Upload
kuniko
View
43
Download
5
Embed Size (px)
DESCRIPTION
PRIF UK KOCH. Syntéza dibenzocyklooktínu, počítačový návrh triazolických inhibítorov KDR a ich príprava. doc. RNDr. Andrej Boháč, PhD. Bc. Juraj Dobiaš. Ciele. Syntéza dibenzocyklooktínu (DIBO) Počítačom asistovaný návrh inhibítorov VEGFR-2 receptoru na báze 1,2,3-triazolov - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Syntéza dibenzocyklooktínu, počítačový návrh triazolických inhibítorov KDR a ich príprava
doc. RNDr. Andrej Boháč, PhD.Bc. Juraj Dobiaš
PRIF UKKOCH
Ciele
• Syntéza dibenzocyklooktínu (DIBO)• Počítačom asistovaný návrh inhibítorov
VEGFR-2 receptoru na báze 1,2,3-triazolov• Príprava navrhnutých zlúčenín.
DIBO
•Trojná väzba vytvára napätie v kruhu•Reakcie spojené s uvoľnením pnutia (SPAAC) prebiehajú za miernych podmienok•Bioortogonálne reakcie v živých systémoch bez použitia Cu (Cu-free click)
HO
Syntéza DIBO
OBr2
CHCl3, RT, 18 h74 %
O
BrBr
NaOH
MeOH, reflux, 18 h99 %
O
Br
TMSCHN2DCM, BF3 . Et2O
0 °C, 18 h34 %
O
Br
HO
DIBAL
DCM, -78 °C až RT18 h, 99 %
Br
LDA
THF, RT, 0.5 h 79 %
HO
DIBO
Mbua, N. E.; Guo, J.; Wolfert, M. A.; Steet, R.; Boons, G. J. ChemBioChem 2011, 12, 1912 – 1921.Kornmayer, S. C.; Rominger, F.; Gleiter, R. Synthesis 2009, 15, 2547-2552.
O
Br
Testovacia reakcia
HO N3
MeOH, RT, 0.5 h99 %
HO
NN
N
HO
NN
N
Tumorová angiogenéza
Regulácia angiogenézy
• FGF, PDGF, VEGF• FGFR, PDGFR, VEGFR
• VEGF receptory: – VEGFR-1– VEGFR-2– VEGFR-3
PDBID: 3CP9
N
N NH2
N
O
NH
Virtuálny skríning a výber štruktúr100 azidov 392 alkínov
78 400 1,5- a 1,4- triazolov
Systematické vygenerovanieknižnice 1,2,3-triazolov.
60 707 vybraných štruktúr
Úprava protonizácie a drug-like filtrovanie.
371ligandov s predikovanou pózou
Dokovanie a výber ligandov s najlepším skóre.
4štruktúry vybrané na syntézu
Vizuálna analýza zadokovanýchpóz v komplexe s proteínom.
Vybrané triazolické zlúčeniny
NH3+
NN
N
O
O
His1026
+H3N
NN
N
OO
NH3+
NN
N
OO
Asp1046
Lys868
-+, H-bondsolný mostíkH-Bond
-+
Ebind = -68.8, LE = 2.64
His1026
Asp1046
Lys868
-+
-+
solný mostíkH-Bond
Phe918
-
-+, H-bond
Asp1046
solný mostíkH-Bond
His1026
-+, 2 x H-bond
Lys868
-+
-+
O
O
NN N
F
Cl
N NH+
Lys868
His1026
Cys919
Asp1046
Ebind = -66.0, LE = 2.64
Ebind = -65.1, LE = 2.71
Ebind = -64.6, LE = 2.08
H-bond
solný mostík
-+-+
Optimalizácia click reakcie
N3
NH2
NN
N
NH2
N
O
O
Cu (I)
CuSO4, NaAscDMSO / H2O (9 / 1), 2h, RT
96 %
NN
N
NO
O
NH2NH2.H2O EtOH, 2 h, 70 °C84 %
Príprava alkínov s chráneným amínom
NH2
N
O
O
OEt
O
THF, RT, 18 h 99 %
O
O
N
NH
O
OEt
H
N
O
O150 °C, 1 h 40 %
Br
NK
O
O
DMF, 80 °C18 h, 95 %
N
O
O
BrNK
O
ON
O
ODMF, 80 °C, 48 h
45 %
DR. REDDY'S LABORATORIES LTD. WO2005/82892 A2 2005, 58-59.
Tiecco, M.; Testaferri, L.; Temperini, A.; Bagnoli, L.; Marini, F.; Santi, C.; Terlizzi, R. Eur. J. Org. Chem. 2004, 3447-3458.
Hess, W.; Burton, J. W. Chem. Eur. J. 2010, 16, 12303-12306.
Príprava azidových derivátov
O
H
MeOOBn
EtOH, RT, 0.5 h99 %
OH
MeOOBn
NaBH4
Cl
MeOOBn
SOCl2DCM, RT, 0.25 h 98 %
N3
MeOOBn
NaN3
AN, 45 °C, 3 d 99 %
NaN3
F
Cl
F
N3
voda / acetón (1/1)RT, 18 h, 90 %
Taylor, L. L.; Hii, K. K. M.; Goldberg, F. W. Org. Biomol. Chem. 2012,10, 4424 – 4432.
Campbell-Verduvn, L.; Elsinga, P. H.; Mirfeizi,L.; Dierckx, R. A.; Feringa, B. L. Org. Biomol. Chem. 2008, 3461-3463.
Lisowski, V.; Enguenhard, C.; Lancelot, J.-C.; Caignard, D.-H. S; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2205-2208.
Click reakcie
NN
N
N OMe
OBnO
ON
O
O
NN
N
N OMe
OBnO
O
MeOOBn
N3
N
O
O
NNNN OMe
OBn
O
ON
O
O
CuSO4 . 5 H2O, NaAscDMSO / H2O (9 / 1), RT
90 %
95 %
46 %
F
Cl
OO
NNH+N3
CuSO4 . 5 H2O, NaAscDMSO / H2O (9 / 1), RT
36 h, 68 %Cl
OO
NNH+
F
NN
N
Zaujímavé 1H-NMR
Cl
OO
NN
5.52 (14.8), 5.45 (14.8)
7.55
NN
N
F5.24 (12.4), 5.17 (12.4)
7.28 (8.9, 2.6)
6.99 (8.9)7.20 (2.6)
3.72
3.24
2.23 - 2.53
2.24
7.27 (8.6, 5.9)7.06 (8.6, 8.6)
JD4102-13c51
CDCl3300 MHz
A
B
C D
15
Cl
OO
NN
5.62
8.23
NN
N
F5.19
7.45 (8.9, 2.6)
7.31 (8.9)7.24 (2.6)
7.39 (8.6, 5.5)7.21 (8.6, 8.6)
JD4102-13b51
DMSO - d6300 MHz
A
C D
15 B
3.31
2.98 - 3.15 (br m)
1.99 - 2.25 (br m)
Odchránenie ftalimidu
NN
N
N OMe
OBn
2.0 mol ekv NH2NH2 . H2O
EtOH, 70 °C, 2 h87 %
NNN
OMe
OBnO
OH2N
NN
N
N OMe
OBn
2.0 mol ekv NH2NH2 . H2O
EtOH, 70 °C, 2 h90 %
NNN
OMe
OBnO
OH2N
2.0 mol ekv NH2NH2 . H2O
EtOH, 70 °C, 2 h69 %
NNNN OMe
OBn
O
O NNNH2N OMe
OBn
Záver• Pripravili sme DIBO pomocou 5 reakcii.• Otestovali sme jeho reaktivitu.• Vytvorili sme knižnicu derivátov 1,2,3-triazolov.• Výpočtovými metódami sme z nej vybrali 4 zlúčeniny s
predpovedanou VEGFR-2 inhibičnou aktivitou.• Potenciálne inhibítory sme pripravili v 14 syntetických
stupňoch.• Opísali sme 7 nových zlúčenín.• Zlúčeniny sú pripravené na biologické testovanie.
Ďakujem za pozornosť
NN N
OMeBnO
NN N NH2
OMeBnO
NN N
OMeBnO
NN N NH2
OMeBnO
NNN N
OMeBnO
N
NN N
OMeBnO
NH2
Cl
OO
NN
F
N NN
NO
OO
O
O
O