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Recomendaciones para el manejo de Infecciones Oportunistas en pacientes con VIHCriptococosis
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PROYECTO CUIDADO Y TRATAMIENTO EN VIH
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“Estas Recomendaciones para el manejo de Infecciones Oportunistas en pacientes con VIH Criptococosis es posible gracias al generoso apoyo del pueblo de Estados Unidos a través de su Agencia para el Desarrollo Internacional (USAID). El contenido es responsabilidad de sus autores y no necesariamente reflejan las opiniones de USAID o del gobierno de los Estados Unidos de América”.
Nota de géneroEn este texto se utilizan en forma indistinta y variada términos tales como hijas, hijos, hombres, mujeres y otros similares para evitar repeticiones que puedan entorpecer la lectura. Sin embargo, reconocemos y valoramos la presencia y el protagonismo de las mujeres en estas instituciones y en estos procesos de gestión cultural.
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Contenido
Abreviaturas y acrónimos 04Reconocimientos 05Equipo revisor externo 06Resumen ejecutivo 09Criptococosis 111. Introducción 122. Epidemiología de la Criptococosis 123. Formas clínicas de presentación 134. Diagnóstico de Criptococosis 155. Tratamiento de Criptococosis 176. Inicio de terapia antirretroviral 207. Seguimiento y monitoreo de MC 218. Criptococosis en el embarazo 229. Tabla resumen: Meningitis por Cryptococcus y Antigenemia Criptocócica Aislada 2310. Referencias bibliográficas 27
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ACA Antigenemia criptocócica aisladaARV Antirretroviral BID Dos veces al díaCrAg Antígeno de CryptococcusCV Carga ViralHIC Hipertensión intracraneanaFUNGIRED Red de Infecciones Fúngicas de GuatemalaGAFFI Global Action Fund for Fungal InfectionsIO Infección oportunistaIV IntravenosoIgG Inmunoglobulina GLCR Líquido cefalorraquídeoLFA Lateral flow assayMC Meningitis por CryptococcusPCR Reacción en cadena de polimerasaPL Punción lumbarPO Por vía oralSIDA Síndrome de inmunodeficiencia adquiridaSNC Sistema nervioso centralTARV Terapia antirretroviralTID Tres veces al díaUSAID Agencia de los Estados Unidos para el Desarrollo Internacional (en inglés: United States Agency for International Development USAID)VIH Virus de Inmunodeficiencia Humana
Acrónimos y abreviaturas
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AgradecimientosEquipo desarrollador
Dr. Eduardo Arathoon Especialista en enfermedades infecciosas Director MédicoClínica Familiar “Luis Ángel García” Hospital General San Juan de Dios
Dr. Juan Carlos PérezMedicina InternaCoordinador MédicoClínica Familiar “Luis Ángel García” Hospital General San Juan de Dios
Dr. José Miguel SalazarInvestigación y DesarrolloAsociación de Salud IntegralClínica Familiar “Luis Ángel García” Hospital General San Juan de Dios
Equipo de revisión sistemática
Blanca Samayoa, QB, MSPH, DrPHCANDIDATE
Directora de Investigación y Desarrollo Asociación de Salud Integral
Anneliese Moller S., QB, MScDirectora ejecutiva proyecto GAFFIAsociación de Salud Integral
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Equipo revisor externo
Unidad de Atención Integral, Hospital Hellen Lossi de Laugerud, Cobán Dr. German Orlando Cuyuch SontayCoordinador
Unidad de Atención Cuilapa, Hospital Regional de Cuilapa Dra. Alba Virtud Contreras Marín Coordinadora
Unidad de Atención Integral, Hospital Nacional de Huehuetenango Dra. Vilma Alejandrina Reyes Muñoz Coordinadora
Unidad de Atención Integral, Hospital Nacional de Malacatán, San Marcos Dr. Luis Roberto Santa MarinaCoordinador
Unidad de Atención Integral, Hospital de Retalhuleu, Retalhuleu Dr. Eduardo Celada Coordinador
Unidad de Atención Integral, Hospital Nacional Infantil Elisa Martínez, Izabal Dr. Gustavo Adolfo Quiñonez Maldonado Coordinador
Unidad de Atención Integral del VIH e Infecciones Crónicas “Dr. Carlos Rodolfo Mejía Villatoro”, Hospital RooseveltDra. Ana Johanna Samayoa BranJefe de Unidad
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Dr. Rodolfo PinzónCoordinadorLicda. Mónica SilvestreCoordinadora de Monitoreo y Evaluación
Unidad de Atención Integral, Hospital Nacional de Coatepeque, Quetzaltenango Dra. Gladys Sajché Coordinadora
Unidad de Atención Integral, Hospital Nacional de Escuintla Dra. Aura Marina Méndez AndradeCoordinadora
Unidad de Atención Integral, Hospital de la Amistad Japón – Guatemala, Izabal Dr. Oscar LópezCoordinador
Unidad de Atención Integral, Hospital Regional de Occidente “Clínica Uno”, Quetzaltenango Dra. Ana Lucía Gómez Alcázar
Unidad de Atención Integral, Hospital Nacional de San Benito, PeténDra. Lourdes FongCoordinadora
Unidad de Atención Integral, Hospital Regional de Zacapa Dra. Claudia Mazariegos Coordinadora
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Clínica Familiar “Luis Ángel García”Hospital General San Juan de DiosDra. Rebeca LópezDr. Mario GilDra. Andrea MonterrosoDra. Loyda de PazDra. Cristina de PazDr. Luis RodríguezDra. Yolani RosarioDra. Lorena SamayoaDra. Dorita Figueroa
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Resumen EjecutivoEn Guatemala, para el año 2015, se estimó alrededor de 55,000 personas viviendo con VIH. De estas personas, solo el 53% conocía su diagnóstico de VIH; la retención en servicios de salud y seguimiento de la enfermedad cubrió un 26% del total de pacientes1. A pesar de los esfuerzos del país por llegar a las metas 90.90.90, en donde se espera que el 90% de los pacientes conozca su diagnóstico, 90% inicie TARV y 90% llegue a supresión virológica, esto aún no se ha logrado: solamente 16% de las personas con VIH tienen carga viral <50 copias/mL. Cabe mencionar que, del porcentaje de personas retenidas, el 95% se encuentra en TARV con un 66% de ellos con carga viral <50 copias/mL.1 Una vez un paciente es diagnosticado con VIH y retenido en servicios de salud, es más probable que llegue a la supresión viral y sobreviva. Sin embargo, los pacientes que desconocen su diagnóstico representan un reto para la salud pública, por dos motivos, principalmente: i. son los transmisores del virus y ii. al desconocer su diagnóstico, permiten el progreso de la enfermedad, llevándolos a la enfermedad avanzada por VIH y con mayor riesgo de presentar alguna IO que afectan su calidad de vida y que puede llevarlos a la muerte. Es necesario incluir acciones para el manejo correcto de las infecciones oportunistas, con el objetivo de favorecer la vinculación a los servicios, el acceso a TARV y la supresión virológica.2
En este contexto, las IO representan una carga significativa en la morbilidad y mortalidad de los pacientes infectados con VIH.2 Existe una gran variedad de patógenos causantes de IO, dentro de los cuales, los hongos han sido clasificados como “enfermedades olvidadas” (‘neglected diseases’, por su traducción al inglés);3 sin embargo, en años recientes, han sido cada vez más reconocidas como una causa importante de enfermedad invasiva grave.4 En Guatemala, factores ambientales favorecen el desarrollo de ciertas IO fúngicas
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como la histoplasmosis, que es endémica, y otras como la meningitis por Cryptococcus, y neumonía por P. jirovecii, también han sido reconocidas como casusas importantes en la mortalidad relacionada a VIH, junto con infecciones como la tuberculosis.4,5 Además, en pacientes con VIH, han sido descritas infecciones simultáneas entre hongos y tuberculosis.6 Estas representan un reto, tanto para el diagnóstico como en el tratamiento, debido a las múltiples interacciones farmacológicas entre ARV, antifúngicos y antifímicos.
Por lo anterior, los objetivos de este manual son proveer recomendaciones que describan el manejo adecuado de las IO, fúngicas y por micobacterias, en pacientes con VIH y brindar una orientación rápida en cuanto al tratamiento específico. Además, este manual proporciona orientación sobre el momento adecuado del inicio o reinicio de TARV, ante el diagnóstico de una IO. El público a quien se encuentran dirigidas estas recomendaciones son médicos clínicos encargados de brindar atención a pacientes con VIH en Guatemala.
1. Ministerio de Salud Pública y Asistencia Social, Guatemala. Informenacional de la cascada del continuo de atención en VIH, medición delindicador de sobrevida, Guatemala 2017. Guatemala, 2017.2. Weldegebreal T, Ahmed I, Muhiye A, Belete S, Bekele A, Kaba M. Magnitude of opportunistic diseases and their predictors among adult people livingwith HIV enrolled in care: national level cross sectional study, Ethiopia. BMCPublic Health. 2018;18(1):820. doi:10.1186/s12889-018-5733-x3. Stop neglecting fungi. Nat Microbiol. 2017;2(8):17120. doi:10.1038/nmicrobiol.2017.1204. Medina N, Samayoa B, Lau-Bonilla D, et al. Burden of serious fungalinfections in Guatemala. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2017;36(6):965-969.doi:10.1007/s10096-017-2920-05. World Health Organization. WHO | Tuberculosis (TB). WHO. 2018. http://www.who.int/tb/country/data/profiles/en/. Accessed May 11, 2018.6. Adenis A, Nacher M, Hanf M, et al. Tuberculosis and Histoplasmosisamong Human Immunodeficiency Virus-Infected Patients: A ComparativeStudy. Vol 90.; 2014. doi:10.4269/ajtmh.13-0084\
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1. Introducción
La criptococosis es una micosis causada por el complejo Cryptococcus neoformans, del cual existen dos especies que comúnmente infectan a los humanos: C. neoformans y C. gatti. Está presente en altas concentraciones en el excremento de palomas, nidos de aves y guano de murciélagos, donde puede permanecer viable por más de dos años.1 Se encuentra en forma de levadura protegida por una capsula de polisacáridos, que usualmente mide 2 – 10 nm de diámetro. Al estar en el ambiente, esta capsula se pierde haciendo que sea fácilmente inhalado debido a su tamaño (<3nm) permitiéndole alcanzar los alveolos pulmonares, desde donde se disemina en pacientes inmunocomprometidos.1,2
2. Epidemiología de la criptococosis
En pacientes con VIH, alrededor del 95% de los casos de meningitis por Cryptococcus (MC) son causados por C. neoformans, aunque se han reportado casos de C. gatti.2–4
Esta infección ha llegado a representar importancia mundial5, siendo la causa más importante de meningoencefalitis fúngica alrededor del mundo.2 La carga global de MC en pacientes con VIH publicada en 2017 estimaba alrededor de 223,000 casos por año;6 Latinoamérica constituye la tercera región en número de casos anuales de MC;1,7 para Guatemala, se estimó en 2.2 casos por 100,000 habitantes.8 Dentro de la mortalidad asociada a VIH/SIDA, la MC fue responsable del 15% de las muertes a nivel mundial.6 La mortalidad global de MC se estimó en 40% y 70%, para países con medianos y bajos ingresos respectivamente;6 en Latinoamérica, es la segunda causa de muerte como resultado de una infección fúngica, con una mortalidad del 55%.2,9
La criptococosis es una infección que puede presentarse al momento del diagnóstico inicial de VIH.10 En una cohorte de pacientes diagnosticados con VIH entre 1980 y 2002 en Brasil, se
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identificó al 60% con criptococosis como infección oportunista concomitante.11 La mayoría de casos son observados en pacientes con recuento de CD4 < 100 cel/mm3.2,3 En países de escasos recursos, existe una incidencia mayor de MC con resultados de tratamiento dramáticamente peores que en los países desarrollados. Las razones de esta discrepancia son múltiples y abarcan el continuo de la atención en VIH: falta de diagnóstico precoz, retraso en el inicio de TARV, baja retención en la atención y en el seguimiento después de un episodio de MC, acceso deficiente a diagnósticos sensibles y rápidos, acceso inadecuado a regímenes de tratamiento basados en anfotericina efectivos, vigilancia subóptima y tratamiento de las toxicidades de los medicamentos, condiciones comórbidas y presión intracraneal.12
3. Formas clínicas de presentación
La patogénesis de la criptococosis causada por C. neoformans está determinada, principalmente, por tres factores: i. el estatus inmunológico del hospedero ii. la virulencia de la cepa iii. el tamaño del inóculo. La infección puede proliferar en un individuo inmunocomprometido, diseminándose y causando enfermedad clínica o pueden producirse complejos de levaduras en los ganglios linfáticos hiliares y focos pulmonares, permaneciendo quiescentes en esos tejidos.1 Cuando la inmunidad del hospedero es suprimida (como en la infección por VIH), las levaduras pueden crecer y diseminarse fuera de los pulmones y ganglios con una patofisiología similar a la observada en la reactivación de tuberculosis o histoplasmosis.1,5 Para alcanzar el SNC, tanto la invasión directa de la barrera hemato-encefálica y el transporte a través de macrófagos al SNC (mecanismo de “caballo de Troya”) pueden ocurrir.5 Dentro de este contexto, la meningitis es la manifestación más frecuente y grave en pacientes con VIH.1,13
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Meningitis por criptococo: Clínicamente se presenta como un cuadro de meningitis sub-aguda o meningoencefalitis, con síntomas de varias semanas de evolución, y una duración media de 2 semanas.4,5 Las manifestaciones clínicas incluyen signos y síntomas numerosos como cefalea (síntoma más común14), fiebre, malestar general, signos de irritación meníngea, diplopía debido a parálisis del par craneal VI, reducción de la agudeza visual relacionada con aumento de la presión intracraneal de LCR (también puede ser causado por afección del nervio óptico y otros pares craneales) y alteración del estado mental (signo más común)14. Los pacientes con este último signo tienen peor pronóstico.1,3–5,9 Pueden presentarse también náuseas y vómitos.1,4 Las características clásicas de “meningismo” (p. ej. rigidez de cuello), están presentes en menos del 20% de los pacientes.14 Es importante mencionar, que la presión de apertura de LCR puede ser mayor a 25cm H2O en el 60 – 80% de los pacientes.3
Antigenemia criptocócica aislada (ACA): Este término se ha acuñado a pacientes que tienen un antígeno para C. neoformans (CrAg) positivo en suero y negativo en LCR. El desarrollo de una prueba para detección de antígeno de C. neoformans por Ensayo de Flujo Lateral (‘LFA’ Lateral Flow Assay por sus siglas en inglés) ha sido un gran avance, ya que se encuentra positivo en suero semanas antes que el paciente inicie con síntomas de MC,3,4 y se ha descrito que alrededor de 11% de los pacientes tendrán antígeno positivo más de 100 días antes de iniciar con la enfermedad. Si un paciente se presenta con CrAg LFA positivo en suero, el siguiente paso mandatorio es la realización de una punción lumbar para descartar infección meníngea.3,15 Se ha descrito también, que ACA es un factor independiente que predice mortalidad y es más frecuente en pacientes con recuento de células CD4 < 100 células/mm3, aunque debe descartarse en pacientes con recuentos mayores.16,17 No existen características clínicas para ACA debido a que se basa en la detección de antigenemia antes de la aparición de signos o síntomas (para conocer más
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sobre la prueba de CrAg LFA diríjase a la sección de diagnóstico).
Formas diseminadas: La infección por Cryptococcus en pacientes con VIH generalmente es diseminada extrapulmonar y puede afectar cualquier órgano. Puede encontrarse en piel hasta en un 6% de los pacientes con VIH/MC y es una manifestación de compromiso sistémico. Las lesiones son múltiples y de muchas formas pudiendo observar pápulas, pústulas, vesículas, nódulos o úlceras. Su principal diagnóstico diferencial, cuando se presenta en piel, es molusco contagioso.3,13 Cuando tiene presentación pulmonar se presenta con tos y disnea. Radiológicamente puede presentar un patrón alveolar con consolidación lobar, aunque también puede presentar un patrón nodular.3 En este último caso no debe ignorarse la posibilidad de tuberculosis.15
4. Diagnóstico de criptococosis
Tradicionalmente, el diagnóstico de MC se apoyaba en la realización de una punción lumbar (PL). Sin embargo, nuevas técnicas han mejorado el diagnóstico de MC, de manera que pueda hacerse rápidamente, con un menor costo y sin la necesidad de un laboratorio con personal capacitado o infraestructura.6,9,12,14–18 Los hallazgos más frecuentes en el análisis de LCR en pacientes con MC son hipoglucorraquia y proteinorraquia, en el contexto de personas viviendo con VIH la cantidad de glóbulos blancos puede ser baja o normal.15
Cada vez que se realice una PL en un paciente con diagnóstico de MC, debe medirse la presión de apertura hasta que se negativicen los cultivos.
El diagnóstico de criptococosis puede realizarse por medio de: pruebas de antígeno, cultivos y tinciones de hongos.
Pruebas de antígeno: Las pruebas tradicionalmente utilizadas para el diagnóstico de MC utilizaban una técnica de aglutinación en látex o inmunoensayo enzimático.12,18
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Actualmente, el desarrollo de nuevas pruebas para la detección de CrAg ha representado un gran avance en el diagnóstico de la enfermedad.4,15 Una de estas pruebas es el CrAg LFA, la cual permite un diagnóstico más temprano y hace una selección factible de casos para iniciar tratamiento anticipado e impedir el desarrollo de MC.4,19 Esta prueba usa una tira inmunocromatográfica que contiene anticuerpos monoclonales conjugados con oro que se unen al antígeno criptocócico glucuronoxilomanano,18,19 de muestras como: suero, plasma, sangre completa y LCR.20 La especificidad y sensibilidad en muestras sanguíneas va de 95.7-100% y 95.6-100%; para LCR, se ha reportado en 70.4-100% y 96.2-100%, respectivamente.21
El CrAg LFA tiene cualidades que permiten que sea una prueba ideal para su uso en entornos de recursos limitados: es barato, tiene alta sensibilidad y especificidad, permite su implementación en el punto de atención al paciente, tiene un tiempo rápido de respuesta (alrededor de 10 minutos), no requiere instrumentos eléctricos, su diluyente y tiras son estables a temperatura ambiente con una vida útil de hasta dos años, requiere capacitación mínima y no hay necesidad de procesar la muestra (por ejemplo, pre tratamiento o inactivación por calor).18 Tiene implicaciones incluso a nivel programático, ya que el exceso de plasma que no se utiliza en la medición de CD4 puede utilizarse para realizar CrAg LFA, así se evita la extracción de una nueva muestra y se previene cualquier retraso en el inicio de TARV.19
Cultivos: El cultivo se ha considerado el “estándar de oro” para el diagnóstico de MC. C. neoformans puede ser aislado en cultivos de sangre y LCR, con un porcentaje más alto de positividad en LCR (55% vs 95%, respectivamente) dentro de 7 días (con una media de 2 a 3 días en pacientes sin terapia antifúngica y hasta 4 semanas en pacientes recibiendo antifúngicos).18 El aislamiento del microorganismo en muestras respiratorias indica la necesidad de realizar una punción lumbar.3
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Tinciones de hongos: La tinción de tinta china permite la observación de C. neoformans en LCR. Este método tiene baja sensibilidad (50 -70%) cuando la carga fúngica es menor a 103 UFC/mL.18 Se ha reportado una menor sensibilidad en pacientes con una etapa temprana de la enfermedad y en aquellos recibiendo terapia antifúngica.22 La tinción de plata metenamina de Grocott (llamada usualmente Grocott-Gomori) puede ser utilizada también para la visualización de C. neoformans en muestras de tejido.23
5. Tratamiento de criptococosis
El tratamiento de MC consiste en tres fases: inducción, consolidación y mantenimiento.1,3,10,15
Tabla 1. Tratamiento de infecciones por Cryptococcus spp. en pacientes con VIHMeningitis por Cryptococcus y enfermedad
extrapulmonar o pulmonar difusa Fase Tratamiento
ConsolidaciónDuración de al menos 8 semanas, luego de una terapia de inducción exitosa.
MantenimientoDuración de al menos 1 año
Preferido: Fluconazol 400 mg PO o IV cada 24 horas
Alternativo: Itraconazol 200 mg PO cada 12 horas
Fluconazol 200 mg PO cada 24 horas
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Meningitis por Cryptococcus y enfermedad extrapulmonar o pulmonar difusa
Indicaciones para detener terapia de mantenimiento
Indicaciones para reiniciar terapia de mantenimiento
Deben cumplirse TODOS los criterios:1. Terapia inicial completada (inducción y consolidación), y al menos 1 año en terapia de mantenimiento2. El paciente continúa sin síntomas de infección por Cryptococcus spp.3. Recuento de CD4 ≥ 100 cel/mm3 por ≥ 3 meses y carga viral indetectable en respuesta a terapia antirretroviral efectiva.
Recuento de CD4 ≤100 cel/mm3
Fuente: 1,3,10,15
ꭞNo está disponible en Guatemala
Tabla 2. Tratamiento de ACA y enfermedad criptocócica focal pulmonar no del SNC
Antigenemia criptocócica aislada y enfermedad cripotocócica focal pulmonar no del SNC
Fluconazol 400mg PO cada 24 horas por 12 meses
Fuente: Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults. Dep Heal Hum Serv. 2018:408. https://aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/4/adult-and-adolescent-opportunistic-infection/0.
Definición de éxito de la fase de inducción: La fase de inducción para el tratamiento de meningitis por criptococo debe ser intrahospitalaria principalmente por los diversos efectos adversos de la anfotericina B. Se debe repetir la punción lumbar en el día 14 de tratamiento para verificar la esterilidad del cultivo de LCR. En caso de que el cultivo no esté estéril para el día 14, se recomienda continuar con la terapia hasta lograr la esterilización, dado que la persistencia del cultivo positivo predice futuras recaídas y peor pronóstico. No es útil el seguimiento de las titulaciones de CrAg y no se recomienda más que para diagnóstico.3
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Falla terapéutica: Se define como falta de mejoría clínica y persistencia de cultivos positivos después de 2 semanas de tratamiento (incluyendo adecuado manejo de la elevación de la presión intracraneana). Una recaída se define como la recurrencia de síntomas después de una respuesta clínica inicial con un cultivo positivo después de más de 4 semanas de tratamiento.3
La terapia óptima para el fallo no está bien descrita. Si se usó monoterapia con fluconazol se debe cambiar a anfotericina B; si se usó anfotericina B se recomienda extender la terapia hasta la mejoría del paciente. Se debe administrar flucitosina. Otros azoles como pozaconazol y voriconazol tienen actividad frente el criptococo. No se recomiendan las equinocandinas.3
Tratamiento de la hipertensión intracraneana: La hipertensión intracraneana (HIC) es la principal complicación de la MC. La presión normal de LCR, medida al realizar una PL con el paciente en decúbito lateral es de 10 – 18 mm de H2O y de 20 – 30 mm de H2O si la PL se realiza con el paciente sentado.24,25 Alrededor de 25% de los pacientes con MC tienen una presión de apertura de >25 cm H2O al realizar una punción lumbar y aproximadamente otro cuarto de pacientes tienen una presión de >35 cm H2O. Una medición de la presión de apertura de LCR debe de medirse a todos los pacientes con MC al momento del diagnóstico.3 La HIC en este contexto, puede presentarse clínicamente con empeoramiento de los síntomas, nausea, alteraciones del sexto par craneal y alteración del estado mental.3,15 Está asociada a 93% de mortalidad durante las 2 primeras semanas de tratamiento y a un 40% de muertes entre la semana 3 y 10 de tratamiento. Es una emergencia médica y requiere tratamiento inmediato.3
El tratamiento de la HIC secundaria a MC se basa en el drenaje de LCR vía punción lumbar. Se deben realizar punciones lumbares seriadas diarias hasta que los signos y síntomas mejoren. Se recomienda drenar entre 20 y 30 mL de LCR, lo
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que reduce por lo menos a la mitad la presión de apertura.3
En el contexto de MC, la implementación de PL seriadas para controlar la HIC es suficiente.15
La presión de apertura debe medirse con un manómetro y equipo estéril creado para este fin. Sin embargo, se ha documentado que la medición de la presión de apertura con venosets o equipos para infusión de soluciones intravenosas es una alternativa aceptable para centros de bajos recursos.26,27 Si la HIC persiste elevada a pesar del correcto drenaje de LCR, se deberá considerar la posibilidad de un drenaje quirúrgico de LCR, para lo cual deberá tratarse al paciente en conjunto con neurocirugía.3,15,27 No está indicada la terapia farmacológica para el manejo de HIC.3
6. Inicio de terapia antirretroviral
Al contrario de otras infecciones fúngicas sistémicas, el inicio rápido de ARV en pacientes con MC está contraindicado, esto es debido al riesgo de síndrome inflamatorio de reconstitución inmunológica (SIRI).3,28 Los pacientes que son más probables en desarrollar SIRI por MC tienen características como: no haber utilizado ARV con anterioridad, carga viral elevada y tener menos inflamación del SNC en la presentación inicial. El riesgo de SIRI por MC pude ser menor en aquellos con un cultivo de LCR estéril al momento de iniciar TARV.3
Las guías publicadas en 2017 por la Organización Mundial de la Salud (OMS) sobre el manejo de VIH avanzado y el inicio rápido de ARV indican:
• “El inicio del TARV debe diferirse hasta que haya evidencia de una respuesta clínica sostenida a la terapia antimicótica y después de cuatro semanas de tratamiento de inducción y consolidación con regímenes que contienen anfotericina B combinados con flucitosina o fluconazol o después de 4-6 semanas de tratamiento con una dosis alta de fluconazol en
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el régimen de inducción y consolidación. (recomendación condicional, evidencia de baja calidad).”
• “Para las personas con signos y síntomas de meningitis, TARV debe retrasarse en espera de los resultados de la punción lumbar.”
En relación a ACA, la OMS indica que “no hay evidencia prospectiva para respaldar las decisiones sobre cuándo comenzar el tratamiento antirretroviral entre las personas asintomáticas con antigenemia criptocócica después del inicio de la terapia antifúngica preventiva. Las directrices de la Southern African HIV Clinicians’ Society recomiendan comenzar ARV dos semanas después de comenzar a usar fluconazol, y se está considerando la posibilidad de comenzar TARV inmediatamente si la punción lumbar excluye la meningitis criptocócica en personas con resultados positivos para el antígeno criptocócico sanguíneo.”28
Para un detalle sobre la interacción de antifúngicos y antirretrovirales, consulte la sección de “Interacciones”.
7. Seguimiento y monitoreo de MC
Como se menciona arriba, es necesario controlar la presión de apertura elevada en pacientes con MC, debido a que pueden causar deterioro clínico a pasar de una respuesta microbiológica a antifúngicos. Luego de dos semanas de tratamiento, se recomienda realizar una punción lumbar y enviar el LCR a cultivo; esto para documentar que C. neoformans ha sido eliminado del SNC.3
En pacientes tratados con anfotericina B deoxicolato, es necesario la medición de electrolitos y función renal debido a la nefrotoxicidad y a la alteración electrolítica provocada por el medicamento.3
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8. Criptococosis en el embarazo
No existen diferencias en el diagnóstico de MC en pacientes embarazadas y no embarazadas. Debe tenerse precaución en el período de post parto ya que se puede incrementar el riesgo de desarrollar SIRI. En cuanto al tratamiento de MC, las formulaciones lipídicas siguen siendo el régimen preferido.3Al igual que todas las pacientes embarazadas tratadas con anfotericina B, deben evaluarse al recién nacido por disfunción renal e hipokalemia. Para las fases de tratamiento de MC, que incluyen fluconazol, no se han documentado mayor riesgo de defectos congénitos (esto debido principalmente, a la escasa cantidad de casos reportados en el mundo). Vorizonazol y posaconazol deben ser evitados debido al riesgo de teratogenicidad.3
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Tabla 4. Resumen del tratamiento de meningitis por Cryptococcus en pacientes con VIH.
Tratamiento de meningitis por CyptococcusEl tratamiento para MC consiste en 3 fases: inducción, consolidación y terapia de mantenimiento.
1. Inducción(por al menos 2 semanas yseguido por la consolidación)
Regímenes preferidos• Anfotericina B liposomal 3–4
mg/kg IV día más flucitosina25 mg/kg/PO cada 6 horas.
• Anfotericina B deoxicolato0.7–1.0 mg/kg IV día másflucitocina 25 mg/kg PO cada6 horas — si el costo es unproblema y el riesgo de fallarenal es bajo.
Nota: la dosis de flucitosina debe ser ajustada en caso de falla renal.
2. Consolidación(Por al menos 8 semanas,seguido por la terapia demantenimiento) Empezarluego de al menos 2semanas de terapiade inducción exitosa.(definida como unamejoría clínica sustancialy un cultivo negativo deLCR)
Régimen preferidoFluconazol 400mg PO o IV día
Régimen alternativoItraconazol 200mg PO BID
3. Terapia demantenimientoRégimen preferidoFluconazol 200mg PO por al menos 1 año
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Tratamiento de meningitis por CyptococcusRegímenes alternativos• Anfotericina B complejo
lipídico 5 mg/kg IV día másflucitocina 25 mg/kg PO cada6 horas
• Anfotericina B liposomal 3-4mg/kg IV día más fluconazol800 mg PO o IV día
• Anfotericina B deoxicolato0.7-1.0 mg/kg IV día másfluconazol 800mg PO o IVmg/kg IV día
• Anfotericina B liposomal 3-4mg/kg IV día sola
• Anfotericina B deoxicolato0.7-1.0 mg/kg IV día
• Fluconazol 400mg PO o IVdiario más flucitosina 25 mg /kg PO cada 6 horas
• Fluconazol 800 mg PO o IVdiario más flucitosina 25 mg/kg cada 6 horas
• Fluconazol 1200 mg PO o IVdía solo
Indicaciones para detener terapia de mantenimientoLos siguiente debe alcanzarse para detener la terapia de mantenimiento:• Terapia inicialcompletada (induccióny consolidación), y almenos 1 año en terapiade mantenimiento
• El paciente continúa sinsíntomas de infecciónpor Cryptococcus
• Recuento de CD4≥ 100cel/mm3 por≥ 3 meses y cargaviral indetectable enrespuesta a TARVefectiva.
Indicaciones para reiniciarterapia de mantenimiento• Recuento de CD4≤100cel/mm3 por≥ 3 meses y cargaviral indetectable enrespuesta a TARVefectiva.
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Tabla 5. Resumen del m
anejo de antigenemia criptocócica aislada en pacientes con VIH
.
Definición de caso
Criterios clínicosCriterios
radiológicos y de im
agen
Criterios de laboratorio para
diagnósticoTtratam
ientoFallo de
tratamiento
Antigenem
ia criptocócica aislada
Sin signos o síntomas de
enfermedad criptocócica
o involucramiento del
SNC.
Los criterios de im
agen y radiológicos no son necesarios para definir un caso positivo, pero pueden ser tom
ados en cuenta bajo criterio m
édico.
Paciente con un conteo de CD
4 variable CON
un CrAg LFA positivo en suero Y un CrAg LFA en LCR o cultivo negativo.
Tratamiento
preventivo
Fluconazol 400 m
g PO día por 12
meses.
Falta de mejoría
clínica y cultivos positivos continuos en LCR luego de dos sem
anas de terapia adecuada, incluyendo el m
anejo de HIC
aumentada; o
recaída luego de una respuesta clínica inicial favorable,
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Therapy. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.; 2017. doi:10.1080/01449298308914472
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