Spinální svalová atrofie

MUDr. Jana Haberlová Ph.D.

Klinika dětské neurologie

2.LF UK a FN Motol

Spinální svalová atrofie

Postižení motoneuronu v předních rozích míšních → progredující svalová slabost s maximem v oblasti pletenců DK.

Vrozené onemocnění (incidence 1: 20 000).

Kauzálně zatím neléčitelné onemocnění.

Diagnostika SMA

Klinický obraz : hypotonie, svalová slabost s maximem v oblasti pletenců hlavně DK, snížené až vyhaslé reflexy. (Není porucha čití.)

Nástup obtíží možný již od časného kojeneckého či dokonce od novorozeneckého věku, nebo naopak až v dospělosti.

Nástup obtíží koreluje s tíží fenotypu.

Klasifikace SMA

Dle klinického obrazu:

Typ I : počátek obtíží do 6 měsíců věku; nikdy nesedí (Werdnig-Hoffman)

Typ II : počátek obtíží před 18.měsícem věku ; nikdy se nepostaví a samostatně nechodí

Typ III: počátek po 18. měsíci věku (Kugelberg-Welanderová); schopen samostatné chůze

Typ IV: počátek až v dospělosti (2.-3.dekáda věku)

SMA typ I (Werdnig-Hoffman)

Až 35 % všech SMA.

Generalizované hypotonie, při posazování neudrží hlavu v ose těla, slabý pláč i kašel.

Poruchy polykání, obtíže s polykáním stravy.

Klinicky mohou být patrné tzv. fascikulace jazyka.

Rizikem jsou dechové obtíže – paradoxní dýchání.

13.měsíční kojenec SMA I

SMA typ II

Až 45 % všech SMA.

Opožděný PMV – někteří pacienti jsou schopni se sami posadit, někteří jen stabilní v sedě, sedí bez opory. Někteří pacienti i schopni stoje s oporou, nejsou však schopni samostatné chůze.

Občasný klidový třes prstů HK.

Obtíže s příjmem stravy. Obtíže při polykání, hraniční přibývání na váze.

Obtíže s vykašláváním. Noční hyposaturace.Časté kyfoskoliosy Th páteře.Občasný rozvoj kontraktur DK.

7 letý chlapec SMA II

SMA typ IIIKugelberg Welanderová

8 % všech forem SMA.

Pacienti dočasně schopni samostatné chůze, ztráta samostatné chůze je variabilní – od školního věku až po dospělost.

Skoliosa Th páteře.

Bolesti svalstva pletence DK.

Respirační obtíže.

SMA typ IV

Počátek obtíží až v dospělosti ( mezi 2.-3.dekádou věku).

Respirační obtíže nebývají.

Atypické formy SMA

Často sdruženy s jinou abnormitou- paresa bránice - kloubní kontraktury (artrogryposis)- distální svalová slabost (dSMA)- pontocerebelární degenerace

U těchto forem není příčinnou mutace SMN1 genu.

Diagnostika SMA

Biochemie krve: svalové enzymy jen mírně zvýšené (CK max 5x, myoglobin, AST, ALT, LDH).

Elektromyografie (EMG): nález vysokých AP s prodlouženou dobou trvání AP.

Diferenciální diagnostika myopatií, mystenického sy,..

Diagnostika SMAGenetika:Dědičné onemocnění s AR typem dědičnosti –

2.nejčastější AR onemocnění (po cystické fibrose).

95 % SMA - mutace SMN1 genu (5q 13)93 % delece SMN1 genu (dg MLPA)

2% bodové mutace SMN1 genu 5% SMA – mutace v jiném genu

Při genetickém potvrzení přenašečství vlohy pro SMA možnost prenatální event. preimplantančí diagnostiky.

Diagnostika SMA

MRI mozku, míchy: k vyloučení sdružených poruch; při zvažování jiné příčiny (metabolické vady,..)

Svalová biopsie: Potvrdí neurogenní lezi svalu.

Indikuje se zcela výjimečně, jen při diagnostických rozpacích.

Diagnostika SMA

Klinický obraz, biochemieEMGGenetické vyšetřeníMRI mozku, míchySvalová biopsie

Širší diferenciální diagnostika – metabolické vady,…

Patogenese SMAPorucha motoneuronu v předních rozích míšních.

95% pacientů s SMA mutace v SMN1 genu → SMN (survival motor neuron) protein, který je potřebný pro zachování motoneuronu.

- v 90 % produktem SMN1 genu (delece 7. a 8.exonu nebo bodové mutace SMN1 genu → vzniká nestabilní protein s rychlou degradací

- v 10 % produktem SMN2 genu ( téměř identický s genem SMN1; variabilita v populaci - až 10% populace nemá kopii SMN2 genu).

Byla zjištěna vazba mezi počtem kopií SMN2 genu a tíži fenotypu, avšak nelze dle počtu kopií SMN2 genu predikovat tíži fenotypu.

5 % SMA není kauzální změna v SMN1 genu, ale v jiném genu.

Péče o pacienty a jejich rodiny

Multidisciplinární péče:

Pediatr

Rehabilitační lékař – fyzioterapeut - ortoped

Dětský neurolog

Pneumolog

Genetik

Rehabilitace a ortopedická péče

Rehabilitace: Pravidelné kondiční cvičení, protahování a prevence kontraktur, dechová rehabilitace. Lázeňská péče.

Ortopedická péče: korekce kontraktur svalů (ortesy), subluxace kyčlí, korekce skoliosy (přítomná u více jak 50%).

Péče o plicní funkceKlinické obtíže: • poruchy odkašlávání - opakované respirační infekty• noční hypoventilace - poruchy spánku, noční pocení,

ranní bolest hlavy, poruchy koncentrace během dne

Léčba: dechová rhb, inhalace, dechová podpora (denní

hyperkapnie), tracheostomie.

Prevence: očkování, úprava režimu při GER,…Vyšetření - peak flow, spirometrie, klidová saturace (94%).

Riziko dechových obtíží při anestezii.

Nutriční péče

Klinické obtíže:

• poruchy polykání

• GER

• chronická zácpa

Th: úprava konzistence stravy, přizpůsobení množství stravy, PEG.

Léčba SMA

Zvýšení exprese SMN2 genu→ zvýšit produkci SMN proteinu.

Inhibitory HDAC (histon deacetylasy).

k.valproová, fenylbutyrát, natrium butyrát, hydroxyurea, benzamid M344, kyselina suberoylanilid hydroxamová (SAHA)

Proběhlé studie léčby SMA

• Valproate may improve strength and function in patients with type III/IV spinal muscle atrophy; Conrad C et al, Neurology 2006 – zlepšení svalové síly při th VPA, 7 dospělých pacientů.

• Phase II Open Label Study of Valproic Acid in Spinal Muscular Atrophy (K J. Swoboda et al,2009) – signifikantní zlepšení svalové síly u pacientů do 5 let věku.

• A Trial of Hydroxyurea in Spinal Muscular Atrophy type I (Thaiwan, 2009) zlepšení svalové síly po 8 tý th.

Výzkum SMA

• Vývoj nových zvířecích modelů pro SMA

• In vivo léčebné testy na zvířecích modelech, jejich bezpečnost a proveditelnost

• Klinické studie nových biomarkerů SMA a jejich validita

• Vývoj testů monitoraci množství SMN proteinu

Budoucí možnosti léčby SMA

SMN protein se pravděpodobně degraduje pomocí cyklu ubiquitin-proteazom.

Inhibitory proteazomů mohou být dalším potencionálním léčebným prostředkem.

Budoucí možnosti léčby SMA

• Gabapentin• Riluzol• Anti-apoptotické

látky• Trofické faktory

Látky s neuroprotektivním vlivem

Budoucí možnosti léčby SMA

• Kmenové buňky ? Genová terapie ?

Probíhající studie

• www.clinicaltrials.gov – 24 probíhajících studií s tématem SMA

Probíhající studie léčby SMA

• Pilot Study of Growth Hormon to Treat SMA Typ II and III

FreiburgCíl: potvrzení zlepšení svalové síly při

podání Somatotropinu s.c. 8 měsíců versus placebo

Předpokládané zveřejnění výsledků r . 2009 ?– výsledky zatím nepublikovány

Probíhající studie léčby SMA

• Multi-Center Trial of Valproic Acid and Carnitine in Infants with Type I Spinal Muscular Atrophy (CARNI-VAL Type I trial).

Utah.

Cíl: monitorace bezpečnosti léčby VPA a karnitinem a návrh hodnocení efektu léčby.

Předpokládané zveřejnění výsledků r. 2011.

Probíhající studie léčby SMA

• Valproic Acid in Ambulant Adults With Spinal Muscular Atrophy (VALIANTSMA)

Utah.

Cíl: potvrdit efekt VPA (th 6 měsíců)

Předpokládané datum zveřejnění výsledků: 12/2010.

Probíhající studie léčby SMA

• Study to Evaluate Sodium Phenylbutyrate in Pre-symptomatic Infants With Spinal Muscular Atrophy (STOP SMA)

Utah

Cíl: potvrdit efekt PBE (th 18-24 m) u presymptomatických pacientů.

Předpokládaný datum zveřejnění výsledků 12/2011

Probíhající studie léčby SMA

• A Trial of Hydroxyurea in Spinal Muscular Atrophy II,III

Thaiwan

Cíl: potvrdit efekt th, 60 pacientů SMA typ II,III

Předpokládané datum zveřejnění výsledků 2010

Probíhající studie léčby SMA

• Study to Evaluate the Efficacy of Riluzole in Children and Young Adults With Spinal Muscular Atrophy (SMA) (ASIRI)

Paříž.Cíl: zlepšení kvality života, VC,

motorických fcí, NU. Th 24 měsíců.Předpokládané datum zveřejnění výsledků

r. 2010.

Probíhající studie léčby SMA

• Development of iPS (induced pluripotent stem) From Donated Somatic Cells of Patients With Neurological Diseases

Jeruzalém

Cíl: získat iPS s kůže nebo vlasových folikulů dárců

Předpokládané datum zveřejnění výsledků r.2013.

Cíl

• Lokální centrální databaze

• Návaznost na mezinárodní projekty – Treat NMD

Děkuji za pozornost.

Děkuji spolupracovníkům:

Pediatrická klinika 2.LF UK a FNM

Prof.MUDr. Pohunek Petr

MUDr.Svobodová Tamara CSc.

Ústav biologie a lékařské genetiky 2.LF UK a FNM

Doc. MUDr. Maříková Táňa

RNDr.Hedvičáková Petra

Klinika rehabilitace 2.LF UK a FNM

MUDr.Demuthová Zorka

Dětská a dospělá ortopedie a traumatologie 2.LF UK a FNM

MUDr. Smetana Pavel