T.C.

Dr. Siyami Ersek

Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi Merkezi

İstanbul

Koroner Yavaş Akım İle Lipoprotein (a) Düzeyi

Arasındaki İlişkinin Araştırılması

Kardiyoloji Uzmanlık Tezi

Tez Yöneticisi Doç. Dr. İzzet Erdinler

Dr. Özgür Ordu

İSTANBUL 2009

2

Teşekkür

Türkiye’de Göğüs Kalp Damar Cerrahisinin kurulması ve geliştirilmesinde büyük

emeği olan, hastanemizin kurucusu, merhum Prof. Dr. Siyami Ersek’i saygıyla

anıyorum.

Sayın başhekim Prof. Dr.İbrahim Yekeler’e;

Uzmanlık eğitimim ve tez çalışmalarım boyunca bilgi ve desteğini esirgemeyen, birlikte

çalısmaktan onur duyduğum hocam Doç. Dr. Kadir Gürkan’a, ayrıca değerli

Kardiyoloji Klinik Şeflerimiz, Doç. Dr. Ahmet Narin, Dr.Tuna Tezel , Doç. Dr. Kemal

Yeşilçimen, Doç. Dr. Neşe Çam, Doç.Dr. Kadir Gürkan, Doç. Dr. Mehmet Eren, Doç.

Dr. Gülşah Tayyareci, Doç. Dr. Osman Bolca, Doç. Dr. Abdurrahman Eksik’e,

Kardiyoloji Şef yardımcılarımız Dr. Hasan Refi Sunay, Dr. Mehmet Öner Engin,

Dr.Recep Öztürk, Doç. Dr. İzzet Celal Erdinler, Doç. Dr. Hülya Kaşıkçıoğlu, Doç. Dr.

Şennur Ünal, Doç. Dr. Nevzat Uslu’ya;

Kardiyovasküler Cerrahi, Anestezi ve Reanimasyon, Radyoloji ve Pediatrik Kardiyoloji

şef ve şef yardımcılarına;

Aynı ekibin parçası olmaktan mutluluk duyduğum, eğitimim ve tez çalışmalarımda

yardımlarını esirgemeyen Doç. Dr. Ahmet Akyol, Doç. Dr. Nazmiye Çakmak, Doç. Dr.

Ahmet Taha Alper, Dr. Hakan Hasdemir, Dr. Mehmet Ergelen, Dr. Barış Yaylak, Dr.

Abdullah Orçun Öner, Dr. Güney Erdoğan, Dr. Mustafa Azmi Sungur, Dr. Nuri

Cömert’e;

Uzmanlık eğitimimde ve bu tezde büyük katkıları bulunan ve birlikte çalışmaktan onur

duyduğum Uzm. Dr. Özer Soylu ve Doç. Dr. Mustafa Özcan Soylu’ya;

Diğer tüm başasistan, uzman ve asistan arkadaşlarıma;

Hastanemiz hemşireleri, sağlık personeli, diğer tüm çalışanlarına;

Teşekkürlerimi sunarım.

Dr.Özgür Ordu

3

İÇİNDEKİLER

Sayfa

1.GİRİŞ ................................................................................................ 4

2.GENEL BİLGİLER......................................................................... 6

1.BÖLÜM- Koroner Kalp Hastalığı Riski Ve Dislipidemiler… 6

2.TEKHARF Çalışmasına Göre Ülkemizdeki Lipid Profili…… 21

3.BÖLÜM- Koroner Yavaş Akım Fenomeni …………………... 25

3.MATERYAL ve METOD................................................................ 34

4.BULGULAR..................................................................................... 37

5.TARTIŞMA VE SONUÇ.................................................................. 41

6.KAYNAKLAR................................................................................. 44

4

GİRİŞ

Kesitsel ve retrospektif vaka kontrollü birçok çalışmada Koroner Arter Hastalığında

(KAH) Lipoprotein (a) yüksekliğinin rolü olduğu saptanmıştır. Birçok prospektif

çalışmada bazal Lipoprotein (a) düzeyleri ile genel olarak vasküler hastalık arasında

korelasyon saptanmıştır(3). Metabolik sendrom ve endotel disfonksiyonunda bir

belirteç olarak diger risk faktörleri ile birlikte kullanılabilmektedir.

Lipoprotein (a); LDL’ye yapıca benzer bir lipoprotein olup aralarındaki fark yüksek

oranda glikolize bir protein olan apolipoprotein A (apo A) içermesindendir. Bir çeşit

lipit olmasına rağmen, lipoprotein (a) genellikle bir tromboz belirleyicisi olarak kabul

edilmektedir(1). Apo A ve plazminojenin aminoasit sekansı arasında oldukça fazla

oranda homoloji mevcut olup, bu ateroskleroz ve tromboz bağlantısı açısından önemli

bir role sahiptir. Lipoprotein (a) aterojenik olabilir, çünkü aterosklerotik lezyonlarda

akümüle olur, Apo B içeren lipoproteinler ve proteoglikanlara bağlanır ve köpük hücre

prekürsörlerince fagosite edilir. Yine aynı zamanda fibrine bağlanarak plazminin

fibrinolitik etkisini bloke temesiyle trombozu tetikleyebilir(1,2). Yapısal özelliklerinden

dolayı Lipoprotein (a) lipid metabolizması ile fibrinoliz arasında bir köprü oluşturan

aterojen bir lipoproteindir.

Koroner yavaş akım; epikardiyal koroner arterlerin normal morfolojide olmasına

rağmen koroner anjiografide kontrast maddenin koroner damarların distal bölgesine

dolma ve boşalma hızlarının azalmasıyla karakterize bir fenomendir. Endotel

disfoksiyonuna sekonder geliştiği dşünülmektedir. Endotel disfonksiyonuna ve

sonucunda Koroner Yavaş Akıma katkıda bulunabilecek faktörler olarak yaş,

hiperlipidemi, hipertansiyon, diyabetes mellitus, obezite, sistemik inflamatuar olaylar

ile metabolik sendrom sayılabilir. Koroner Yavaş Akım saptanan hastalarda yapılan

IVUS (İntravascular Ultrasonography) çalışmalarında epikardiyal koroner arterlerde,

boylu boyunca, lümeni daraltmayan yaygın kalsifikasyon, diffüz intimal kalınlaşma ve

damar duvarında aterom plakları olduğu saptanmıştır.

5

Sonuçta, bu çalışmalar ile, KYA’nın küçük veya büyük damarları tutan,

mikrovasküler dirençte artışa yol açan aterosklerotik endotel disfonksiyonuna neden

olan bir süreç olduğu konusunda uzlaşıya varılmıştır.78 Bu sonuçlar bize ateromatöz

olarak bilinen Lipoprotein (a) düzeyleriyle ilişkili olabileceği fikrini vermiştir.

Çalışmamızda bu verilerden yola çıkarak Metabolik sendrom ve endotel

disfonksiyonu ile ilişkili olduğu bilinen koroner yavaş akım fenomeni ile aterojen

olarak kabul edilen ve endotel disfonksiyona neden olabilen plazma lipoprotein (a)

düzeyleri arasındaki ilişkiyi ele aldık.

6

GENEL BİLGİLER

Koroner Kalp Hastalığı Riski ve Değerlendirilmesi

Koroner kalp hastalığından korunma stratejilerinin temeli, hastalığa yol açan yaşam

tarzını ve çevresel faktörleri değiştirmek ve yüksek riskli bireyleri belirleyip bu

bireylerde özel önlemler almaktır. Koroner kalp hastalığı çok faktörlü olduğundan

bireyin bütün risk faktörlerinin birlikte değerlendirilmesi önem taşır. Bu şekilde,

kümelenmiş risk faktörlerinin katlamalı etkisi göz önüne alınmış ve bireyin gerçek riski

belirlenmiş olur. Tedavi planlanırken de amaç bütün risk faktörlerini birlikte

düzeltmeye çalışmak olmalıdır.

Koroner kalp hastalığının günümüzde kabul edilen önemli risk faktörleri

şunlardır:

1. Yaş (erkeklerde ≥45, kadınlarda ≥55 veya erken menopoz)

2. Aile öyküsü (birinci derece akrabalardan erkekte 55, kadında 65 yaşından önce

koroner arter hastalığı bulunması)

3. Sigara içiyor olmak

4. Hipertansiyon (kan basıncı ≥140/90 mmHg veya antihipertansif tedavi görüyor

olmak)

5. Hiperkolesterolemi (total kolesterol ≥200 mg/dl, LDL-kolesterol ≥130 mg/dl)

6. Düşük HDL-kolesterol değeri (<40 mg/dl)

7. Diabetes mellitus (diyabet bir risk faktörü olmanın yanısıra, koroner kalp

hastalığı varlığına eşdeğer bir risk taşıdığından risk değerlendirmesinde ayrı bir

yeri vardır)

7

HDL-kolesterolün 60 mg/dl üzerinde olması hastalık riskini azaltmakta ve risk

hesaplamalarında bir risk faktörünün düşülmesini sağlamaktadır(7). HDL-kolesterol

düşüklüğü bulunan bireylerde, özellikle aterojen artık lipoproteinleri yansıtabilen ılımlı

trigliserid yüksekliği (150-200 mg/dl) eşlik ediyorsa, total kolesterolün hedeflenen

seviyesi 200 mg/dl'nin hayli altında olmalıdır (7,8). Metabolik sendromun koroner

hastaları arasındaki sıklığı gözönünde tutulursa, bir kişide total kolesterol düzeyi

normal (<200 mg/dl) bile olsa, trigliseridlerin ılımlı yüksek olması durumu, bu

sendromu belirlemek üzere uyarıcı olmalıdır (9,10,11).

Yukarıda sıralanan majör ve bağımsız risk faktörlerinin yanısıra bazı diğer etkenler

ve yeni tanımlanan risk faktörleri de kişinin riskini etkiler. Bu etkenler arasında obezite,

fizik aktivite azlığı, aterojenik diyet, subklinik aterosklerotik hastalık, lipoprotein(a)

yüksekliği, hiperhomosisteinemi, protrombotik ve proinflamatuar risk faktörleri

sayılabilir. Henüz bu faktörler risk kategorisini belirlemekte kullanılmamaktadır. Ancak

bireysel tedavi yaklaşımında bu faktörlerin de bulunması, hekime daha yoğun bir tedavi

yapması için yol gösterici olabilir. Ateroskleroz günümüzde kısmen kronik bir düşük-

düzeyli inflamasyonun sonucu olduğu düşünülmektedir ve inflamasyon plak başlaması,

ilerlemesi ve trombozunun önemli bir unsurudur. Bu hipotez deneysel ve

epidemiyolojik çalışmalarla desteklenmiştir. Düşük düzeyli inflamasyonun biyolojik

göstergeleri arasında CRP klinik açıdan en yararlı olanıdır (Yüksek duyarlılıklı C-

reaktif protein (hs-CRP) mevcut inflamatuvar göstergeler arasında en güçlüsüdür)

(12,13). C-reaktif protein yüksekliğinin kararsız plakların varlığını yansıttığı da

bildirilmektedir. Yakın zamandaki gözlemler özellikle metabolik sendromun C-reaktif

protein yüksekliği ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bununla beraber primer korunmada

C-reaktif proteinin inflamatuvar gösterge olarak rutinde araştırılması

önerilmemektedir(14,15).

8

Dislipidemiler

Hiperkolesterolemi

Kanda total kolesterol ve LDL-K düzeyleri yükseldikçe kardiyovasküler risk artar.

Trigliserid ile birlikte bu iki değişkenin normal ve diğer dilim sınırları Tablo 1'de

özetlenmiştir (16).

Tablo 1. Lipid düzeylerinin sınıflandırılması

Total

kolesterol

(mg/dL)

LDL-kolesterol

(mg/dL)

Trigliserid

(mg/dL)

Optimal <100

<200 Normal 100-129 < 150

200-239 Sınırda yüksek 130-159 150-199

≥240 Yüksek 160-189 200-500

Çok yüksek ≥190 >500

Kişinin kendi risk faktörlerini bilme eğiliminin yerleşmesinin, koruyucu hekimlik

açısından büyük önemi vardır. Bu amaçla 20 yaş üzerindeki erişkinlerde total kolesterol

beş yılda bir kontrol edilmelidir; yüksek (>200 mg/dL) bulunanlarda açlık lipoprotein

profili, (HDL-K, LDL-K ve trigliserid) değerlendirilmelidir.

Hipertrigliseridemi

İleriye dönük çalışmaların son meta-analizleri trigliserid yüksekliğinin koroner kalp

hastalığı için bir risk faktörü olduğunu ortaya koymuştur. Obezite ve kilo fazlalığı, fizik

aktivite azlığı, aşırı alkol alımı, aşırı karbonhidratlı beslenme (toplam enerji tüketiminin

%60'ından fazlası), diyabet, kronik böbrek yetersizliği, nefrotik sendrom gibi

hastalıklar, kortikosteroidler, östrojenler, retinoidler, yüksek doz beta-bloker gibi ilaçlar

9

ve ailevi kombine hiperlipidemi, ailevi hipertrigliseridemi, ailevi disbetalipoproteinemi

gibi genetik bozukluklar trigliserid yüksekliğine neden olurlar. Trigliserid yüksekliği

sıklıkla metabolik sendromun bir öğesi olarak karşımıza çıkar(10). Trigliserid

yüksekliği Tablo 1'deki biçimde sınıflandırılır.

Trigliserid yüksekliğinde tedavi stratejisi yüksekliğin sebeplerine ve derecesine göre

değişir. Trigliserid düzeyleri sınırda yüksek olgularda, kilonun normale getirilmesi ve

fizik aktivitenin artırılması hedeflenir, ilaç tedavisine başvurulmaz. Yüksek trigliserid

düzeyli ve yüksek riskli hastalarda öncelikli olarak LDL-K düzeylerinin istenen

değerlere getirilmesi amaçlanır. İlaçlarla LDL-K istenen düzeylere düşürüldükten sonra,

trigliserid düzeyleri yüksek kalmışsa, tedaviye trigliserid düşürücü ilaç eklenerek

trigliserid düzeyleri istenen değerlere getirilir. Trigliserid düzeylerinin çok yüksek

olduğu (>500 mg/dL) olgularda ise, akut pankreatit riskinin önlenmesi amacıyla,

trigliserid düşürücü tedaviye öncelik verilir.

HDL-kolesterol düşüklüğü

Düşük HDL-K koroner kalp hastalığı riskinin güçlü bir göstergesidir. Önceki

kılavuzda 35 mg/dl üzeri normal kabul edilmişken, bu kılavuzda normal HDL-K'nın alt

sınırı 40 mg/dl'ye yükseltilmiştir.

HDL-K düşüklüğü ülkemiz için çok önemli bir risk faktörüdür(17,18). HDL-K

düşüklüğünün -çoğu insülin direnciyle ilgili- trigliserid yüksekliği, şişmanlık, fizik

aktivite azlığı, tip 2 diyabet, sigara kullanımı, aşırı karbonhidrat alımı ve bazı ilaçlar

gibi sebepleri vardır (19,20,21).

HDL-K yükseltici tedavinin koroner riski azaltacağını gösteren çalışmalar olmasına

rağmen, belli bir düzeyin hedeflenmesi için yeterli kanıt yoktur. Bu nedenle HDL-K

düşüklüğü olanlarda tedavide öncelik yaşam tarzı değişikliğine ve LDL-K düşürücü

tedaviye verilmelidir. LDL-K istenen değerlere düşürüldükten sonra yüksek trigliserid

düzeyleri varlığında trigliserid düşürücü tedavi eklenir.

10

Lipoprotein(a)

Lipoprotein (a) apo B-100 parçası, uzunluğu degişen, dizimi plazminojen ile

homolog bir protein olan apo(a) ya bir disülfid bağı ile bağlı bir LDL parçacığıdır.

Lipoprotein(a) nın apo A bileşeni büyük heterojenliğe sahip olan çeşitli sayıda

sisteinden zengin kringle IV tekrarlarından oluşan karmaşık bir moleküldür. Plazma

lipoprotein (a) konsantrasyonları apo A izoform büyüklüğü ile tersinir bir korelasyon

göstermektedir. Üretimin farklı düzeylerine dayalı olarak izoform büyüklüğü içinde bile

değişebilir. Molekül karmaşıklığının altını çizercesine 25’ten fazla kalıtılan lipoprotein

(a) tipinin olması plazma düzeylerinin belirlenmesinde genomun önemini

göstermektedir. Farklı popülasyon gruplarında riskin öngörülmesinde önemli bir

konudur.

LDL’ye yapıca benzer bir lipoprotein olup aralarındaki fark yüksek oranda glikolize

bir protein olan apolipoprotein A(apo A) içermesindendir. Bir çeşit lipit olmasına

rağmen, lipoprotein (a) genellikle bir tromboz belirleyicisi olarak kabul edilmektedir.

Apo A ve plazminojenin aminoasit sekansı arasında oldukça fazla oranda homoloji

mevcut olup, bu ateroskleroz ve tromboz bağlantısı açısından önemli bir role sahiptir.

Lp (a) aterojenik olabilir, çünkü aterosklerotik lezyonlarda akümüle olur, Apo B içeren

lipoproteinler ve proteoglikanlara bağlanır ve köpük hücre prekürsörlerince fagosite

edilir. Yine aynı zamanda fibrine bağlanarak plazminin fibrinolitik etkisini bloke

etmesiyle trombozu tetikleyebilir.

Riskin Hesaplanması

Koroner kalp hastalığından korunmada tedavi hedeflerini belirlerken, kişinin mutlak

riskinin değerlendirilmesi gerekmektedir (Tablo 2). Bu değerlendirme, maliyet

yararlanım oranını da olumlu yönde etkileyecektir.

11

Tablo 2. Risk grupları

Yüksek risk : Aterosklerotik damar hastalığı (ASDH) veya Diabetes mellitus

(DM) veya Metabolik sendrom + ≥50 yaş (kadında ek olarak

TK/HDL-K ≥5 bulunması) *

Orta risk : ≥3 risk faktörü varlığı (ASDH veya DM yok) veya Metabolik

sendrom <50 yaş

Düşük risk : En fazla 2 risk faktörü varlığı (ASDH, DM, metabolik sendrom

yok)

• Yurt dışında yayınlanan kılavuzlarda bu grup yüksek risk altında olarak

tanımlanmaz ancak TEKHARF çalışması bize ülkemize özgü bu veriyi ortaya

koymuştur.

1-Yüksek riskli grup

Bu gruptaki bireylerde on yılda koroner kalp hastalığı gelişme riski %20'nin

üzerinde beklendiğinden, risk faktörleri ile mücadelenin en yoğun şekilde yapılması

gerekmektedir. Bu grup aşağıdaki klinik durumları içerir:

- Koroner kalp hastalığı veya diğer bir aterosklerotik damar hastalığının bulunması

(periferik damar hastalığı, abdominal aort anevrizması, karotis arter hastalığı)

- Diabetes mellitusun bulunması (diyabet'te on yılda koroner kalp hastalığı gelişme riski

ve birden fazla risk faktörünü barındırma olasılığı yüksektir(22). Bu nedenlerle

diyabetik hastalar daha önceki kılavuzdan farklı olarak, bu kılavuzda en yüksek riskli

gruba alınmıştır).

- Metabolik sendromu olup erkekte yaşın ≥50 olması, kadında ise yaşın ≥50 ve

TK/HDL-K oranının ≥5 olması(23). (Yurt dışında yayınlanan kılavuzlarda bu grup

yüksek risk altında olarak tanımlanmaz ancak TEKHARF çalışması bize ülkemize özgü

bu veriyi ortaya koymuştur.)

12

2-Orta derecede riskli grup

Bu gruptaki hastalarda on yılda koroner kalp hastalığı gelişme riski yaklaşık %10-20

arasındadır. Bu grubu, henüz koroner kalp hastalığı gelişmemiş ve iki veya daha fazla

risk faktörüne sahip bireyler oluşturur. Tedavi hedefi LDL-K olacağından, hastada

hiperkolesterolemiye ilave olarak iki majör risk faktörü olmalıdır. Metabolik sendromu

olup da yüksek risk grubuna girmeyen hastalar da bu grupta yer alır.

3-Düşük risk grubu

Bu gruba giren bireylerde on yılda koroner kalp hastalığı gelişme olasılığı genelde

%10'un altındadır. Risk faktörü olmayan veya hiperkolesterolemiye ek olarak tek risk

faktörü olan bireyler bu grupta yer alır.

LDL-K düşürücü tedavinin yanında diğer risk faktörlerinin değiştirilmesiyle de risk

azalması sağlanabileceği yönünde kanıtlar artmıştır. Metabolik kaynaklı lipid ve lipid

dışı risk faktörlerinin birlikte bulunduğu metabolik sendrom ikincil bir hedeftir. Bu

sendrom insülin direnci olarak tanımlanan metabolik bozuklukla yakından ilişkilidir.

Kalıtsal eğilimin yanısıra özellikle abdominal obezite ve fiziksel inaktivite insülin

direncinin gelişmesine yol açan faktörlerdir. Metabolik sendrom LDL-K değerinden

bağımsız olarak koroner kalp hastalığı riskini yükseltir(23). Türk Kardiyoloji Derneği

kılavuzu metabolik sendrom tanımında NCEP yaklaşımını benimsemiştir. Amerikan

Ulusal Kolesterol Eğitim Programı Üçüncü Erişkin Tedavi Paneli (NCEP-ATP III)

kılavuzunda belirtilen tanımlama kriterleri(24).

13

NCEP-ATP III 2001 kriterlerine göre metabolik sendrom(tablo 3)

Üç veya daha fazla kriterin birlikte olması “metabolik sendrom” olarak kabul edilir.

1. Açlık plazma glukozu ≥110 mg/dl

2. Trigliserid ≥150 mg/dl

3. HDL kolesterol < 40 mg/dl (erkek), < 50 mg/dl (kadın)

4. Kan basıncı ≥ 130/≥85 mmHg

5. Abdominal obezite; bel çevresi > 102 cm (erkek), >88 cm (kadın)

Metabolik sendroma halkımızda erkeklerin %31'inde, kadınların %43'ünde

rastlandığı tahmin edilmiştir; bu da 30 yaş ve üzerindeki halkımızda metabolik

sendromun, 5.3 milyonu kadın olmak üzere, yaklaşık 9.2 milyon yetişkinde bulunduğu

anlamını taşır. Standart öğelerinden hipertansiyon ve HDL-K düşüklüğü ve kadınlarda

abdominal obezite metabolik sendromluların büyük çoğunluğunda kaydedilir (23).

Risk Grubuna Göre Lipid Düşürücü Tedavi Yaklaşımının Belirlenmesi

Bütün risk gruplarında sağlıklı yaşam alışkanlıklarının yerleştirilmesi temel hedeftir.

Yine bireye yaklaşırken risk faktörlerinin bütünü ele alınarak değiştirilebilir risk

faktörlerinin tümünü düzeltmek gereklidir.

Risk gruplarına göre lipid düşürücü tedavi hedefleri (Tablo 4)

Tablo 4. Koroner kalp hastalığından korunmada lipid hedefleri

Yüksek risk :

Orta risk :

Düşük risk :

(TK <200 veya LDL-K <100 mg/dL) ve TK/HDL-K <5

(TK <200 veya LDL-K <130 mg/dL) ve TK/HDL-K <5

(TK <200 veya LDL-K <160 mg/dL) ve TK/HDL-K <6

14

1-Yüksek risk grubu

Yapılan çalışmalarda, bu grup hastalarda riski anlamlı olarak azaltabilmek için total

kolesterol değerlerinin 200 mg/dl altında tutulmasının yanısıra, LDL kolesterolün de

100 mg/dl altında tutulmasının gerektiği gösterilmiştir (25). Ülkemizde, HDL

kolesterolün yaygın olarak düşük seviyelerde bulunması, koroner riski belirleyen

önemli etmenlerdendir. Yüksek riskli grupta tedavi hedeflerinden biri de total

kolesterol/HDL oranını 5'in altına çekmek olmalıdır. Bu hedeflere ulaşmada koroner

kalp hastalığı eşdeğerlerinde ve diabetiklerde yaşam tarzı değişikliğinin yetersiz

kalması halinde, ilaveten farmakolojik tedavi de uygulanabilir. Bu gruba dahil olanlar,

ilaç tedavisinden en fazla yarar gören ve maliyet yararlanım oranı en yüksek olan

bireylerdir. (Bu grup hastalarda LDL-K'nın 130 mg/dL üzerinde olması halinde, yaşam

tarzı değişikliği ile eşzamanlı olarak farmakolojik tedavi başlanabilir). Yüksek riskli

metabolik sendromlu hastalarda ise hedefler aynı olmakla birlikte yaşam tarzı

değişikliği ön planda tutulmalıdır. Hedefe ulaşmada yaşam tarzı değişikliği yetersiz

kalırsa farmakolojik tedavi de uygulanabilir. Bu grupta farmakolojik tedavinin maliyet

yararlanımı ile ilgili çalışma yoktur.

2-Orta riskli grup

Bu hasta grubunda hedef total kolesterol değerleri 200 mg/dL altında, LDL

kolesterol 130 mg/dL altında, total kolesterol/HDL oranı ise 5'in altında olmalıdır. Bu

hedeflere ulaşmada yine temel uygulama yaşam tarzı değişikliği olmalıdır. Buna

rağmen LDL-K'nın 160 mg/dL üzerinde kalması halinde, farmakolojik tedaviye

başlanması uygundur. Bu grupta maliyet-yararlanım oranı yüksek riskli gruptaki kadar

fazla değildir.

15

3-Düşük risk grubu

Bu grup bireylerde temel amaç uzun vadeli riski azaltmaktır. Bu amaçla hedeflenen

total kolesterol değerleri 200 mg/dl altı, LDL-K değerleri ise 160 mg/dL altıdır. Bu

gruptaki bireylerde en önemli yaklaşım yaşam tarzı değişikliğidir. Uzunca bir süre

yalnız yoğun yaşam tarzı değişikliği sonuca götürür. Bu denemeye rağmen LDL-K hala

190 mg/dL üzerinde ise ilaç başlama seçimi yine hekimin değerlendirmesine

bırakılmıştır. Bu bireylerde eğer yukarıda belirtilen majör faktörler dışındaki risk

faktörleri varsa veya olan tek klasik risk faktörü çok yoğunsa (çok kuvvetli aile öyküsü,

TK/HDL-K oranının 7 üzerinde olması, kontrolsüz hipertansiyon, aşırı sigara kullanımı

gibi) ilaçla tedavi eklenebilir (25,26).

Metabolik sendromda tedavi

Risk grubuna göre önlemler ve tedavi

Metabolik sendromun tedavisinde öncelik kilonun normal sınırlara getirilmesi ve

fizik aktivitenin artırılmasına verilir. Daha sonra hastanın yaşı dikkate alınarak ait

olduğu risk grubuna göre hedeflenen LDL-K, trigliserid düzeyleri ve TK/HDL-K

oranlarına, gerekirse ilaç tedavisiyle ulaşılır. Ülkemizde orta riskli 5 milyon metabolik

sendromluda (ki bunların arasında 350 bin koroner hastası bulunmaktadır)

hekimlerimizin şişmanlığı düzeltme, sağlıklı beslenmeyi önererek kanda trigliseridleri

azaltma, fizik aktiviteyi artırma, sigaranın bıraktırılması gibi yaşam tarzı

değişikliklerini hasta ve yakınlarına benimsetmesi hayati önemdedir (15). Yüksek riskli

gruba yaklaşık 4 milyon Türk yetişkini dahildir. Bu kesimdeki koroner hastaları 850

bindir; diğer bir deyişle, 6 erişkinimizden biri yüksek riskli metabolik sendromlular

arasında bulunmakta, bunlarda her 8 koroner hastamızın 3'ü yer almaktadır. Bu

kişilerde ilaç tedavisinin maliyet-etkili olacağı makul görünmektedir .

16

Metabolik sendromda ilaç tedavisi

Metabolik sendromu bulunan 50 yaşın üzerindeki erkekler ve 50 yaşın üzerinde olan

ve total-kolesterol/HDL-kolesterol oranı ≥5 olan kadınlar yüksek risk grubunu girerler.

Bu grupta öncelikli hedef LDL-K'nın 100 mg/dL altına düşürülmesidir. Yaşam tarzı

değişikliğine rağmen LDL-K'sı >130 mg/dL olanlarda ilaç tedavisi gerekir. Tedavide

öncelikle statinler tercih edilir. Statin tedavisiyle LDL-K'sı 100 mg/dL altına düşürülen,

ancak trigliserid düzeyleri 200 mg/dL üzerinde kalan olgularda tedaviye fibrat grubu bir

ilaç eklenebilir (27). Kombine tedavide miyopati gibi yan etkiler daha sık

görüldüğünden, statin dozu maksimum dozun %25'inin üzerine çıkarılmamalı,

yaşlılarda ve çok sayıda ilaç kullananlarda kombine tedaviden kaçınılmalıdır.

Aterosklerotik damar hastalığı gelişmiş olup LDL-K'sı 100-130 mg/dL arasında

olanlarda uzmanlar çoğunlukla ilaç tedavisi önermektedir. Bu grupta ilk seçilecek ilaç

statin veya fibrat grubundan biri olabilir. Metabolik sendromlu kişilerde LDL-K'nın

hedef düzeye düşürülmesi yanında TK/HDL-K oranının da <4.5 olması hedeflenir ve

ilaç dozları bu hedefe ulaşıncaya kadar artırılır.

Metabolik sendromu olan, ancak orta ve düşük risk grubunda bulunanlarda LDL-K

hedef düzeyleri sırasıyla <130 ve <160 mg olup, orta risklilerde >160 mg/dL, düşük

risklilerde ise >190 mg/dL üzerindeki LDL-K düzeylerinde ilaç başlanır. Hedef

trigliserid düzeyi bütün gruplar için <150 mg/dL olmalıdır. Trigliserid düzeyi yüksek

(>200 mg/dL) kişilerde yaşam tarzı değişikliği yeterli olmazsa, ilaç tedavisi

eklenebilir(28).

Hiperlipidemilerin tedavisinde kullanılan ilaçlar;

Kolesterol düşürücü tedavinin gerek koroner kalp hastalığı bulunanlarda, gerekse

bulunmayanlarda mortaliteyi ve koroner olay gelişimini azalttığı çok sayıda klinik

araştırma ve meta-analizde ortaya konmuştur (29). Tedavide kullanılan başlıca ilaçlar

aşağıda belirtilmiştir.

17

Statinler

Kolesterol yüksekliğinde veya kolesterol yüksekliğinin ön planda olduğu kombine

hiperlipidemilerde kullanılırlar. Kontrollü ileriye dönük çalışmalarda statinlerin koroner

olayları, inmeyi ve mortaliteyi azalttığı kesin olarak gösterilmiştir(30,31). Miyopati ve

karaciğer enzimlerinde yükselme seyrek görülen yan etkilerdir. Miyopati kreatin

fosfokinaz düzeylerinde normalin üst sınırından 10 kat fazla yükselmeyle birlikte kas

ağrısı veya güçsüzlüğü olarak tanımlanır. Statinle birlikte fibrat kullanan, böbrek

fonksiyonları bozulmuş hastalarda miyopati riski yüksektir. Genel olarak fibrat kullanan

hastalara yüksek doz statin kullanmaları önerilmez. Hastaların %2-3'ünde kullanılan

dozla ilişkili olarak serum transaminaz değerlerinde hafif asemptomatik artışlar görülür.

Artış ilaç kesildikten sonra normale döner, kalıcı karaciğer hastalığı bugüne kadar

bildirilmemiştir. Normalin üst sınırının 3 katına kadar olan aminotransferaz düzeyleri,

semptomlar eşlik etmiyorsa, ilacın kesilmesini gerektirmez. Obeziteye bağlı karaciğer

yağlanmasında kullanılmalarının zararı olduğunu gösteren kanıt yoktur.

Lipid değerlerindeki değişikliği saptamanın yanında tedavi öncesi ve sonrasında

serum transaminaz değerleri izlenmelidir. Bu izlemenin ilk üç ayda 6 haftada bir, ilk

yılda 3 ayda bir, daha sonra 6 ayda bir ve doz artışlarında yapılması önerilir. Serum

transaminaz değerleri yüksek veya alkol kullanan hastalarda bu izleme özellikle

önemlidir. Tedavi başlangıcında kreatin fosfokinaz tayini yararlı olabilir, rutin kreatin

fosfokinaz kontrolüne gerek yoktur, hastalara kas ağrısı, güçsüzlük veya aşırı halsizlik

gibi yakınmalarında başvurmaları gerektiğini söylemek yeterlidir.

Statinler gebelikte, aktif veya kronik karaciğer hastalığı, açıklanamayan, sürekli

transaminaz yüksekliği olanlarda ve sepsis, major cerrahi, ağır travma, ağır metabolik,

endokrin veya elektrolit bozukluklarında kullanılmamalıdır(32).

Safra asidi bağlayıcı reçineler

Safra asidi bağlayıcı reçineler yalnız hiperkolesterolemide kullanılır. Açlık trigliserid

düzeyleri 200 mg/dl üzerinde olanlarda kullanımları önerilmez, 400 mg/dl üzerindeki

trigliserid düzeyleri olanlarda kesin olarak kullanılmamalıdırlar. Reçineler statinlerle

18

birlikte kullanılmaya çok elverişlidir. Statinlerin kolesterol sentezini inhibe etmesi

reçinelerin etkisini arttırır.

Safra asidi reçineleri yıllardan beri kullanılmakta olan güvenli ilaçlardır.

Gastrointestinal emilimleri olmadığından sistemik toksisiteleri yoktur. Ancak hastalarca

iyi tolere edilmemeleri ve ilaç etkileşimleri nedeniyle kullanımları sınırlı kalmaktadır.

Konstipasyon, bulantı, hazımsızlık gibi gastrointestinal yan etkileri sıktır(34).

Fibrik asit türevleri

Fibratların başlıca etkileri plazma trigliserid düzeyini düşürme ve HDL-K düzeyini

yükseltmedir. Fibratlar özellikle kombine hiperlipidemisi veya trigliserid yüksekliği

olan hastalarda yararlıdır(33). Kolesterol yüksekliği ile birlikte trigliserid yüksekliği

olan ve LDL-K'sı statin tedavisiyle hedeflenen düzeye düşürülen, ancak trigliserid

yüksekliği süren hastalarda fibratların tedaviye eklenmesi önerilmektedir. Bu tür

hastalarda kombine tedavinin mortalite ve morbiditeyi azalttığını gösteren bir çalışma

olmamasına karşın, her iki ilaç grubuyla tek başına olumlu etkilerin görülmüş olması

uzmanların bu tedaviyi önermesinin nedenidir (33).

Fibratlar genellikle iyi tolere edilen ilaçlardır, yan etkileri sık değildir.

Gastrointesinal bozukluklar, başağrısı, anksiyete, yorgunluk, baş dönmesi, uyku

bozuklukları, miyalji, libido kaybı, saç dökülmesi bildirilen yan etkiler arasındadır.

Kreatin kinaz yüksekliği ile birlikte gözlenen miyopati seyrek olarak ağır rabdomiyolize

yol açabilir. Miyopati sıklıkla ilk iki ay içinde oluşur, ancak tedavinin 2. yılında da

gelişebildiği bildirilmiştir. Renal yetersizliği, hipoalbüminemisi olan veya statinlerle

birlikte kullanıldığı hastalarda oluşma sıklığı daha yüksektir. Fibratlar karaciğer veya

böbrek yetersizliği olanlarda, safra kesesi taşı olanlarda, diyabetik nöropatide,

gebelerde, emzirme döneminde kullanılmamalıdır(34).

Genel kanı statin-fibrat kombinasyonundan 70 yaşın üstündeki kişilerde, böbrek

yetersizliği olanlarda, çok sayıda ilaç kullananlarda kaçınılması yönündedir.

19

Nikotinik asit

Nikotinik asit bitkisel ve hayvansal kökenli gıdalarda bulunan, suda eriyen bir B

vitaminidir. Yüksek dozlarda verildiğinde lipid düşürücü özelliği ortaya çıkar(35).

Nikotinik asit lipid düşürücü ilaçlar içinde tüm lipid parametreleri üzerine

etkisi olan tek ilaçtır. Günlük 2-3 gr dozlarda LDL-K'yı %20-30, trigliseridi %35-

55 düşürür, HDL-K'yı %35-55 yükseltir (20). Bunun yanında lipoprotein (a)'yı,

küçük yoğun LDL'yi ve fibrinojeni de azaltır.

Nikotinik asit iyi tolere edilen bir ilaç değildir. Sıcak basması, kaşıntı,

gastrointestinal yan etkiler, serum transaminazlarında yükselme, hiperglisemi,

hiperürisemi sık görülen ve ilacın kesilmesiyle geçen yan etkilerdir. Başlangıçta her

dozdan bir saat önce aspirin (300 mg) verilmesi, yemek sonunda alınması, sıcak

sıvılarla alınmaması sıcak basmasını azaltır. Daha ağır karaciğer toksisitesi, hatta

fulminan karaciğer yetersizliği seyrek olarak bildirilmiştir (34). Miyopati, kistik

makülopati, akantozis nigrikans çok daha seyrek görülen ama ciddi yan etkilerdir.

Hipersensitivite, karaciğer hastalığı, peptik ülser, diyabet veya glukoz intoleransı,

safra kesesi hastalıkları ve hiperürisemide kullanılmamalıdır.

Nikotinik asidin HDL-K yükseltici etkisi düşük dozlarda (<1.5 gr), LDL-K düşürücü

etkisi ise daha yüksek (>1.5 gr) dozlarda görülür. Nikotinik asidin LDL-K düşürücü

etkisi dozla doğrusal orantılıdır. HDL-K ve trigliserid üzerine olan etkisi ise, dozla

katlanarak artmaz. Bu nedenle özellikle statinlerle kombine edildiğinde yan etkilerin

artmaması için HDL ve trigliserid üzerine yeterli etkinin sağlandığı günlük 1,5-2 gr'lık

dozlarda kalınması uygundur (34). Tedaviye günde üç kere 100 mg gibi küçük dozlarda

başlanmalı, günlük 1.5 gr doza 4-6 haftada çıkılmalıdır.

Nikotinik asit kullanan hastaların iyi bilgilendirilmesi ve izlenmesi gerekir. Plazma

glukoz, serum ürik asit, transaminaz ve alkalen fosfataz değerleri başlangıçta, doz

artışlarında, daha sonra da 6 aylık aralarla izlenmelidir. Düşük riskli hastalarda uzun

süre kullanımıyla ilgili kanıt olmadığından bu grup hastada kullanımından

kaçınılmalıdır (36).

20

Balık yağı

Deniz ürünleri omega-3 çoklu doymamış yağ asidleri olan eicasopentanoic asit ve

docosahexaenoic asitten zengindir; 4gr'ın üzerindeki günlük dozlarda, özellikle

trigliserid düzeyi belirgin yüksek olanlarda trigliserid düşürücü etkileri vardır.

Trigliserid düşürücü etki bitki kaynaklı omega-3 yağ asitleri ile görülmez. Balık yağı

özellikle diğer tedavilere refrakter ağır hipertrigliseridemisi olan hastalarda kullanılır.

Orta derecede trigliserid yüksekliği olanlarda balık yağı LDL-K'da artışa neden olabilir.

Diyabetik hastalarda balık yağı kullanımı henüz yeterince araştırılmamıştır. Balık

yağının genel olarak kullanımı önerilmemektedir, uzun süreli kullanımın etkileri

bilinmemektedir. Balık yağının ilaç olarak kullanımı ile balık tüketiminin yararlı

etkileri karıştırılmamalıdır. Balık tüketiminin koagülasyon profilinde olumlu

değişikliklere yol açtığı, antiaritmik etkileri olduğu son yıllarda yapılan çalışmalarda

bildirilmektedir.

Hormon replasman tedavisi

Kadınlarda koroner kalp hastalığı gelişimi erkeklere göre 10-15 yıl sonra olur.

Riskteki bu faklılığın östrojenin koruyucu etkisine bağlı olduğu düşünülmüştür, ancak

koroner kalp hastalığı bulunanlarda son yıllarda yapılan kontrollü çalışmalarda

menopoz sonrasında uygulanan hormon replasman tedavisinin yararı gösterilememiştir

(37), hatta zararlı olabileceği konusunda yeni bilgiler edinilmiştir.

LDL aferezi

Deneyimler kandan apo-B içeren lipoproteinlerin ayrılması işlemi olan LDL

aferezinin ağır hiperlipidemisi olan hastalarda güvenli ve yararlı bir yöntem olduğunu

ortaya koymuştur. LDL aferezi tedavisi 1996 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde

Federal Drug Administration (FDA) tarafından onaylanmış ve diyet ve ilaç tedavisine

rağmen LDL-K düzeyi, koroner arter hastalığı bulunlanlarda >200 mg/dL, hastalığı

bulunmayanlarda >300 mg/dL olanlarda kullanılması gerektiği bildirilmiştir.

Ağır refrakter hiperkolesterolemide diğer tedavi seçenekleri karaciğer

transplantasyonu, portakaval şant, parsiyel ileum baypas cerrahisi ve gen tedavisidir.

21

TEKHARF ÇALIŞMASINA GÖRE ÜLKEMİZDEKİ LİPİD PROFİLİ

Hiperkolesterolemi

Türk halkında 35-64 yaşları arasındaki ortalama total kolesterol erkeklerde 185

mg/dl, kadınlarda 192 mg/dl’dir. Otuzlu yaş dilimlerine kadar düşük seyreden

kolesterol düzeyi 40 yaş ve üstünde erkeklerde 188 mg/dl, kadınlarda 204mg/dl olmakta

ve yaklaşık eski değerlerine kıyasla % 25 oranında artmaktadır. Bu artış oranı

çarpıcıdır. Aslında Türkiye’de ortalama total kolesterol düzeyi Kuzey Avrupa Ülkeleri

ve hatta Akdeniz Ülkeleri ortalama kolesterol düzeyinin 40-50 mg/dl altındadır. 40 yaş

ve üstünde kadın kolesterol düzeyi erkek kolesterol düzeyinin üstüne çıkmakta ve

farklılık kentsel kesimde alanda 9,6 mg/dl iken, kırsal kesimde 14,4 mg/dl’ye

ulaşmaktadır. Kentsel kesim ve kırsal kesim farklılıklarına gelince ortalama total

kolesterol 40 yaş ve üstünde kentsel kesimde erkeklerde 13,5 mg/dl, kadınlarda ise 8,4

mg/dl daha fazladır.

1990’da erişkinlerin ¼’ünde, yaklaşık 7.5 milyon kişide hiperkolesterolemi (≥200

mg/dl) . Ailesel hiperkolesterolemi ise (≥300 mg/dl) 7/1000 oranında, yaklaşık 200.000

kişide bulunmuştur. 2000 yılında bu oranlar hiperkolesterolemi için 30 yaş ve üstü,

erkeklerde % 28, kadınlarda ise % 35’e ulaşmıştır. Artmış olmakla birlikte, Amerika

Birleşik Devletleri’nde 20-75 yaş aralığnda erkeklerde % 48, kadınlarda % 35 olan

hiperkolesterolemi oranlarına göre daha iyi bir görünüm vermektedir. Zaman içindeki

değişime bakınca 30-79 yaş aralığında 10 yıl öncesinde total kolesterol erkeklerde

180,2 mg/dl, kadınlarda 186,8 mg/dl bulunurken; 2002’de bu düzeyler sırası ile 186 ve

195 mg/dl bulunmuştur. Diğer bir çarpıcı konu, batılı ülkelerde sosyo-ekonomik düzeyi

yüksek ailelerde kolesterol düzeyi düşük iken, ülkemizde bu kesimde kolesterol

düzeyinin yüksek olmasıdır.

22

Hipertrigliseridemi

Trigliserid düzeyi ≥ 150 mg/dl ise, hipertrigliseridemiden sözedilir. 30 yaş ve üstü

erişkin erkeklerin % 39,6’sı, kadınların ise % 29,2’sinde hipertrigliseridemi vardır. Bu

da yaklaşık erkeklerde 6,7 milyon, kadınlarda ise 4,9 milyon, toplam 11,6 milyon kişide

hipertrigliseridemi olduğunu ortaya koymaktadır. Ülkemiz için büyüyen bir sorun olan

metabolik sendromdaki yeri göz önünde bulundurulduğunda, hipertrigliserideminin

önemi daha da belirginleşmektedir. Trigliserid düzeylerinde 1990-2000 yılları arasında

erkeklerde 147,7 mg/dl’den 151,7 mg/dl’ye, kadınlarda 122,6 mg/dl’den 135,4

mg/dl’ye yükselmiştir. Bu durum erişkin popülasyonda yaklaşık olarak her sene için

trigliseridemi düzeyinde 1 mg/dl’lik artış anlamını taşımaktadır.

HDL kolesterol düşüklüğü

Türk erişkinlerinde ortalama HDL-kolesterol düzeyi erkeklerde 37,2 mg/dl,

kadınlarda ise 44.9 mg/dl’dir. HDL-K düzeylerinin batı toplumlarına göre Türk

toplumunda daha düşük olduğu bildirilmektedir. HDL-K’ün 40 mg/dl’nin altında

olması düşük HDL-K olarak kabul edilmektedir. Türk Kalp Çalışması’nda erkeklerde

%74, kadınlarda %53 oranında; TEKHARF’te ise erkeklerde % 64, kadınlarda % 35,5

oranında düşük HDL-K saptanmştır. Bu da yaklaşık olarak 23 milyon kişide düşük

HDLK olduğunu göstermektedir. HDL-K’ün 12 mg/dl azalması koroner riski % 36

oranında artırmaktadır.

HDL-K düşüklüğünü etkileyen faktörler arasında yaş, sigara kullanımı,

hipertrigliseridemi, bel çevresi, fiziksel inaktivite, serum açlık insülini ve C-Reaktif

protein düzeyi sayılabilir. İnsülin düzeyinin iki kat artması HDL-K’ü % 20 oranında

düşürmektedir. Trigliseridlerde 80 mg’lık artış 1.6 mg, bel çevresinde 12 cm’lik artış

1.33 mg, aktif sigara kullanımı 3.16 mg’lık HDL-K düşüşüne neden olmaktadır. HDL-

K düşüklüğünün % 40-80 olguda nedeni genetik faktörlere bağlanmakta olup, Türk

Toplumunda %25-30 yüksek olan hepatik lipaz düzeyinin de burada etkin olduğu

düşünülmektedir.

23

LDL kolesterol yüksekliği

Türk Kalp Çalışmasında ortalama LDL-K düzeyleri erkeklerde 136 kadınlarda 111

mg/dl bulunmuştur. 40 yaş ve üstü bireylerde bu değerler sırası ile 148 ve 142

mg/dl’dir. TEKHARF Çalışması 2002 yılında ortalama LDL-K değerlerini erkeklerde

114.6, kadınlarda 122.4 mg/dl olarak bulmuştur. Yine aynı çalışmaya göre 30 yaş ve

üstü ortalama LDL-K seviyeleri kadınlarda erkeklere kıyasla daha fazladır. Yüksek

LDL-K düzeyi (>130 mg/dl) 2001 yılında erkeklerde % 31, kadınlarda % 38 oranında

bulunmuştur. Koroner kalp hastalığı olanlarda toplumumuzda kadınların yarısı,

erkeklerin % 60’ında LDL-K normal değerlerdedir. Bu da Türkiye’de normal LDL-K

düzeyinde koroner kalp hastalığı sıklığının hiç de az olmadığını göstermektedir.

Aterojenik LDL-K, kolesterolden fakir, daha küçük çaplı olan küçük yoğun LDL-

K’dür; hipertrigliseridemi ve HDL-K düşüklüğü küçük yoğun LDL düzeyini

arttırmaktadır. Bu da hipertrigliseridemi ve HDL-K düşüklüğü ile birlikte metabolik

sendromda görülen aterojenik triadın önemli bir komponentini oluşturmaktadır.

Total kolesterol/HDL-K Oranı

LDL-K ve HDL-K düzeylerinin mutlak değerlerinden çok TK/HDL-K oranının

koroner kalp hastalığı gelişimi için daha güçlü bir öngördürücü olduğu bildirilmiştir. Bu

oran kadın ve erkekler için Almanlarda 4.6 ve 3.5; Amerikalılarda 4.5 ve 3.8 iken; Türk

toplumunda 5.18 ve 4.25’tir. Koroner kalp hastalarında TK/HDL-K oranı erkeklerde

5.17 , kadınlarda 5.05’tir.

Abdominal obezite

Abdominal obezite giderek önem kazanan bir risk göstergesidir. Metabolik

sendromun bu önemli komponenti toplumumuzda da giderek artmaktadır. Bu yönü ile

kolay ve pratik bir ölçü yöntemi olan bel çevresi ölçümünün fizik muayenenin bir

parçası olarak yaygınlaştırılması gerekmektedir. Erkeklerde 102 cm, kadınlarda da 88

cm ve üstü bel çevresi abdominal obeziteyi tanımlamaktadır. Bunun histopatolojik

tanımı ise viseral yağlanmadır.

24

Metabolik sendrom

Metabolik sendrom halkımızda erkeklerin % 31’inde, kadınların % 43’ünde

görülmektedir. Bu da 30 yaş ve üzerinde 5.3 milyonu kadın olmak üzere halkımızda

yaklaşık 9.2 milyon yetişkinde metabolik sendrom olduğu anlamını taşır. Standart

öğelerinden hipertansiyon ve HDL-K düşüklüğü ve kadınlarda abdominal obezite

metabolik sendromluların büyük çoğunluğunda vardır. Toplumumuzda giderek artan

metabolik sendrom Türk Kardiyoloji Derneği 2002 Korunma ve Tedavi Kılavuzunda

koroner arter hastalığı risk sınıflamasında 50 yaşın altı bireylerde orta derecede risk

grubunu (10 yıllık KKH riski %10-20 arası); 50 yaşın üstü bireylerde ise (kadınlarda ek

olarak TK/HDL-K≥5 bulunması) yüksek risk grubunu (10 yıllık KKH riski >%20)

oluşturmaktadır.

Apolipoprotein A-I ve B

Lipoproteinlerin yüzeyindeki protein kısımlarının lipid metabolizması, trigliserid

klirensi, kolesterol esterleşmesi, enzimlere bağlanma gibi süreçlerde önemli rolleri

bulunmaktadır. HDL-K yapısındaki apo A-I antiaterogenik, LDL-K yapısındaki apo B

ise aterogeniktir. Apo B yaşla artma eğilimindedir, Apo A-I’de ise benzer değişiklik

olmaz. Apo B düzeyinin 120 mg/dl üzerinde olması vasküler risk faktörüdür. Erişkin

popülasyonumuzda erkeklerde % 34, kadınlarda % 33 oranında bulunur. Apo B’nin 40

mg/dl artması TEKHARF verilerine göre koroner kalp hastalığı riskini % 32 oranında

arttırmaktadır. Apo A-I düzeyinin 100 mg/dl’nin altında olması da benzer şekilde KKH

risk faktörüdür. Bu da erkeklerde % 30, kadınlarda % 18 oranında

bulunur.Apolipoproteinlerle ilgili diğer bir risk faktörü de apo A-I/apo B oranıdır ki,

bunun da 1.2’den düşük olması risk faktörüdür; erkeklerde % 54, kadınlarda % 40

oranında bulunmaktadır.

Lipoprotein (a)

TEKHARF Çalışmasında Lp (a) erkeklerde 9.6±2.8 mg/dl, kadınlarda 12.1±3 mg/dl

bulunmuştur. Lp (a)’nın tek başına öngördürücü özelliği zayıf olup, diğer risk faktörleri

ile birlikte değerlendirilmesi gerekmektedir.

25

Dislipideminin KKH riskini öngördürmedeki rolü

TEKHARF Çalışmasının verilerine göre BKİ’nin 4 kg/ m2 artması ile, koroner

mortalite % 40 artmaktadır. Erişkinlerde sistolik kan basıncının 20 mm Hg artması

koroner riskli % 52, total kolesterol/HDL-kolesterol oranının 2 birim artması yine

koroner riski % 68 oranında artıracaktır. Sistolik kan basıncı artışı daha çok erkeklerde

belirgin bir risk faktörü iken, total kolesterol/HDL-kolesterol oranının artması

kadınlarda daha önemlidir.

TEKHARF verilerinde metabolik sendromun 30 yaş üzerindeki 9,2 milyon

yetişkinimizde (5,3 milyonu kadın) olduğu belirtilmiştir. Metabolik sendrom Türk

erkeklerinde 40–49 yaş grubunda zirveye ulaşarak % 44’e ulaşmaktadır.

Kadınlarımızda ise 30–39 yaş grubunda görülen % 24’lük prevalans, 60–69 yaş

grubunda % 56’ya ulaşmaktadır. Metabolik sendrom prevalansı 1990 yılında % 24,4

iken, 10 yıl sonra 2000 yılında % 36,2’ye yükselmiştir. Artış her iki cinsiyette ve her

yaş grubunda belirgindir. Bu 10 yıllık artış yılda % 3 ile % 3,5’e karşı gelmektedir.

KORONER YAVAŞ AKIM FENOMENİ

Koroner yavaş akım(KYA) epikardiyal koroner arterlerin normal morfolojide

olmasına rağmen koroner anjiografide kontrast maddenin koroner damarların distal

bölgesine dolma ve boşalma hızlarının azalmasıyla karakterize bir fenomendir. Koroner

yavaş akım fenomenini daha iyi anlamak için koroner akım fizyolojisi ve endotel

fonksiyonlarını anlamak gerekir.

Kan Damarlarının Endotelyal Kontrolü

Endotel, arteryel ve arterioler tonusun modülasyonunda aktif bir rol oynar. NO,

siklik GMP (cGMP) aracılığı ile hücre içi serbest kalsiyumu (Ca++) azaltarak

vazodilatasyona neden olur (42). NO, Ach, AMP, ADP, ATP (adenozin mono-di-tri

fosfat), Substans P, histamin, bradikinin ve seratonin gibi birçok vazoaktif maddeye

26

olan lokal vasküler cevabın önemli bir modülatörüdür. Çoğu damar yatağında artmış

akımla oluşan sıyrılma (shear) stresine cevap olarak endotelden NO salınır ve

vazodilasyona sebep olur.

Endotel, prostasiklin (PGI2) oluşturarak da vazodilatasyona ve aynı zamanda

trombosit adhezyonunun inhibisyonuna neden olur. Nitratlar, sodyum nitroprussid,

hidrojen iyonları, adenozin, CO2 ve K+ damar düz kaslarına direkt etki ederler; etkileri

endotel aracılı değildir.

Endotel aynı zamanda vazokonstriksiyona neden olan endotelin ve endotel kaynaklı

kasıcı faktör (endothelium derived constricting factor) (EDCF) salgılar. Anjiotensin II

(Ag II), epinefrin, antidiüretik hormon (ADH), trombin gibi koagulasyon ürünleri,

sitokinler, serbest oksijen (O2) radikalleri ve dönüştürücü büyüme faktörü-beta

(transformig growth factor-beta) (TGF-β) gibi aktive trombosit ürünleri ile endotelin

salınımı artar.55

Koroner dolaşımın fizyolojisi

Normal koroner dolaşım, kalbe O2 sağlamakla görevlidir ve akımını ihtiyaç halinde

5-6 kat artırabilir.56 Koroner dolaşımın miyokarda ek oksijenli kan sağlama kapasitesine

koroner vasküler rezerv denir. Koroner kan akımı (KKA) (Coronary Blood Flow)

(CBF) 70-90 ml/100 gr/dk, O2 tüketimi 8-10 ml/100 g/dk’dır. Koroner sinüs O2 içeriği

5 ml/100 ml kan, %O2 satürasyonu %30, pO2 18-20 mmHg’dır. O2 isteğindeki artış

KKA artışıyla karşılanır.57

Koroner Kan Akımını Etkileyen Fiziksel Faktörler

KKA’nın major belirleyicileri arteryel basınç gradyenti (aortik-sol ventrikül

dialostik basınç farkı) ve diyastol süresidir. Bununla birlikte aşırı yüksek diyalostik

basınç, otoregülasyondan dolayı gereksiz perfüzyona neden olmaz. Diğer bir deyişle,

perfüzyon basıncı çok düşük olduğu zaman koroner dolaşım maksimal dilatedir ve

KKA lineer olarak perfüzyon basıncı ile ilişkilidir.58

27

KKA, miyojenik değişikliklerle sağlanan otoregülasyon ile oldukça geniş bir

perfüzyon basıncı aralığında devam eder. KKA, ateroskleroz, konjenital anomaliler,

tromboz ve vazokonstriksiyon gibi efektif perfüzyon basıncını azaltan bazı faktörlerle

azalabilir.59

Ventrikül sistolü sırasında, sol ventrikül (LV) intramiyokardiyal basıncı, LV kavite

basıncını veya sistolik aort basıncını aşar ve miyokard içine penetre olan damarlar

belirg akım oluşur.60 Sistol sırasında koroner damarların kıvrılma hareketi yapması

(twisting) ile oluşan sıyrılma (shear) stresinin artışı ile de KKA engellenir.61 Bunların

sonucunda LV, kan akımının çoğunluğunu diyastolde alır; oysa sağ ventrikül (RV)

sistol ve diyastolde hemen hemen eşit derecede kanlanır.(Şekil 3)

Şekil 3: Sağ ve sol koroner arterlerdeki fazik koroner kan akımının karşılaştırılması

28

Koroner yavaş akım fenomeni tanımı ve tarihçesi

Miyokard iskemisini düşündüren anjinal yakınmaları olan ve anjiografide koroner

arteri normal saptanan hastalarda göğüs ağrısının nedenini açıklamak klinikte sık

karşılaşılan bir sorundur. Göğüs ağrısı olan ve myokard iskemisinin efor testi ya da

myokard perfüzyon sintigrafisi (MPS) ile ortaya konduğu, ancak normal koroner

anatomiye sahip hasta grubu ilk kez Kemp tarafından Sendrom X olarak

tanımlanmıştır.62 Bu hastalarda anjina nedeni olarak koroner yatağın vazodilatör

reservinin azalması sonucu gelişen miyokard iskemisi gösterilmiştir.63,64

İlk kez 1972’de Tambe ve arkadaşları tarafından bu durumdan farklı olarak normal

koroner anatomiye rağmen kontrast maddenin koroner arterler içinde yavaş ilerlediği

fark edilmiş ve bu durum koroner yavaş akım (KYA) olarak adlandırılmış ve bu

durumun koroner mikrosirkülasyondaki anormalliklere bağlı olabileceği öne

sürülmüştür.65 Küçük damarları tutan, skleroderması olan hastalarda koroner yavaş

akım görülmesi bu durumun bir kanıtı sayılabilir.66

Koroner dolaşımın birinci bölümünü kan akımına karşı direnç göstermeksizin

iletmekle görevli epikardiyal damarlar oluşturur.İkinci bölümü ise epikardiyal

damarların normal olduğu durumlarda miyokardiyal kan akımını düzenleyen 400

mikrometreden küçük damarlar oluşturur.67KYA hastalarının ventriküler biyopsi

örneklerinin histopatolojik incelenmesinde;küçük damarların tutulumunun

gösterilmesinden dolayı KYA’dan küçük damar ve endotel fonksiyon bozukluğu

sorumlu tutulmaktadır.68,69

Mangieri ve arkadaşları kardiyak ve sitemik hastalığı olmayan KYA’lı 10 hastanın

sol ventriküler endomiyokardiyal biyopsi örneklerinin histopatolojik

değerlendirilmesinde küçük damarların lümen çaplarında azalma,kapiller hasar ve hücre

ödemine bağlı endotelde kalınlaşma belirlemişlerdir.Elektron mikroskobunda anormal

nükleus morfolojisi ve piknoz gibi küçük damar hastalığının bulguları gösterilmiştir.68

29

Yaymacı ve arkadaşları KYA’lı hastalarda stresin indüklediği miyokardiyal iskemi

varlığını iskeminin metabolik belirteçlerinden olan koroner arteriyo-venöz oksijen farkı

ve laktat üretimini ölçerek araştırmışlardır.KYA’lı hastaların çoğunda angina pektorisin

miyokardiyal iskemiden kaynaklanmadığı sonucuna varmışlardır.70

Koroner dolaşımın düzenlenmesinde, daha çok küçük arter ve arteriyoller düzeyinde

olan, endotel aracılı metabolik otoregülasyon çok önemlidir ve bu regülasyonun en

önemli aracıları NO ve endotelindir.71,72,73,74 Sezgin ve arkadaşları KYA’nın

patogenezinde endotel disfonksiyonunun varlığını brakiyal arterin akım bağımlı

dilatasyonu’nu (FMD) ölçerek değerlendirmişlerdir. Bu hastalarda TIMI kare sayısı ve

FMD arasında sıkı ve ters bir ilişki saptanmış bundan da endotelden salınan NO

azalması sorumlu tutulmuştur.75

Tebbe ve arkadaşları , transseptal sol atrium kateterizasyonu esnasında anjina ve ST

elevasyonu gelişen bir hastaya yaptıkları anjiografide KYA tespit etmişler ve bu

durumu refleks arterioler resistans artışına bağlamışlardır.76

Anjiografik olarak normal görünen damarlarda yaygın ateroskleroz olabileceği iyi

bilinmektedir.77 KYA’lı hastalarda intravasküler ultrason(IVUS) kullanılarak koroner

anatomiyi inceleyen ve fraksiyonel akım rezervi (FFR) kullanılarak epikardiyal

rezistansı değerlendiren bir çalışmada epikardiyal damar etkileniminin önemi

araştırılmıştır. Maksimum hiperemide FFR mikrovasküler yataktan bağımsızdır.

KYA’lı hastalarda şaşırtıcı olarak distal koroner basınçtaki azalma önemli derecede

düşük FFR değerlerine neden olmaktadır. Düzeltilmiş TIMI kare sayısı ile FFR arasında

güçlü bir negatif korelasyon bulunmaktadır. IVUS ile difuz aterosklerotik ve endotel

disfonksiyonu buna neden olarak gösterilmiştir.78KYA’sı olan hastalarda yapılan bu

araştırmalarda epikardiyal koroner arterlerde, boylu boyunca, lümeni daraltmayan

yaygın kalsifikasyon, diffüz intimal kalınlaşma ve damar duvarında aterom plakları

olduğu saptanmıştır. Sonuçta, bu çalışmalar ile, KYA’nın küçük veya büyük damarları

tutan, mikrovasküler dirençte artışa yol açan aterosklerotik endotel disfonksiyonuna

neden olan bir süreç olduğu konusunda uzlaşıya varılmıştır.78

30

İstirahatta ve gerek atrial “pacing” gerekse egzersiz ile oluşturulan stres sonrasında,

periferik kan ve koroner sinüste endotelin-1 (ET-1) konsantrasyonlarını yüksek, NO

konsantrasyonlarını düşük bulmuşlar ve endotel fonksiyonlarının bozulduğunu

desteklemişlerdir.79,80,81

Binak ve arkadaşları KYA ile bozulmuş glikoz toleransı arasındaki ilişkiyi

araştırmışlardır. Sonuçta anlamlı ilişki bulunmuş ve sebep endotel disfonksiyonu

anafikrinde uzlaşıya varılmıştır.82

Klinik Bulgular ve demografi

Akut koroner sendrom nedeniyle koroner anjiografi yapılan özellikle de kararsız

angina pektorisi bulunan hastaların yaklaşık % 1’inde KYA görülmektedir.TIMI III A

çalışmasında kararsız angina ile başvuran fakat normal veya önemsiz epikardiyal

koroner arter hastalığı saptanan hastaların % 4’ünde KYA görülmüştür.83Bazen de bu

fenomen kateterizasyon işlemi esnasında refleks yollarla oluşabilir. Bu hastalar,

genelde, verilen antiiskemik tedaviye iyi yanıt verirler. 84

KYA hastalarında QT dispersiyonu anlamlı olarak yüksek bulunmasına rağmen

kardiyak mortalitenin düşük olduğu görülmüştür.85

KYA farklı patofizyolojik mekanizmalar nedeni ile anjioplasti veya trombolizis gibi

koroner reperfüzyon tedavisi sonucu meydana gelen koroner yavaş akımdan ayırt

edilmelidir.Benzer olarak koroner yavaş akım; koroner arter spazmı,koroner arter

ektazisi,myokard disfonksiyonu, kalp kapak hastalıkları ve koroner mikrosirkülasyonu

tutan bazı konnektif doku hastalıklarında görülebilmekle birlikte ara sıra koroner

anjiografi esnasında hava embolisi veya gözden kaçan ostiyum lezyonuna bağlı olarakta

gelişebilir.86,87

KYA daha çok sigara içen erkeklerde görülür.Hastaların tekrarlayan istirahat

anginaları vardır.Normal koroner akımı olan hastalara göre anormal egzersiz EKG’si ve

anormal egzersiz EKG testi daha sık saptanır.86,88 KYA mevcut hastaların %30-75’inin

myokard perfüzyon sintigrafisinde geçici beslenme bozukluğu vardır.89,90 Hastaların

31

%80’den fazlasında tekrarlayan angina atakları olup 1/3’ü acil servise başvurma

gereksinimi duyar.86,91,92

Tanı

Anjiografik olarak koroner akımın değerlendirilmesi, önceleri, koroner arterlerin

tamamen dolması için geçen sürenin kaç kalp atımı kadar olduğuna bakılarak yapılırdı.

1985’te TIMI çalışma grubunun oluşturduğu TIMI akım derecelendirilmesi (TIMI flow

grading (TFG)), trombolitik yapılan hastalarda sorumlu arterdeki akımı değerlendirmek

için kullanılmaya başlanmıştır.93 (Tablo 2)

Trombolitik ajanın etkinliği ve kötü sonuçlar açısından yüksek riskli olan hastaları

seçmek için bu derecelendirme kullanılmıştır.94,95 Ancak, visüel değerlendirme

yapılması nedeniyle kişilerarası değişkenlik fazlaca olabilmektedir. Bu nedenle, koroner

akımı standardize etmek için TIMI-4 çalışmasında, TIMI kare sayısı (The TIMI frame

count (TFC)) kavramı geliştirilmiştir.96

Sonrasında, Gibson ve arkadaşları, objektif ya da kantitatif olarak değerlendirilecek

şekilde bunu düzenlemişlerdir.97 Bir koroner arterin, kontrastla dolmaya başlamasından

distalde belirlenmiş bir noktaya ulaşması için gereken zaman sine-kare sayısı (cine-

frame) olarak hesaplanmıştır.97

Şekil-7’de görüldüğü gibi, ilk kare, arter orijinini tamamıyla doldurup her iki

kenarına dokunması ve ilerlemeye başlaması olarak; son kare ise, her bir koroner için

belirleyici bir distal damara ulaşması olarak belirlenmiştir. Sol ön inen arter (LAD) için

bıyık “moustache” olarak adlandırılan distal bifurkasyon, sirkumfleks arter (Cx) için

sorumlu lezyonu kapsayan en uzun dalın distal bifurkasyonu, sağ koroner arter (RCA)

için posterolateral arterin (PL) ilk yan dalının çıktığı an son nokta olarak

belirlenmiştir.97

Yapılan ölçümlerde LAD’nin RCA ve Cx’e göre ortalama 1.7 kat daha uzun olduğu

görülmüş ve hesaplanan LAD kare sayısı 1.7’ye bölünerek düzeltilmiş LAD TIMI kare

sayısı (corrected LAD (cLAD)) elde edilmiştir. Hiç infarktüs geçirmemiş epicardial

32

koroner arter darlığı saptanmayan 78 hastadan elde edilen verilere göre, LAD 36.2±2.6,

Cx 22.2±4.1, RCA 20.4±3.0 kare uzunluğunda saptanmıştır.

Bu verilere göre, yapılan araştırmalarda bu değerlerin belirlenmiş 2 standart sapma

üzerinde olan TIMI kare sayısına sahip olan ve akımda yavaşlamaya neden olabilecek

gözle görülebilen epikardiyal koroner arter darlığına sahip olmayanlar

(ortalama+(standart sapma)x2) KYA hastaları olarak adlandırılmıştır.97

Şekil : TIMI kare sayısı metodu. İlk ve son kare tanımlaması ve distal belirleyici noktalar

görülmektedir.

33

Tablo2 - TIMI Akım Derecelendirilmesi

TIMI 0

Perfüzyon yok; oklüzyon noktasının ötesinde antegrad akım

yok.

TIMI 1

Perfüzyon olmadan penetrasyon kontrast madde

obstrüksiyonun ötesine geçer, fakat sine çekimi esnasında

obstüksiyona distal tüm koroner yatağa ulaşamaz.

TIMI 2

Parsiyel perfüzyon kontrast madde obstrüksiyona geçer,

koroner yatak distaline ulaşır. Bununla birlikte, obstrüksiyona

distal damara kontrast maddenin girişi, ilerlemesi ve/veya

distal yataktan temizlenme hızı diğer koronerlere kıyasla daha

yavaştır.

TIMI 3

Komplet perfüzyon obstrüksiyona distal antegrad akım ve

temizlenme hızı, proksimal akım ve diğer koronerler kadar

çabuk olur.

Tedavi

KYA’lı hastalarda tatmin edici bir tedavi seçeneği yoktur.Konvansiyonel antianginal

tedavinin kronik tedavideki değeri sınırlıdır.98Nitratların koroner mikrovasküler

dolaşımda aktif metabolitlerine dönüşmesi için gerekli enzimlerin yetersiz olmasından

dolayı etkisi sınırlıdır.99,100Nitratların epikardiyal büyük damarlara olan etkisi

belirginken dipiridamol tersine küçük damarlarda daha etkindir.Dipiridamol adenozinin

hem damar endotelinden hem de eritrositler tarafından alınımı engeller ve inaktif

metabolitine dönüşümünü önler.99,100

Mangieri ve arkadaşları dipiridamolün koroner anjiografi esnasında etkisini

göstermişlerdir. Dipiridamolün intrakoroner verilmesi ile mikrovasküler tonus

34

rahatlamış ve opak maddenin geçiş hızı koroner arter çapı değişmeksizin hızlanmıştır.68

Kurtoğlu ve arkadaşları uzun dönem oral dipiridamol tedavisini değerlendirmişlerdir.Bu

hastaların yavaş akım gösteren damarları normal düzeye gelmiş ve çoğunda anginal

semptomlar kaybolmuştur.101

Verapamil ve diltiazem gibi L tipi kalsiyum kanal blokerlerinin mikrovasküler

dolaşımda voltaj aracılı L tipi kalsiyum kanalı bulunmamasına bağlı olarak etkisi

sınırlıdır. Mibefradil hipertansiyon ve kronik kararlı angina pektoris tedavisinde

kullanılan uzun etkisi T tipi kalsiyum kanal blokeridir. Beltrame ve arkadaşları

mibefradilin KYA üzerine kısa ve uzun dönem etkilerini araştırmışlardır.Mibefradil ile

koroner akım indekslerinde akut anjiografik düzelme gözlemlenmiştir.Hastaların

¾’ünde ilaç alımını takiben 30 dakika içerisinde koroner damar çapında değişme

olmaksızın koroner yavaş akım düzelmiştir.98İlacın uzun dönem etkileride olumlu

bulunmuş,tekrarlayan angina sıklığını azaltmış ve yaşam kalitesini yükseltmiştir.98

Genel anlamda KYAF’yi ayrı bir klinik ve patolojik durum olarak mı, yoksa

aterosklerotik sürecin ve mikrovasküler metabolik regülasyonun bir sonucu olarak mı

değerlendirmenin doğru olduğu tam olarak açıklığa kavuşmamıştır.

Materyal ve Metod

Çalışma popülasyonu

1. Çalışmaya Ekim 2008-Mart 2009 tarihleri arasında koroner anjiografileri yapılan 60

hasta alınmıştır. Bu hastaların 30 tanesinde koroner yavaş akım tespit edildi. Diğer 30

hasta ise normal koroner arterlere sahipti. Her iki hasta grubunda da yüksek riskli hasta

grubu çalışmaya dahil edildi, düşük riskli hastalar örneklemde daha az yer aldı. Yapılan

koroner anjiografisinde sol ana koroner arter , diğer üç major koroner arter ve bunların

2.0 mm üzerindeki yan dallarında lezyon saptanmayan hastalar alındı. Daha önce

anjiografik olarak saptanmış koroner arter hatalığı olanlar ve bu nedenle cerrahi veya

mekanik revaskülarizasyon uygulanmış olan,ciddi sol ventrikül işlev bozukluğu olan

(ejeksiyon fraksiyonu <%40 ) olan, kronik karaciğer ve böbrek yetmezliği olan,kronik

35

obstrüktif akciğer hastalığı gibi sitemik hastalığı olanlar,periferik arter hatalığı

olanlar,konjenital kalp hastalığı olanlar çalışma dışı bırakıldı.

2. Anti hipertansif kullanan veya üç farklı zamanda ölçülen sistolik kan basıncı 140 mm

hg, diyastolik kan basıncı 90 mm hg üzerinde olanlar hipertansif,LDL-C düzeyi 130

mg/dl’nin üzerinde olanlar hiperlipidemik, trigliserid seviyesi 150 mg/dl üzerinde

olanlar hipertrigliseridemik kabul edildi. Son üç yıl içerisinde sigara içenler sigara

içicisi olarak kabul edildi.

3. ATP III kılavuzuna göre aşağıda belirtilen beş kriterden üçünün varlığında metabolik

sendrom tanısı konuldu.

Metabolik sendrom kriterleri:

1. Hipertansiyon(sistolik kan basıncı ≥130 mmHg, diyastolik kan basıncı ≥85

mmHg veya antihipertansif tedavi alması

2. Trigliserid ≥150 mg/dl

3. HDL-C erkekler için <40 mg/dl, kadınlar için <50 mg/dl

4. Açlık kan glukoz seviyesi ≥110 mg/dl

5. Abdominal obezite (bel çevresi erkekler için >102 cm ve kadınlar için >88

cm).

4. Hastalarda metabolik sendrom kriterleri (TG, HDL, Açlık kan şekeri, kğ ve bel

çevresi), LDL ve Lipoprotein (a) seviyeleri bakıldı.

Laboratuvar incelemeleri: On iki saatlik açlık sonrası alınan kanlardan, glükoz, total

kolesterol, trigliserid, yüksek dansiteli lipoprotein (HDL), düşük dansiteli lipoprotein

(LDL), Lipoprotein (a) seviyeleri ölçüldü. Ölçümler Venöz kan örneklerinden

HITACHI Modular DP cihazında Roche Diagnostics kitleri kullanılarak çalışıldı.

Koroner anjiografik inceleme

Koroner anjiografi ve perkutan girişim deneyimli (yılda >75 vaka) bir girişimsel

kardiyoloji uzmanı tarafından femoral perkutan yolla Judkins tekniği ile SIEMENS

anjiografi cihazında gerçekleştirildi. Koroner akım hızları TIMI frame count yöntemiyle

belirlendi.Koroner anjiografi sonuçları iki gözlemci tarafından değerlendirildi.Opak

madde olarak iopromide (Ultravist-370) kullanıldı. Dijital ortamda DICOMR

standardında CD’lere kaydedildi ve izlenerek akım hızları hesaplandı.

36

TIMI kare sayısı: Opak maddenin ölçümü ve KYA örneğinin saptanması için Gibson

ve ark.nın “TIMI frame count” yöntemi kullanıldı. Opak maddenin koroner arter

ostiyumuna verildiği ve koroner arterin görüldüğü kare ilk, opak maddenin distal

noktayı ilk görüntülemesi için gerekli kare ise son kare olarak kabul edildi. Sol ön inen

arter (LAD) için distal bifurkasyon, sirkumfleks (Cx) için distal bifurkasyon sonu ve

sağ koroner arter (RCA) için posterolateral arterin ilk yan dalı distal nokta olarak alındı.

ilk ve son kare arasındaki fark kare sayısı olarak değerlendirildi. Sol ön inen arterde

proksimalden distal çatala olan mesafe diğer koroner arterlere göre daha uzun

olduğundan LAD TIMI kare sayısı RCA ve Cx’in TIMI kare sayısından anlamlı şekilde

yüksek çıkmıştır. Bu nedenle diğer koroner arterlerle birlikte standardize edilebilmesi

için bir sabitle düzeltilmesi gereği üzerine Gibson, LAD kare say›ısını Cx ve RCA den

elde edilen kare sayılarının ortalamasına bölmüş ve 1,7 sabit katsayısını bulmuştur.

Koroner arterlerin dolması için gereken ve koroner arter uzunluğuna göre düzeltilmiş

normal kare sayıları olarak, LAD için 36±1, Cx için 22.2±4, ve RCA için 20.4±3

ortalama referans değerlerini elde etmiştir. Çalışmamızda, bu referans ortalama

değerlerin standart 2 üzeri alındı ve LAD için 38, Cx için 30 ve RCA için 26

değerlerinin üzeri YKA olarak kabul edildi.

İstatistiksel İncelemeler

Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS

16.0 programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel

metodların (Ortalama, Standart sapma) yanısıra normal dağılım gösteren niceliksel

verilerin karşılaştırılmasında student t test, korelasyon analizinde spearman rho

korelasyon testi kullanıldı. Sonuçlar % 95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05

düzeyinde değerlendirildi.

37

BULGULAR

Çalışma Dr. Siyami Ersek Göğüs-Kalp ve Damar Cerrahisi Eğitim ve Araştırma

Hastanesi Kardiyoloji Bölümünde toplam 60 olgu üzerinde yapılmıştır. Olguların

yaşları 39 ile 64 arasında değişmekte olup ortalama yaş 49,28±5,79’dur.

Tablo 1: Olguların tanımlayıcı özelliklerinin dağılımı

Min – Max Ort±SD

Yaş 39-64 49.28 ±5.79

Kilogram () 54-120 82.16±14.41

Bel (cm) 71-130 97,55±14,48

Boy (cm) 143-183 163±0,10

n %

Cinsiyet Kadın 26 43.0

Erkek 34 57.0

BMI

(kg/m2)(29,54±4,48)

≤ 25 ve

altı 24 40,0

> 25

üzeri 36 60,0

Çalışmaya alınan olguların % 43’i kadın; % 57’i erkektir. BMI düzeyleri 19,20kg/m2

ile 41 kg/m2 arasında değişmekte olup ortalama 29,54±4,30kg/m2’dir. BMI düzeyi 25

kg/m2 ve altında 27 (%40) olgu; 25 kg/m2 üzerinde ise 73 (%60) olgu vardır.

38

Tablo 2: Normal Koroner Arter ve Yavaş Koroner Arterli Hastaların Metabolik sendromla İlişkisi NKA n:30 KYA n:30 p Yaş(yıl) 49±5.8 48±5,7 0,52 Hipertansiyon(%) 14(30) 15(30) 0,79 Cinsiyet(K/E) 14(30)/16(30) 12(30)/18(30) 0,60 Met.send(%) 11(30) %36 21(30) %70 0,01** Metabolik sendrom Yavaş koroner akım’a sahip hastaların % 70 inde saptanmış olup, p değeri 0,01 ile anlamlı fark gözlenmiştir. Tablo 3; Metabolik sendrom kriterlerinin Lipoprotein (a) ve LDL düzeyiyle karşılaştırılması NCA n:30 KYA n:30 p

Bel çevresi 94,7±13,7 100,4±14,9 0,12

HDL 50,2±10,11 48,36±12,47 0,53

Trigliserid

148±57,6

170±59,7

0,23

AKŞ 99,9±11,4 101±11,1 0,59

Hipertansiyon(%) 14(30) %46 15(30) %50 0,79

LDL 112±38,4 143±44,4 0,006**

Lipoprotein (a) 20±7,05 24,9±8,17 0,01**

HDL; yüksek dansiteli lipoprotein, LDL; düşük dansiteli lipoprotein, AKŞ; açlık kan şekeri Koroner Yavaş Akımı mevcut olan hasta grubunda LDL ve Lipoprotein (a) düzeyleri sırasıyla 0,006 ve 0,01 değerleriyle anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. İki grup arasında HDL, TG, AKŞ, HT, Bel çevresi açısından anlamlı fark bulunmamıştır.

39

Tablo 5; Diger verilerden bağımsız olarak hastalarda saptanan Lipoprotein (a) düzey dağılımı

kya

kya varkya yok

lpa

40

35

30

25

20

15

10

Her iki gruptada Lipoprotein (a) düzeyleri üst sınır olarak kabul edilen 30 mg/dl’nin altında bulunmuştur. KYA’lı hasta grubunda ise diger risk faktörleride göz önünde bulundurulup incelendiğinde NKA’lere göre lipoprotein (a) anlamlı olarak yüksek bulunmuştur.

40

Tablo 4; Metabolik sendromlu hastalarda LDL ve Lipoprotein (a) düzeyleri Metabolik sendrom

olan hastalar Metabolik sendrom olmayan hastalar

p

LDL 162±23,1 15,8±4,85 0,0001**

Lipoprotein (a) 28,25±5,13 15,85±4,85 0,001**

Metabolik Sendromlu hasta grubunda LDL ve Lipoprotein (a) düzeyleri 0,0001 ve 0,001 değerleriyle anlamlı olarak farklı bulunmuştur. Tablo 4;Koroner yavaş akımı öngörmede parametrelerin korelasyonu, spearman rho korelasyon katsayısı (r) ve p değerleri ( tek yönlü varyasyon analizi kullanılmıştır.) r p

Yaş -0,9 0,52

Cinsiyet 0,07 0,61

HDL -0,09 0,54

TG 0,15 0,23

HT 0,03 0,89

LDL 0,35 0,06**

Lipoprotein (a) 0,31 0,02**

HDL; yüksek dansiteli lipoprotein, TG; trigliserid, HT; hipertansiyon, LDL; düşük dansiteli lipoprotein Diger değişkenlerden ( yaş, cinsiyet, HDL, TG, HT, LDL ) farklı olarak LDL ve Lipoprotein (a) düzeyleri Koroner Yavaş Akımlı hastalarda birlikte anlamlı korelasyon göstermişlerdir.

41

Tartışma

Lipoprotein (a) nın biyolojik fonksiyonu halen kesin degilse de lipoprotein (a) ve

plazminojen arasındaki yakın homologluk bu lipoproteinin endotel üzerinde

plazminojen bağlanması ile yarışarak endojen fibrinolizi engelleyebiceğini akla

getirmiştir. Daha yakın zamandaki veriler lipoprotein (a) nın doku faktör yolu

inhibitörüne bağlanıp inaktive ettiğini, lipoproteinler ve trombozla bağlantı kurarak

plazminojen aktivatör inhibitörünün sayısını arttırabileceğini ileri sürmektedir.(82)

Lipoprotein (a) aterosklerotik lezyonlar içinde eş zamanlı yerleşir ve o bölgede etkileri

olabilir. Lipoprotein (a) nın aterotrombozdaki rolüne çok sayıda mekanizma katılabilir.

Lipoprotein (a) değerlendirilmesinin birincil korumada toplam risk açısından prognoz

bilgilerine ilavede bulunup bulunmadığı halen kesin değildir. Çalışmaların çoğunda

lipoprotein (a) sadece yüksek riskli olduğu bilinen hasta grubunda öngörücü olmuştur.

İtalya Yaşlanma Üzerine Bir Zamana Yayılı Çalışma (Italian Longitudinal Study On

Aging), Prospektif Kardiyovasküler Munster Çalışması ( the Prospective

Cardiovascular Munster Study ), Bruneck Kalp Çalışması ( Bruneck Heart Study ) ve

PRIME çalışmasından son veriler serum Lipoprotein (a) düzeylerinin yüksek olmasının

esas olarak tip 2 diyabet veya aşikar hiperlipidemisi olanlarda önemli bir risk faktörü

olduğunu ileri sürmektedirler.(83-84) Çok sayıda prospektif degerlendirme lipoprotein

(a) nın riski lineer olmayan şekilde önceden haber verdiğini göstermişlerdir.

Lipoprotein (a) düzeyleri tepedeki % 5-10 ‘a ulaşıncaya kadar risk artışları küçük

olmaktadır.(85-86-) Büyük ölçekli prospektif çalışmalar bu ilişkileri

doğrulamaktaysalar da Lipoprotein(a)’nın diger yeni risk faktörleri ile

karşılaştırıldığında mütevazi bir öngörüsel değeri olduğunu bulmaktadırlar(88)

Kadınlarda Lp(a)’nın etkilerini araştıran az sayıda çalışma vardır. Bu çalışmalarda

kardiyovasküler risk, Lp(a) düzeyinin 30 mg/dl üstündeki değerler ile artış eğilimi

göstermektedir(4,5).

42

Lp(a)’nın aterojenik etkisi LDL-K düzeylerindeki azalma ile modifiye edilebilir.

Kanıtlara göre niasin ve postmenapozal östrojen replasmanı tedavileri Lp(a) düzeylerini

azaltmaktadır. Lp(a), kardiyovasküler hastalık progresyonu ve hastalık ciddiyetine dair

kötü sonlanım riski olan olgularda bir çeşit belirteç olarak görülmektedir(6).

Görüldüğü gibi günümüzde, Lipoprotein (a) düzeyinin biyokimyasal lokal ve

sistemik etkileri ile kardiyovasküler ve metabolik komplikasyonlar arasındaki ilişki

araştırılmıştır. Bununla birlikte Lipoprotein (a) düzeyinin tedaviye katkısıyla birlikte,

belirli kardiyovasküler ve metabolik komplikasyonların bir prediktörü olup

olamayacağı kanıtlanmaya çalışılmıştır. Biz de çalışmamızda temelde endotel

disfonksiyonu patogenezine sahip olan ve koroner arter hastalığı öncüsü sayılabilecek

olan koroner yavaş akım fenomeninin, bu fonksiyona katkıda bulunan Metabolik

Sendrom, LDL düzeyi artışı ile korelasyonunu ve Lipoprotein (a) düzeyi yüksekliğinin

bu antitelere ek olarak endotel disfonksiyonunu erken evrede tespit etmemize yarayacak

bir prediktör olup olamayacağını araştırdık.

Çalışmamıza başlarken amacımız; metabolik sendrom ile birlikteliği bilinen

Lipoprotein (a) düzeyi ölçümünün, koroner arter hastalığı öncü lezyonu olan endotel

disfonksiyonu öngörebilirliği ve aralarındaki ilişkiyi araştırmaktı. Koroner yavaş

akımın temelde endotel disfonksiyonuna sahip olması kan Lipoprotein (a) düzeyi

yüksekliğinden etkilenebileceği mantığını desteklemekteydi.

Endotel disfonksiyonuna katkıda bulunan faktörler olarak yaş, hiperlipidemi,

hipertansiyon, diyabetes mellitus, obezite, sistemik inflamatuar olaylar ile Lipoprotein

(a) düzeyi, metabolik sendrom ve iskemik kalp hastalığında oluşturduğu lokal

inflamatuar yanıt ve bu sürece olan katkısı ile ilişkili olarak ortak risk faktörleri

bulunmaktadır ve bu bize Lipoprotein (a) düzeyinin koroner yavaş akım oluşumunda

ortak risk faktörlerinden dolayı, ortak bir süreçte birbirlerinin belirleyicileri olabileceği

düşüncesini aklımıza getirmiştir.

43

Çalışmamızda ele aldığımız hastaların büyük çoğunluğu Framingham Risk

Sınıflamasına göre yüksek riskli hasta grubunda yer almaktadırlar. Yüksek risk olarak

Metabolik Sendroma ek olarak LDL ve Lipoprotein (a) düzeyi yüksekliği açısından

değerlendirilmiş olup yüksek riskli hasta profilinde Metabolik sendromla birlikte LDL

düzeyi yüksek saptanan hastalarda Lipoprotein (a) düzeyi yüksekliği açısından anlamlı

sonuçlar elde edilmiştir.

Bizim çalışma popülasyonumuzda, koroner yavaş akım görülen hasta grubunda

lipoprotein (a) düzeyleri normalin üst sınırlarına yakın olmakla birlikte kontrol grubuna

göre anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır . Ortak risk faktörlerinin koroner

yavaş akım oluşumuna katkıları gözönünde bulundurularak; özellikle metabolik

sendrom ve yüksek LDL düzeylerine sahip hasta grubunda Lipoprotein (a) düzeyleri

yüksek olarak saptanmıştır. Koroner Yavaş Akımda Lipoprotein (a) nın LDL ile birlikte

bu sürece istatiktiksel olarak anlamlı bir katkısı olduğu görünmektedir.

SONUÇ

Bu çalışma verilerine göre; Koroner Yavaş Akımda yüksek Lipoprotein (a) düzeyleri

özellikle metabolik sendrom kriterlerini karşılayan yüksek riskli hasta grubunda artmış

olarak bulunmuştur. Bizim çalışmamızda bu artış LDL yüksekliği ile birlikte

görünmektedir. Bu sonuçlara göre diyebiliriz ki; Lipoprotein (a) düzeyi yüksekliği diger

koroner arter hastalığı risk faktörleri ile birlikte ele alınırsa fikir verebilir. Koroner

Yavaş Akımda yüksek riskli hasta grubunda Lipoprotein (a) ve LDL düzeyleri

yüksekliği arasında paralellik saptanmış ancak lipoprotein (a) yüksekliğinin diger

parametrelerden bağımsız olarak koroner yavaş akımı ve endotel disfonksiyonunu tek

başına öngörebilecek bir parametre olup olmadığı veya koroner yavaş akımda bağımsız

bir risk faktörü olup olmadığıyla ilgili geniş hasta populasonunu içeren daha fazla klinik

çalışmaya gereksinim duyulmaktadır.

44

Kaynakça 1. Cantin B, Despres JP, Lamarche B, et al: Association of fibrinogen and lipoprotein(a)

as a coronary heart disease risk factor in men (the Quebec Cardiovascular Study). Am J

Cardiol 2002; 89:662.

2. Danesh J, Collins R, Peto R: Lipoprotein(a) and coronary heart disease. Meta-

analysis of prospective studies. Circulation 2000; 102:1082.

3. Ariyo AA, Thach C, Tracy R: Lp(a) lipoprotein, vascular disease, and mortality in the elderly. N Engl

J Med 2003; 349:2108./ Albers JJ, Adolphson JL, Hazzard WR: Radioimmunoassay of

Human Plasma Lp(a) Lipoprotein. J Lipid Res 1977; 18: 331-8

4. Tsimikas S, Brilakis ES, Miller ER, et al: Oxidized phospholipids, Lp(a) lipoprotein,

and coronary artery disease. N Engl J Med 2005; 353:46.

5. Suk Danik J, Rifai N, Buring JE, Ridker PM: Lipoprotein(a), measured with an assay

independent of apolipoprotein(a) isoform size, and risk of future cardiovascular events

among initially healthy women. JAMA 2006; 296:1363.

6. Rifai N, Ma J, Sacks FM, et al: Apolipoprotein(a) size and lipoprotein(a)

concentration and future risk of angina pectoris with evidence of severe coronary

atherosclerosis in men: The Physicians' Health Study. Clin Chem 2004; 50:1364.

7. Brewer Jr HB: Increasing HDL cholesterol levels. N Engl J Med 2004; 350:1491.

8. Forrester JS, Makkar R, Shah PK: Increasing high-density lipoprotein cholesterol in

dyslipidemia by cholesteryl ester transfer protein inhibition: An update for clinicians.

Circulation 2005; 111:1847.

9. Patel A, Barzi F, Jamrozik K, et al: Serum triglycerides as a risk factor for

cardiovascular diseases in the Asia-Pacific region. Circulation 2004; 110:2678.

10. Ninomiya JK, L'Italien G, Criqui MH, et al: Association of the metabolic syndrome

with history of myocardial infarction and stroke in the Third National Health and

Nutrition Examination Survey. Circulation 2004; 109:42.

11. Abdel-Maksoud MF, Hokanson JE: The complex role of triglycerides in

cardiovascular disease. Semin Vasc Med 2002; 2:325.

12. Ridker PM: Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease

detection and prevention. Circulation 2003; 107:363.

13. Danenberg HD, Szalai AJ, Swaminathan RV, et al: Increased thrombosis after

arterial injury in human C-reactive protein-transgenic mice.

Circulation 2003; 108:512.

45

14. Boekholdt SM, Hack CE, Sandhu MS, et al: C-reactive protein levels and coronary

artery disease incidence and mortality in apparently healthy men and women: The

EPIC-Norfolk prospective population study 1993-2003.

Atherosclerosis 2006; 187:415.

15. Danesh J, Wheeler JG, Hirschfield GM, et al: C-reactive protein and other

circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease. N Engl

J Med 2004; 350:1387.

16. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al: Effect of intensive compared with

moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: A

randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:1071.

17. Pischon T, Girman CJ, Sacks FM, et al: Non-high-density lipoprotein cholesterol

and apolipoprotein B in the prediction of coronary heart disease in men.

Circulation 2005; 112:3375.

18. Ridker PM, Rifai N, Cook NR, et al: Non-HDL cholesterol, apolipoproteins A-I and

B100, standard lipid measures, lipid ratios, and CRP as risk factors for cardiovascular

disease in women. JAMA 2005; 294:326.

19. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, et al: The metabolic syndrome and total and

cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA 2002; 288:2709.

20. Sjoholm A, Nystrom T: Endothelial inflammation in insulin resistance.

Lancet 2005; 365:610.

21. Grundy SM, Brewer Jr HB, Cleeman JI, et al: Definition of metabolic syndrome:

Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association

conference on scientific issues related to definition. Circulation 2004; 109:433.

22. Hu FB, Stampfer MJ, Haffner SM, et al: Elevated risk of cardiovascular disease

prior to clinical diagnosis of type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25:1129.

23. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ: The metabolic syndrome.

Lancet 2005; 365:1415.

24. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in

Adults: Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol

Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of

High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285:2486.

25. Collins R, Armitage J, Parish S, et al: Effects of cholesterol-lowering with

simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with

cerebrovascular disease or other high-risk conditions. Lancet 2004; 363:757.

46

26. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al: The Seventh Report of the Joint

National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High

Blood Pressure: The JNC 7 report. JAMA 2003; 289:2560.

27. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al: Effects of long-term fenofibrate therapy on

cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study):

Randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:1849.

28. Kahn R, Buse J, Ferrannini E, et al: The metabolic syndrome: Time for a critical

appraisal: Joint statement from the American Diabetes Association and the European

Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2005; 28:2289.

29. de Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, et al: European guidelines on

cardiovascular disease prevention in clinical practice—Third Joint Task Force of

European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice

(constituted by representatives of eight societies and by invited experts).

Atherosclerosis 2003; 171:145.

30. Collins R, Armitage J, Parish S, et al: Effects of cholesterol-lowering with

simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with

cerebrovascular disease or other high-risk conditions. Lancet 2004; 363:757.

31. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al: Effect of intensive compared with

moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: A

randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:1071.

32. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al: Efficacy and safety of cholesterol-lowering

treatment: Prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised

trials of statins. Lancet 2005; 366:1267.

33. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al: Effects of long-term fenofibrate therapy on

cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study):

Randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:1849.

34.Braunwald,a textbook of cardıovaskuler medıcıne;7.edition part 39 lipid disorders

and treatment.

35. Wise A, Foord SM, Fraser NJ, et al: Molecular identification of high and low

affinity receptors for nicotinic acid. J Biol Chem 2003; 278:9869.

36. Brown BG, Zhao XQ, Chait A, et al: Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins,

or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J

Med 2001; 345:1583.

47

37. Daviglus ML, Stamler J, Pirzada A, et al: Favorable cardiovascular risk profile in

young women and long-term risk of cardiovascular and all-cause mortality.

JAMA 2004; 292:1588.

38. Lüscher TF, Boulanger CM, Dohi Y, Yang Z.(1992) Endothelium-derived

conracting factors. Hypertension. 19: 117-130.

39. Bassenge E, Heush G. Endothelial and neuro-humoral control of coronary blood

flow in health and disease. Rev Physiol Biochem Pharmacol 1990; 116: 77-165.

40. Marcus ML. The Coronary Circulation in Health and Disease, New York: McGraw-

Hill; 1983.

41. Hanley FL; Messina LM, Grattan MT, Hoffman IE. The effect of coronary inflow

pressure on coronary vascular resistance in the isolated dog heart. Circ Res 1984; 54:

760-772.

42. Bevan JA. Vascular myogenic or stretch-dependent tone. J Cardiovasc Pharmacol

1985; 7 (suppl 3): S 129- S 136.

43. Franco-Cereceda A, Bengtsson L, Lundberg JM. Inotropic effects of calcitonine

gene-related peptide, vasoactive intestinal peptide and somatostatin on the human right

atrium in vitro. Eur J Pharmacol 1987; 134: 69-76.

44. Bache RJ, Dymek D. Local and regional regulation of coronary vascular tone. Prog

Cardiovasc Dis. 1981; 24: 191-212.

45. Kemp HG, Vokoanas PS, Cohn PF, Gorlin R. The anginal syndrome associated

with normal coronary arteriograms. Report of a six year experience. Am J Med

1973;54: 735-42.

46. Cannon RO 3rd, Watson RM, Rosing DR, Epstein SE. Angina caused by reduced

vasodilatör reserve of the small coronary arteries. JACC 1983; 1: 1359-73.

47. Holdright DR, Lindsay DC, Clarke D, Fox K, Poole-Wilson RA, Collins P.

Coronary flow reserve in patients with chest pain and normal coronary arteries. Br

Heart J 1993; 70: 513-9.

48

48. Tambe AA, Demany MA, Zimmerman HA, Mascarenhas E. Angina pectories and

slow flow velocity of dye in coronary arteries-A new angiografic finding. Am Heart J

1972; 84: 66-71.

49. Gupta MP, Zoneraich S, Zeitlin W, Zoneraich O, D’Angelo W. Scleroderma heart

disease with slow flow velocity in coronary arteries. Chest 1975; 67 (1): 116-9.

50. De Bruyne B,Herbasch F,Pijls NH,Bartunek J,Bech JW,Heyndrickx GR,et al.(2001)

Abnormal epicardial coronary resistance in patients with diffuse atherosclerosis but

‘Normal’ coronary angiography. Circulation 104: 2401-6.

51. Mangieri E,Marcchiarelli G,Ciavolella M,Bariila F,Avella A,Martinotti A,et

al.(1996) Slow coronary flow:clinical and histopathological features in patients with

otherwise normal epicardial coronary arteries. Cathet Cardiovasculer diagn 37:375-81

52. Mosseri M,Yarom R,Gostman MS,Hasin Y. (1986) Histological evidence for small-

vessel coronary arter disease in patients with angina pectoris and patent large coronary

arteries.Circulation 74:964-72

53. Yaymaci B,Dagdelen S,Bozbuga N,Demirkol O,Say B,Guzelmeric F,et al (2001)

The response of the myocardial metabolism to atrial pacing in patient with coronary

slow flow. Int J Cardiol 78:151-6

54. Bassenge E, Ruuse R. Endothelial modulation of coronary tone. Prog Cardiovasc

Dis. 198, 30: 349-38

55. Marcus ML. The Coronary Circulation in Health and Disease, New York: McGraw-

Hill; 1983.

56. Olsson RA, Bunger R, Spaan JAE. Coronary Circulation. In: Fozzard HA, Haber H,

Jennings RB, Katz AM, Morgan he, EDS. The heart and cardiovascular system, 2nd ed.

New York: Raven; 1991: 1393-1425.

57. Dzau VJ. Cardiac renin-angiotensin system: Moleculer and functional aspects. Am J

med 1988; 84: 22-27.

58. Sezgin AT,Sigirci A,Barutcu I,Topal E,Sezgin N,Ozdemir R,et al.(2003) Vasculer

endothelial function in patients with slow coronary flow. Coron Artery Dis 14:155-61

49

59. Tebbe U, Neuhaus KL, Kreuzer H. Slow flow in the coronary artery system and ST

elevation in the ECG in the left atrium catheterization. Z Kardiol 1984; 73 (12): 789-91.

60. Nissen SE,Gurley JC,Grines CL,Booth DC,McClure R,Berk M,et al. (1991)

Intravasculer ultrasound assessment of lumen size and wall morphology in normal

subjects and patients with coronary arter disease. Circulation 84:1087-99

61. Pekdemir H,Cin VG,Cicek D,Camsari A,Akkus N,Doven O,et al (2004) Slow

coronary flow may be sign of diffuse atherosclerosis.Contribotion of FFR and IVUS.

Acta Cardiol 59:127-33

62. Camsari A, Pekdemir H, Cicek D, et al. (2003) Endothelin-1 and nitric oxide

concentrations and their response to exercise in patients with slow coronary flow.

Circulation 67: 1022-28.

63. Pekdemir H, Cicek D, Camsari A, et al.(2004) The relationship between plasma

endothelin-1, nitric oxide leveles, and heart rate variability in patients with coronary

slow flow. Ann Noninvasive Electrocardiol 9 (1): 24-33

64. Pekdemir H, Polat G, Cin VG, et al.(2004) Elevated plasma endothelin-1 levels in

coronary sinus during rapid rate atrial pacing in patients with slow coronary flow. Int J

Cardiol 97 (1): 35-41.

65. Binak E,Gunduz H,Sahin M,Kurtoglu N,Dindar I. (2005) The relation between

impaired glucose tolerance and coronary slow flow. Int J Cardiol 15

66. Diver DJ,Bier JD,Ferreira PE,Sharaf BL,McCabe C,Thompson B,et al. (1994)

Clinical and arteriographic characterization of patients with unstable angina without

critical coronary arterial narraowing(from TIMI-IIIA Trial). Am J Cardiol 74:531-7

67. Tebbe U, Neuhaus KL, Kreuzer H. Slow flow in the coronary system and ST

elevation in the ECG in left atrium catheterization. Z Kardiol. 1998; 73 (13): 789-91.

68. Atak R, Turhan H, Sezgin AT, et al. Effects of slow coronary artery flow on QT

interval duration and dispersion. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2003; 8 (2): 107-11.

69. Beltrame JF,Limaye SB,Horowitz JD.(2002) The coronary slow flow phenomenon-

a new coronary microvasculer disorder. Cardiology 97:197-202

50

70. Kelly RF,Sompalli V,Sattar P,Khankari K. (2003) Increased TIMI frame counts in

cocaine users:acase for increased microvasculer resistance in the absence of epicardial

coronary disease or spasm Clin Cardiol 26:319-22.

71. Machado Cesar LA. (2003) Coronary slow flow phenomenon:revisiting a concept

not so new Cardiology 100:47

72. Demirkol MO,Yaymaci B,Mutlu B.(2003) Dipyridamole myocardial perfusion

single photon emission computed tomography in patients with slow coronary flow

Coron Artery Dis. 13:223-9

73. Cesar LA,Ramires JA,Serrano junior CV,Meneghetti JC,Antonelli RH,et al.(1996)

Slow coronary run-off in patients with angina pectoris:clinical significance and

thallium-201 scintigraphic study. Braz J Med Biol Res 29:605-13

74. Beltrame JF,Limaye SB,Wuttke RD,Horowitz JD. (2003) Coronary hemodynamic

and metabolic studies of the coronary slow flow phenomenon. Am Heart J 146:84-90

75. Kapoor A,Goel PK,Gupta S. (1998) Slow coronary flow-a cause for angina with ST

segment elevation and normal coronary arteries:a case report Int J Cardiol 31;67:257-61

76. The TIMI Study Group. The Thrombolysis in Myocardial Infarction Trial. N Eng J

Med. 1985; 312: 932-36.

77. The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four

thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Eng J Med. 1993; 329: 673-

82

78. The GUSTO Angiographic Invetigators. The effects of tPA, streptokinase, or both

on coronary artery patency, ventricular function and survival after myocardial

infarction. N Eng J Med. 1993; 329: 1615-1622.

79. Cannon CP, McCabe CH, et al and the TIMI-4 Investigators. Comparison of ront

loaded recom. tPa, anistreplase and combination thrombolytic therapy for acute

myocardial infarction: results of TIMI-4 trial. J Am Coll Cardiol 1994; 24: 1602-10.

51

80. Gibson CM, Cannon CP; Daley WL, Dodge JT; Alexander B Jr, Marble SJ; et al.

TIMI frame count: A quantitative method of assesing coronary artery flow. Circulation.

1996; 93: 879-88.

81. Beltrame JF,Turner SP,Leslie SL,Solomon P,Freedman SB,Horowitz JD. (2004)

The angiographic and clinical benefits of mibefrandil in the coronary slow flow

phenomenon. J Am Coll Cardiol. 44:57-62

82. Tsimikas S, Brilakis ES, Miller ER, et al: Oxidized phospholipids, Lp(a)

lipoprotein, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005; 353:46.

170. Danesh J, Collins R, Peto R: Lipoprotein(a) and coronary heart disease. Meta-

analysis of prospective studies. Circulation 2000; 102:1082.

83. Solfrizzi V, Panza F, Colacicco AM, et al: Relation of lipoprotein(a) as coronary

risk factor to type 2 diabetes mellitus and low-density lipoprotein cholesterol in patients

> or = 65 years of age (the Italian Longitudinal Study on Aging). Am J

Cardiol 2002; 89:825.

84. Koschinsky ML, Marcovina SM: The relationship between lipoprotein(a) and the

complications of diabetes mellitus. Acta Diabetol 2003; 40:65.

85. Cantin B, Despres JP, Lamarche B, et al: Association of fibrinogen and

lipoprotein(a) as a coronary heart disease risk factor in men (the Quebec Cardiovascular

Study). Am J Cardiol 2002; 89:662.

86. Ariyo AA, Thach C, Tracy R: Lp(a) lipoprotein, vascular disease, and mortality in

the elderly. N Engl J Med 2003; 349:2108.

87. Rifai N, Ma J, Sacks FM, et al: Apolipoprotein(a) size and lipoprotein(a)

concentration and future risk of angina pectoris with evidence of severe coronary

atherosclerosis in men: The Physicians' Health Study. Clin Chem 2004; 50:1364.

88. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR: Development and validation of

improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: The

Reynolds Risk Score. JAMA 2007; 297:611-619.