuroT inhibiteurLe neurotransmetteur Glutamate est le neuroT excitateur, il entre dans 40% des signaux nerveux du cerveau. Ce rcepteur est impliqu dans lapprentissage, la mmoire, le dveloppement neuronal et la dpendance physique lalcool. Il fonctionne en prsence de Ca++.5HT= Srotonine ( 5 hydroxytryptamine) : il existe 7 types

    de rcepteurs pour 5HT.Autre ex ; lAdnosine est un neuroT qui inhibe les

    neurones et diminue la relche de neurotransmetteurs.SEROTONINE= neuroT impliqu dans : HUMEUR

    SOMMEILCOMPORTEMENT

  • V/ HISTORIQUE : On a vu que 5HT inhibe le craving pour lalcool, on

    donc recherch des mdicaments qui bloquent le recaptage de la Srotonine (CARLSON 1960, ROSS 1966, ROCKMANN 1979), laissant la Srotonine agir plus longtemps, donc bloquer plus longtemps lenvie dalcool. Ex : la Buprenorphine antagoniste-agoniste (MARTIN, PILETTO, SINGER 1983), le Citalopram (ZALMAN, puis NARANJO), la Fluoxetine (Prozac), et la Bromocriptine (BORG 1983).

    VI/ IMAGERIEPET= Tomographie par mission de positrons : utilise

    des radio-isotopes qui mettent une nergie radioactive dans le cerveau aprs injection (camra)

  • SPECT= Tomographie par mission unique de photons : utilise des radio-isotopes qui mettent des particules qui produisent un photon (camra). On sait que la Fluoxetine= drogue empchant le reuptake de la Srotonine diminue le craving, de mme on saitque la morphine provoque la libration de dopamine dansles centres rcompenses (reward). Id lalcool provoquelaugmentation de la production de dopamine qui agit surles centres de rcompenses. La dopamine agit par lentremise des rcepteurs Dopamine D2 pour gnrer des sentiments de bien-tre associs la rcompense.

    Les TIQs agissent sur Bz rcepteur.Les Benzodiazepines diminuent lanxit, TIQ

    augmentent lanxit sur GABA-Bz dpression.

  • GABA est un antianxit naturel, ainsi on a dun ctGABA quile craving en inhibant le relchement de Dopamine dans le nucleus accumbens

    et de lautre ct (sur dautres rcepteurs) craving en stimulant le relchement de Noradrnaline dans lhippocampe.

    Il existe des seconds messagers dans les neurones : LAMPc

    Lalcool inhibe une enzyme : MAO qui rgule la destruction des neurotransmetteurs tels la Srotonine et la Dopamine.

    Lalcool stimule un enzyme : lAdnylcyclase qui rgle la production dAMPc. (Si production AMPc relche de neurotransmetteurs inhibe).

    Si on injecte des TIQs dans le cerveau de rats, celaproduit un craving (apptence) permanent.

  • Les TIQs sont fabriqus de source endogne dans le cerveau (excrtion mesure dans les urines), car un alcoolique en rtablissement (abstinence) depuis dix ans a la mme quantit de TIQs (par ex. Salsolinol) quun alcoolique abstinent depuis quelques jours ou semaines.

    Le rle de GABA neuroT est de contrler la quantit de Dopamine. Entre 1970 et 1987 il y a 103 publications qui soutiennent cette connexion alcool-opioides et 13 qui la mettent en doute.

    Lalcool libre les endorphines (GIANOULAKIS 1989).

    La Srotonine stimule la relche de -endorphines (SAPUN-MALCOM 1986).

  • LUCHI a montr avec une exprience complexe et de long terme, la diminution du nombre de rcepteurs Dopamine D1 et D2, ainsi qu une rduction de lactivit de lAMPc, second messager. VII/- MECANISMES :

    Srotonine :

    Si la synthse de la Srotonine dans le cerveau estempche, la consommation dalcool .

    Si les rcepteurs de la Srotonine sont bloqus dans le cerveau, la consommation dalcool .

    Si les rcepteurs de la Srotonine sont stimuls, la consommation dalcool .

    Si la disponibilit de la Srotonine dans la synapse est, la consommation dalcool .

  • Peptides opioides ((endorphines): Si il y a une dficience en endorphines, la cons. dalcool .

    Si le nombre de rcepteurs opioides , la cons. dalcool .

    Si lon bloque les rcepteurs opioides, la cons. dalcool est dabord , si on continue bloquer, la cons. dalcool .

    Si lactivit endorphine est en bloquant leur destruction mtabolique, la cons. dalcool .

    Si des doses modres dendorphines sont introduites directement, la cons. dalcool .

  • Noradrnaline :

    Si les circuits noradrnaline dans le cerveau sont dtruits, la cons. dalcool .

    Si la synthse de la Noradrnaline est bloque, la cons. dalcool .

    Noradrnaline : Si les circuits noradrnaline dans le cerveau sont dtruits, la cons. dalcool . Si la synthse de la Noradrnaline est bloque, la cons. dalcool . Dopamine : Si le breakdown de Dopamine est , la consommation dalcool . Si le nombre de rcepteurs Dopamine est , la cons. dalcool .

  • Si les rcepteurs dopamine sont bloqus, la cons. dalCool augmente.

    Si les rcepteurs dopamine sont stimuls, la cons. dalcool diminue .

    Si on augmente la disponibilit de Dopamine, la cons. dalcool .

    GABA :

    Si la synthse de GABA est acclre ou son activitstimule, la relche de Dopamine peut tre inhibe, la consommation dalcool .

    Si la disponibilit de GABA est , Bz rcepteur(antianxit) peut tre stimule, la consommationdalcool .

  • VIII/.HYPOTHESE ET CONCEPT DE MALADIE :

    A- Des anomalies gntiques introduisent des dfauts dans le systme en cascade de la rcompense. Chez une personne normale, un simple agent neurochimique produit un effet spcifique dans un sous-systme connu pour tre impliqu dans la rcompense. Dautres agents agissent soit en travaillant simultanment soit en squences parallles. Dans des modes de stimulation ou dinhibition, ces sous-systmes interagissent et les effets se joignent ou divergent en cascade, conduisant des sentiments de bien-tre, la rcompense finale. Cest la thorie de la cascade de la rcompense.

  • Si il y a une dficience ou un dsquilibre qui interrompt ou drange la cascade, le rsultat est un dplacement du sentiment de bien-tre vers lanxitou la colre, ou vers un besoin dune substance qui masque ou enlve ces sentiments dsagrables, par ex lalcool.

    Cest la thorie neurobiologique de la cascade de lalcoolisme.

    B- Les dfauts dans cette cascade rcompenseprovoquent des distorsions comportementales quonappelle maladies de la dpendance, ou addiction.

    Ces dfauts oprent de trois faons :

  • 1- Ils interfrent avec la libration normale endogne de Dopamine dans les sites de rcepteurs critiques, en particulier dans le nucleus accumbens et lhippocampe, les sites clefs de rcompenses (euphorie) dans le cerveau.

    Cette interfrence est probablement due unedficience de peptides opioides. (neurotransmetteurs)

    2- Ces dfauts distordent la structure et la fonction des rcepteurs Dopamine en

    interfrant avec leur binding (fixation).

    3- Ils provoquent une rduction du nombre de sites rcepteurs Dopamine,

    continuant interfrer avec sa fixation.

  • Les drogues psychoactives telles lalcool, la morphine, la cocaine rpliquent et

    remplacent temporairement ces dfauts en introduisant artificiellement le relchement (libration) de quantit anormale de Dopamine. Le glucose a probablement le mme effet.

    IX. MODE DACTION DES DROGUES :lalcool agi