Terápiás lehetőségek gyermekkoriízületi gyulladások esetén

Dr. Orbán Ilonka

Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet

„HALADÁS A REUMATOLÓGIA, IMMUNOLÓGIA ÉS OSTEOLÓGIA TERÜLETÉN 2012-2014”2015. ÁPRILIS 16-17 .

Történeti áttekintésChronicus gyermekkori ízületi gyulladás

• i.e. 900 J.F. Buikstra, A. Poznanski,1990, archeológiai kutatások

• 1545 Thomas Phaire első angol nyelvű közlemény

• 1864 M.V Cornil francia,12 éves korban induló chronicus polyarthritis

• 1870 Moncorvo, brazil beteg

• 1891 Diamant-Berger, francia, 38 beteg

• 1896 George Frederic Still, a gyermekkori krónikus ízületi gyulladásos betegség

leírója, Hospital for Sick Children, Great Ormond Street, London, 22/12 betegnek

szisztémás tünetei voltak

• 1909 Koplick számol be az első amerikai betegről

Történeti áttekintésMás betegségek

• 1800 Schönlein és Henoch, leucocytoclasticus vasculitis• 1887 Unverricht Juvenilis dermatomyositis• 1904 W. Osler, SLE• 1962 R.Watson Juv. Scleroderma• 1967 T. Kawasaki Kawasaki betegség • 1997 Mc. Dermot Autoinflammatorikus kórképek

Történeti áttekintés20. század első fele

• Anglia: Eric Bywaters, Barbara Ansell, 1940, 1950• Németország: Garmisch-Partenkirchen, Elizabeth Stoeber• Magyarország: Bozsóky Sándor, Balogh Zsolt,1980, ORFI• 1976 Park City, első gyermekreumatológiai kongresszus

• Napjainkban: gyermekgyógyászok, felnőtt reumatológusok, immunológusok, ortopédek

Epidemiologia1996 gyermekreumatológiai kórképek regisztere

(relatív előfordulás, gyermekreumatológiai klinika,100 betegre lebontva)

Juvenilis rheumatoid arthritis USA: 33,1 Kanada: 50,0 Anglia: 61,7

Mechanikai/ortopédiai betegségek USA: 34 Kanada: 40,6 Anglia: 32,6

Vasculitis: USA: 10,2 Kanada: 3,0 Anglia: 1,9

SLE USA: 7,1 Kanada: 3,9 Anglia: 1,3

JDM USA: 5,2 Kanada: 1,6 Anglia: 2,3

Szisztémás scleroderma USA: 0,9 Kanada: 02 Anglia: 0,2

Reumás láz USA: 8,6 Kanada: 0,7 Anglia: 0

S Bowyer et al, P.N Malleson et al., D.P.M. Symmons et al, J. Rheumatol.23 (1996)

Más arthritisek ‐differenciál diagnózis

• Növekedési fájdalom• Infekciókhoz társuló arthritisek

– Septicus arthritis– Lyme‐kór– Postinfectiosus (reactiv) arthritisIdegentest (pl. tövis okozta) synovitisHemophiliaVillonodularis synovitisMalignus betegségek– Leukemia– Neuroblastoma– Csont vagy synovialis tumorokSzisztémás kötőszöveti v. autoimmun betegségek– Szisztémás lupus erythematosus– Scleroderma– DermatopolymyositisSarcoidosisAutoinflammatoricus kórképekEgyéb csont betegségek, asepticus necrosisokJuvenilis idiopathiás arthritis

== ++JCA

JRA

SNSA

SPA

AP

bélbetegségekkeltársuló arthritisek

A besorolást illetően nincsenek egységes kritériumok

Juvenilis Idiopathiás Arthritis (JIA)Edmonton, 2001. évi revíziós klasszifikációs kritériumok

Juvenilis Idiopathiás Arthritis (JIA)Edmonton, 2001. évi revíziós klasszifikációs kritériumok

1. Szisztémás arthritis2. Polyarthritis – RF negatív3. Polyarthritis – RF pozitív4. Oligoarthritis

a. Perzisztáló formab. Extendált forma

5. Enthezitisszel társuló arthritis6. Arthritis psoriatica7. Egyéb arthritis

a. 1-6 csoportba nem illeszthető be

b. 1-6-n belül egynél több csoportba is beilleszthető

1. Szisztémás arthritis2. Polyarthritis – RF negatív3. Polyarthritis – RF pozitív4. Oligoarthritis

a. Perzisztáló formab. Extendált forma

5. Enthezitisszel társuló arthritis6. Arthritis psoriatica7. Egyéb arthritis

a. 1-6 csoportba nem illeszthető be

b. 1-6-n belül egynél több csoportba is beilleszthető

• 16. születésnap előtt• 6 hete fennálló arthritis• Egyéb kórképek kizárása

• 16. születésnap előtt• 6 hete fennálló arthritis• Egyéb kórképek kizárása

Petty R E et al J Rheumatol 1998, 25:10, 1991-1994 Petty R.E., Southwood T.R., Manners P. et al.:

ILAR Classification of Juvenile Idiopathic Arthritis, second revision, Edmonton, 2001.J. Rheumatol. 2004 Feb;31(2):390-2.

A JIA valamennyi altípusa ízületi károsodáshozés rokkantsághoz vezethet

• Kezelés nélkül csupán néhány beteg marad tartósan klinikai remisszióban– 437, legalább 4 éven át nyomon követett beteg adatainak elemzése kimutatta, hogy kezelés nélkül a klinikai remisszió állapota csupán néhány esetben (6%) tartott ki legalább 5 évig.1

• Az elmúlt évtized vizsgálatai kimutatták, hogy az ellenőrző vizsgálatok alkalmával a betegek csupán 40‐60%‐ában volt inaktív a kórfolyamat, vagy állt fenn klinikai remisszió.2–4

– Vizsgálati beszámolók szerint, 6‐10 évvel az oligoarthritis kialakulása után mindössze 23‐47% a remissziós ráta.

– A polyarticuláris JIA‐ban nagyobb a valószínűsége  az ízületi károsodásnak és annak, hogy felnőtt korban aktív a betegség. Radiológiai károsodás és a tartósan aktív betegség esetén súlyosabb a rokkantság.

• Uveitis – a JIA‐hoz társuló uveitis nehezen kezelhető és látásromláshoz vezethet.5

• Növekedési zavarok – a fiatalabb betegeknél gyakoriak.6

4. Guillaume S, és mtsai. Arthritis Rheum 2000; 43: 1858–65.5. Cassidy JT, és mtsai. Textbook of pediatric rheumatology. 5. kiadás. Philadelphia: Elsevier, 2005.6. Liem JJ és Rosenberg AM. Clin Exp Rheumatol 2003; 21: 663–8.

1. Wallace CA és mtsai. Arthritis Rheum 2005; 52: 3554–62.2. Oen K. Best Pract Res Clin Rheumatol 2002; 16: 347–60.3. Ravelli A. Clin Exp Rheumatol 2004; 22: 271–5.

Evidence-based, interdisciplinary guidelines for anti-inflammatory treatment of uveitis associated with juvenileidiopathic arthritis.

A. Heiligenhaus, H. Michels, C. Schumacher, I. Kopp, U. Neudorf, T. Niehues, H. Baus, M. Becker, B. Bertram, G. Dannecker, C. Deuter, I. Foeldvari, M. Frosch, G. Ganser, M. Gaubitz, G. Gerdes, G. Horneff, A. Illhardt, F.

MacKensen, K. Minden, U. Pleyer, M. Schneider, N. Wagner and M. ZierhutRheumatology International 32(5): 1121-1133 (2012).

Evidence-based, interdisciplinary guidelines for anti-inflammatory treatment of uveitis associated with juvenileidiopathic arthritis.

A. Heiligenhaus, H. Michels, C. Schumacher, I. Kopp, U. Neudorf, T. Niehues, H. Baus, M. Becker, B. Bertram, G. Dannecker, C. Deuter, I. Foeldvari, M. Frosch, G. Ganser, M. Gaubitz, G. Gerdes, G. Horneff, A. Illhardt, F.

MacKensen, K. Minden, U. Pleyer, M. Schneider, N. Wagner and M. ZierhutRheumatology International 32(5): 1121-1133 (2012).

növekedési zavarok /általános/

JIA kezelése(terápiás elvek)

Fájdalom megszüntetése, ízületi funkció megőrzése, izomatrophia elkerülése,

szisztémás tünetek, szemgyulladás kezelése, normális fizikai és psyches fejlődés

elérése, hosszú távú team munka, gyermekreumatológus, gyógytornász, nővér,

szociálismunkás, psychológus, ortopédsebész, fogorvos, szemész, logopédus,

család, iskola bevonásával

JIA kezelése akut fázisban:JIA kezelése akut fázisban:Fájdalom és gyulladáscsökkentő gyógyszerek, lokális steroid injekciók alkalmazása, bázisterápia, szervi és szemérintettség ellenőrzése, kezeléseszisztémás tüneteklogopédia, TM

Nyugalomba helyezéskönnyü sínek használatával: bokák dorsal flexióban

térdek extensióban,csuklók dorsal flexióbanujjak könnyü flexióban

Schancz gallér nyaki érintettség esetén

Passzív kimozgatás, izometriás gyakorlatok, légzőtorna-mellkasi érintettség,

kontraktura oldása, kryoterápia, hasonfekvés

JIA kezelése krónikus fázisban:JIA kezelése krónikus fázisban:

gyógytorna, a beteg végtagot is használni kell, vizi aerobik, úszás, biciklizés,ízületvédelem, fizikai és emocionális fejlődést figyelembe véve, teljes életet éljenekfolyamatos gondozás:

remissziót célzó bázisterápia beállitása,ellenőrzésegyulladás és fájdalomcsillapító gyógyszerek,gyógyászati segédeszközök/cipő, sarokemelő, támbot, csuklósin stb./, fizioterápia ajánlása,ortopédiai beavatkozások mérlegelése/synovectomia,tenotomia, arthrodesisek, arthroplasticák. stb./tájékoztatás és tájékozódás az otthoni körülményekről,a vakgyermekek és serdülőkorúak külön figyelmet igényelnek.

American College of Rheumatology (Amerikai Reumatológiai Kollégium) 2011‐es ajánlásai

•Az ACR juvenilis idiopathiás arthritis kezelésére szóló ajánlásait 2009‐ben kezdték el kidolgozni, és 2011‐ben publikálták.

• Korábban nem létezett a JIA kezelésében validált ajánlás, így az American College of Rheumatology (ACR) ajánlása az első, amely a leginkább bizonyítékokon alapuló, legbiztonságosabb és leghatásosabb eljárásokat összegzi.• Az ajánlás az arthritis, illetve a szisztémás tünetek kezelésére, valamint a kezelés monitorizálására egyaránt vonatkozik

•Elsősorban a nem‐szteroid típusú gyulladáscsökkentők (NSAID‐k), az intraartikularis kortikoszteroidok (IAC‐k), a nem biológiai DMARD‐ok, a biológiai DMARD‐ok, valamint a szisztémás tünetek kezelésére alkalmazott szisztémás glükokortikoidok szerepét tárgyalja. 

•A jövőben az ACR ajánlások 3 évenkénti felülvizsgálata tervezett 

29

Beukelman T, Patkar NM, Saag KG, Tolleson‐Rinehart S, Cron RQ, DeWitt EM, Ilowite NT, Kimura Y, Laxer RM, Lovell DJ, Martini A, Rabinovich CE, Ruperto N. American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features. Arthritis Care Res (Hoboken); 201163:465‐82.

Sarah Ringold1,‡, et. alfor the Juvenile Idiopathic Arthritis Research Committee of the Childhood Arthritis and

Rheumatology Research AllianceArticle first published online: 26 JUN 2014Arthritis Care & Research

Volume 66, Issue 7, pages 1063–1072, July 2014

Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance Consensus Treatment Plans for New-

Onset Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis

Kezelés megválasztása

• Klinikai tünetek• JIA subtípusa• Gyógyszerhez való hozzárférhetőség

NSAID

Korticosteroidok

Per os, parenteralis, lokális adagolási(triamcinolon acetonid, hexacetonid) módok.

Magas dózis: 2 mg/ttömeg/nap(serozitiszek, látás elvesztés veszéleye esetén uveitiszekben)

Pulzus therapia:10-30 mg/ttömeg három napon át( kezdeti nagy aktivitás, vagy visszaesés esetén)

Alacsony dózis: 0,1-0,5 ttömeg/nap(míg a DMARD-ok kifejtik hatásukat)

DMARD

Hagyományos:

methotrexate, aranysók, penicillamine, sulphasalasine,

hydroxychloroqvine, azathioprine, cyclosporine,

IVIG, cyclophosphomid, chlorambucil

Biologiai therápiák:

etanercept, adalimumab, tocilizumab, canakinumab, anakinra,

abataceptEtanercept: A review of its use in autoimmune inflammatory diseases.

L. J. Scott Drugs 74(12): 1379-1410 (2014)..Judicious Use of Biologicals in Juvenile Idiopathic Arthritis.

Y. Zhao and C. WallaceCurrent Rheumatology Reports 16(11) (2014).

d.Efficacy, safety and tolerability of tocilizumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis.T. Kishimoto, S. Yokota and T. TanakaTherapeutic Advances in Musculoskeletal Disease 4(6): 387-397 (2012).

e.Biomarkers in juvenile idiopathic arthritis: Translating disease mechanisms into diagnostic tools.D. Foell and J. Dabritz

International Journal of Advances in Rheumatology 9 : 8-15 (2011).

Javulási kritériumok JIA-banJavulási kritériumok JIA-ban

Clin Exp Rheumatol, 2001; 19(4 suppl):S81-85*

TNF‐gátlók és fertőzések JIA‐ban

• Míg a TNF‐gátlók alkalmazása rheumatoid arthritiszes betegeknél a bakteriális fertőzések fokozott kockázatával jár,a JIA esetében ez a kapcsolat nem ennyire egyértelmű1

1. Horneff G. Nat Rev Rheumatol 2012; 8: 504–5.2. Beukelman T és mtsai. Arthritis Rheum 2012; 64: 2773–80.ADHD = figyelemhiányos hiperaktivitás‐zavar

A kórházi kezelést igénylő fertőzések gyakorisága 8479 JIA‐ben szenvedő beteg, ill. ADHD‐s betegek (öszehasonlító kohorsz) esetében3:

• A JIA‐ban szenvedő  betegek 42%‐át MTX‐tal, 17%‐át TNF‐gátlókkal (90%‐ot etanercepttel) kezelték.

• A sem MTX‐tal, sem TNF‐gátlókkal nem kezelt, JIA‐ben szenvedő betegeket – az ADHD‐s kontrollokhoz viszonyítva – fokozottan fenyegette a kórházi ellátást igénylő fertőzés kockázata ( (2,8 vs. 1,0 /100 beteg‐év; korrigált kockázati arány: HR 2,0).

• A nagy dózisú (≥10 mg/nap) glükokortikoid kezelés a szteroid alkalmazásának mellő‐zéséhez képest növelte a fertőzés gyakoriságát.

A MTX, vagy TNF‐gátló kezelés alkalmazása nem fokozta tovább a fertőzés kockázatát.

• A biológiai terápiák JIA‐ban kialakuló malignomák kockázatá‐ra kifejtett hatása ellentmondásos, mivel zavaró tényezők (pl. immunoszuppresszív szerek egyidejű alkalmazása) akadályoz‐zák a megítélését.

• Továbbra is kérdéses,hogy maga a betegség, vagy pedig a kezelésére alkalmazott biológiai terápiák vannak‐e hatással a rosszindulatú daganatok kialakulásának a rák kockázatára.

• Szigorú farmakovigilanciai rendszer alkalmazásával és nagy létszámú betegpopuláció sorsát elegendően hosszú időn át nyomon követve (regiszterek formájában) pontosabb adatok nyerhetők.– Pl. adalimumab: STRIVE regiszter (NCT00783510, Forrás: 

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00783510)Ruperto & Martini. Nat Rev Rheumatol 2011; 7: 6–7.

JIA és malignomák: megfontolások1

JIA kezelése(terápiás elvek)

• Ortopédsebész, synovectomia, contractura oldás, arthrodesis,

protézisbeültetés

Az uveitis prevalenciája JIA‐ban(a 2008‐as francia kohorsz adatai alapján)

Marvillet I, és mtsai. Joint Bone Spine 2009; 76: 383–8.

Uveitis és JIA

• A JIA‐ban szenvedő betegek 8‐13%‐ában a kórlefolyás során uveitis alakul ki1,2.

• Az uveitis kialakulásának rizikófaktora a női nem, az ANA pozitivitás és az oligoarthritisszel történő társulás 1,2, ugyanakkor az uveitis a JIA valamennyi típusában előfordulhat.

• Az összes uveitises eset 10%‐a jelentkezik gyermekkorban, a gyermekkori esetek körülbelül 80%‐a JIA‐ban is szenved1,2.• Érintett: elülső szegmens, tünetmentes, kétoldali, indolens krónikus lefolyást 

mutat• 60‐80%‐ban 3 hónapnál tovább tart• Magas arányban jár szövődménnyel (67%): keratopátia, katarakta, poszterior

synechia, zöldhályog

1. Saurenmann RK, Levin AV, Feldman BM, Rose JB, Laxer RM, Schneider R, Silverman ED. Prevalence, risk factors, and outcome of uveitis in juvenile idiopathic arthritis: a long‐term followupstudy. Arthritis Rheum 2007; 56:647‐57.

2. Grassi A, Corona F, Casellato A, Carnelli V, Bardare M. Prevalence and outcome of juvenile idiopathic arthritis‐associated uveitis and relation to articular disease. J Rheumatol 2007; 34:1139‐45.

41

JIA asszociált uveitis kezelése

Az uveitis első vonalbeli kezelését a helyi kezelés jelenti (lokális szteroid szemcseppek), azonban a betegek csupán kb. 40%‐a reagál a helyi kezelésre1‐3.•Lokális terápiára rezisztens betegség esetében 6‐12 hét után, különösen kedvezőtlen prognosztikai faktorok jelenléte és kifejezett aktivitást mutató estben korai szisztémás terápia indokolt.

•A standard szisztémás terápia a methotrexat•Cyclosporin A‐val kevésbé előnyös eredményekről számoltak be •Újabb vizsgálatok alapján az azathioprin kezelés is szerepet kaphat az uveitis kezelésében 

! Valamennyi szisztémás kezelés „off‐label” terápia gyermekkorban.

1.Chylack LT. The ocular manifestations of juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1977;20:217‐23.2.Levy‐Clarke GA, Nussenblatt RB, Smith JA. Management of chronic pediatric uveitis. Curr Opin Ophthalmol 2005;16:281‐8.3.Simonini G et al. Current therapeutic approaches to autoimmune chronic uveitis in children. Autoimmun Rev. 2010;9(10):674‐83; 

42

JIA asszociált uveitis kezelése biológiai terápiával ‐ 1.

• Amennyiben a JIA uveitissel szövődik és akár a JIA, akár a krónikus iridocyclitis miatt biológiai terápia alkalmazása szükséges, a szakirodalom alapján  elsőként ajánlott TNF‐gátló gyógyszer az adalimumab1‐4.

• Az etanercept hatásossága JIA asszociált uveitis kezelésében ellentmondásos5.

1. Tynjala P, Kotaniemi K, Lindahl P, Latva K, Aalto K, Honkanen V, Lahdenne P. Adalimumab in juvenile idiopathic arthritis‐associated chronic anterior uveitis. Rheumatology (Oxford) 2008; 47:339‐44.2. Biester S, Deuter C, Michels H, Haefner R, Kuemmerle‐Deschner J, Doycheva D, Zierhut M. Adalimumab in the therapy of uveitis in childhood. Br J Ophthalmol 2007; 91:319‐243. Constantin T, Foeldvari I. Ajánlás a TNF‐gátló biológiai terápiák alkalmazására juvenilis idiopathiás arthritisben. Immunológiai Szemle 2011; 1:19‐30.4. Rabinovich CE. Treatment of juvenile idiopathic arthritis‐associated uveitis: challenges and update Current Opinion in Rheumatology 2011; 23:432–436. DOI:10.1097/BOR.0b013e328349c3245. Smith JA, Thompson DJ, Whitcup SM, Suhler E, Clarke G, Smith S, Robinson M, Kim J, Barron KS. A randomized, placebo‐controlled, double‐masked clinical trial of etanercept for the treatment of uveitis associated 

with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2005; 53:18‐23.

43

A betegség okozta terhek – felnőttkori hatások

• Kezdetben nehezen ítélhető meg a betegség kimenetele

• A JIA gyakran fennáll a felnőttkorban is1

• A JIA növekedett mortalitással jár együtt2

• Halálozás: 1‐4 %, infectio, szisztémás, amyloidosis

44

1. Oen K, et al. J Rheumatol. Sep 2002;29(9):1989-1999.

2. Thomas E, et al. J Rheumatol. May 2003;30(5):958-965.

c.Controversies in juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis.M. Zierhut, A. Heiligenhaus, J. Deboer, E. T. Cunningham and I. Tugal-Tutkun

Ocular Immunology and Inflammation 21(3): 167-179 (2013).

Napjainkban, köszönhetően részben a modern gyógyszeres terápiás lehetőségeknek, ezekkel a következményekkel remélhetőleg kevésbé kell a családoknak számolniuk.

A kezelés mellett a beteg jelentős része fizikai aktivitásában nem, vagy csak résztevékenységek során korlátozott. 

Az iskolai eredményeik és képzettségük megfelelhet az egészséges kortársaikénak.

46

1. Prince FHM. Et al. Cost of biologics in the treatment of juvenile idiopathic arthritis: a factor not be overlooked. Pediatr Drugs (2013) 15:271–280