Thrombosis profilaxis vesebetegekben

Thrombosis profilaxis vesebetegekben

dr. habil. Barna István

Semmelweis Egyetem I. Belklinika

XVI. DNN, Debrecen

2011. június

Mélyvénás thrombosis klinikai jelentősége

Mélyvénás trombózis (MVT) és tüdőembolia (PE)

Az alsó végtagi mélyvénás thrombosis 46,2%-ában aszimptómás pulmonalis embolia igazolható

Pulmonális embolia esetén mélyvénás thrombosis igazolható a betegek 82%-ában.2

1. Pesavento R et al. Minerva Cardioangiol 1997; 45: 369-3752. Girard P et al. Chest 1999; 116: 903-908

Embolus

Migráció

Trombus

80%tünetek nélküli1,2

A vénás thromboembolia közel 80%-ban nem jár tünetekkel1,2 (aszimptómás)

A halálos pulmonális embolia 70%-a csak a boncoláskor derül ki2,3

1 Lethen H et al. Am J Cardiol 1997;80:1066—92 Sandler DA et al. J R Soc Med 1989;82:203—5

3Stein PD et al. Chest 1995;108:978—81

A VITAE study - epidemiológiai vizsgálat

Európában évente 0,7 millió MVT és 0,4 millió PE

A VTE okozta halálozás (543454)

AIDS (5860) mellrák (86831) prosztatarák (63636) közúti balesetek (53599)

Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007;98:756-764.

A VITAE epidemiológiai vizsgálat

A VTE okozta halál 93%-át nem diagnosztizálják a beteg halála előtt, aminek oka:

a PE miatti hirtelen halál (34%) a nem diagnosztizált (nem kezelt) VTE-t követő

PE okozta halál (59%)

A VTE thromboprofilaxist nem alkalmazzák kellő mértékben


A VITAE epidemiológiai vizsgálat következtetései

• Európában a VTE nagy egészségügyi teher a hosszú távú morbiditás és a betegek kezelésének költségei miatt.

• Az orvosok és egészségügyi törvényhozók a megfelelő profilaxis alkalmazását szélesebb körben elterjesztve, javíthatnák a népegészségügyi helyzetet.

• Az evidenciákon alapuló thromboprofilaxis irányelvek megvalósítását célzó stratégiákat felül kell vizsgálni és azokat a gyakorlatban alkalmazni kell.


Krónikus vesebetegségek és mélyvénás thrombosis

Az idült vesebetegség osztályozása

Stádium Meghatározás GFR (ml/min*)

1 Vesebetegség, normális vagy ↑GFR ≥90

2 Vesebetegség, mérsékelt ↓GFR 60–89

3 Mérsékelt veseelégtelenség ↓GFR 30–59

4 Súlyos veseelégtelenség↓GFR 15–29

5 Végstádiumú veseelégtelenség <15 (vagy dialízis)

*GFR: glomerulus flitrációs ráta, mértékegysége: ml/min/1.73 m2

1. Levey AS et al. Kidney Int. 2005; 67: 2089-2100.

Nephrosis szindróma és haemostaseologia

Várható szövődményei a hyperlipidaemia és a hiperkoagulabilitás

Következményei a fokozott cardiovascularis rizikó, a vesebetegség progressziójának fokozódása megnő a thromboembolia kockázata.1

A proteinuria homeostasis zavarhoz vezet a plazmavolumen csökken a máj protein- és lipid szintézise nő a lipidek lebomlása csökken és a vizelettel specifikus

fehérjék távoznak (pl. antithrombin).

Nickolas T L. et al Semin. Nephrol., 2003, 23, 406-411.

Nephrosis szindróma és thromboembolia

Változó mértékű hiperkoagulabilitással jár együtt, ami korrelál a hypalbuminaemia szintjével

– a II. V. VIII. XIII. alvadási fakorok, a fibronectin a fibrinogén plazmaszintjének emelkedése

– a fibrinolysis megváltozása– a koaguláció inhibitorainak csökkenése

• Antithrombin • Protein C szint és aktivitás• Thrombocyta diszfunkció• Az antithrombin szint csökkenésének mértéke és a thromboemboliás események

bekövetkezése között szignifikáns az összefüggés.1

1.Peces R. et al .Nephrol Dial Transplant. 1999.14.1306-1309 2.Nickolas T L. et al Semin. Nephrol., 2003, 23, 406-411.

3. Rostoker G. et al Nephron, 1995, 69, 20–28.

Nephrosis szindróma és thromboembolia

• 682 beteget magában foglaló 13 prospektív vizsgálat meta-analízise alapján nephrosis szindromában – a vesevéna-trombózis incidencia 21,4% – a tüdőembólia incidencia 14% (95% CI 9-21%)

• Membranosus nephropathiában a betegek – MVT kockázata 11%-os,– a klinikailag jelentős PE kockázata 11%-os, – a vesevéna trombózisé 35%

• A MVT és a v. renalis trombózisa gyakoribb membranosus nephropathiában, mint a nephrosis szindróma más típusaiban.

1.Peces R. et al .Nephrol Dial Transplant. 1999.14.1306-1309 2.Nickolas T L. et al Semin. Nephrol., 2003, 23, 406-411.

3. Rostoker G. et al Nephron, 1995, 69, 20–28.

Belgyógyászati rizikótényező-Nephrosis szindróma

• Mivel az albumin és az antithrombin molekulatömege igen közel áll egymáshoz, nephrosis szindrómában szerzett antithrombindeficit várható és ez fokozza a VTE rizikót.

• A nephrosis szindróma a hospitalizált, csökkent mobilitású betegek esetében „A-szintű” evidenciával rendelkező VTE rizikótényező, míg önmagában konszenzuson alapuló rizikó tényezőnek tekinthető - B szintű evidencia.

David M et al. Orvosi Hetilap, 2010;151: 1365-1374.

Idült vesebetegség az NSTEMI-ACS* betegekben: GRACE†

GRACE: nagy, prospektív, multinaconális, obszervációs regiszter az NSTEMI-ACS betegekről.

A betegek CrCl szerint.

≤30 ml/min(n=982)

>30–≤60 ml/min

(n=3705)

>60 ml/min(n=7194)

p-érték (3-as)

Életkor (átlag± SD) 78 ± 11 75 ± 9 61 ± 11 <0,0001

>80 év (%) 49 27 2 <0,0001

Nő (%) 57 48 23 <0,0001

Diabetes (%) 33 29 25 <0,0001

BMI (mean ± SD) 24 ± 5 26 ± 4 29 ± 6 <0,0001

Jellemző adatok

Adaptálva Collet J-P et al. Eur Heart J 2005; 26: 2285-2293.

CrCl: kreatinin clearance*Non-ST-segment elevációs akut coronaria-szindróma†Global Registry of Acute Coronary Events

Idült vesebetegség az NSTE-ACS* betegekben: GRACE† regiszter

Collet J-P et al. Eur Heart J 2005; 26: 2285-2293.

CrCl ≤30 ml/min(n=982)

>30–≤60 ml/min

(n=3705)

>60 ml/min(n=7194)

p-value (3-as)

30 napon belüli halálozás (%)

16 5,68 1,91 <0,0001

Major vérzés(%) 9,47 4,6 2,37 <0,0001

Klinikai végpontok

30 napon belüli halálozás az antithrombotikus kezelés mellett

Major vérzés az antithrombotikus kezelés mellett

*p<0.0001 mindhárom csoportra*p<0.0001 mindhárom csoportra minden antithrombotic kezelésre

CrCl: kreatinin clearance, *Non-ST-segment elevációs akut coronaria-szindróma†Global Registry of Acute Coronary Events

Súlyos veseelégtelenség

Mérsékelt veseelégtelenség

Normális veseműködés

Súlyos veseelégtelenség

Mérsékelt veseelégtelenség

Normális veseműködés

Idült vesebetegség az NSTEMI-ACS* betegekben: GRACE regiszter – többváltozós

analízisA vesekárosodás mértéke független rizikófaktora a 30 napon belüli halálozásnak Súlyos veseelégtelenségben az

esélyhányados: 3,64; 95%-os CI 2,64–5,01

Közepes veseelégtelenségben az esélyhányados: 1,58; 95%-os CI 1,21–2,10.

Major vérzés Súlyos veseelégtelenségben az

esélyhányados: 2,51; 95%-os CI 1,82–3,54

Közepes veseelégtelenségben az esélyhányados: 1,32; 95%-os CI 1,02–1,71.

Collet J-P et al. Eur Heart J 2005; 26: 2285-2293.

Kórházi halálozás (UFH)Kórházi halálozás(LMWH)

Kórházi major vérzés (UFH)Kórházi major vérzés (LMWH)

A kórházi mortalitás és major vérzés a CrCl és az UFH vagy LMWH szerint

CrCl: kreatinin clearance

*Non-ST-segment elevációval járó akut coronaria-szindróma

Kreatinin clearance (ml/min)A k

órhá

zi e

sem

énye

k be

csül

t ko

ckáz

ata

RIETE regiszter: a VTE, PE és veseelégtelenség folyamatos, nemzetközi regisztere

Célkitűzés n=18 251 betegből 1037 (5,7%) elemzése - a VTE 3

hónapos gyakoriságát vizsgálta a eGFR <30 ml/min betegekben

Eredmények VTE gyakrabban fordult elő az eGFR<30 ml/min

betegekben, mint eGFR>30 ml/min esetén: Szimptómás PE (esélyhányados 1,5; 95% CI 1,3–1,7;

p<0,001). Gyakoribb nőkben (p<0,001), 70 év felett (p<0,001), 70

kg-nál kevesebb testsúly esetén (p<0,001)

Falga C et al. Thromb Haemost 2007; 98: 771-776.

RIETE regiszter: PE és veseelégtelenség eGFR<30 ml/min vs. eGFR>30 ml/min

első PE miatti halál (5,2% vs 0,8%;

esélyhányados 6,5; p<0,001)

rekurrens PE miatti halál (1,2% vs 0,5%;

esélyhányados 2,3; p=0,014)

összes halálozás (25% vs 7,3%;

esélyhányados 4,2; p<0,001).

Falga C et al. Thromb Haemost 2007; 98: 771-776.

Idült vesebetegség és a klinikai végpontok az ExTRACT -TIMI 25* vizsgálatban

CrCl (ml/min)

<30 (n=212)

30–60 (n=3671)

>60–90 (n=7203)

>90 (n=7462)

p-érték

Életkor (évek) 78 72 63 52 <0,001

Férfiak (%) 41,0 54,8 76,1 88,2 <0,001

Testsúly, kg (median)

60 68 74 84 <0,001

Jellemző adatok a CrCl szerint

• ExTRACT-TIMI 25 a STEMI‡ betegek adjuváns enoxaparin és frakcionált heparin kezelés hatásosságát hasonlította össze fibrinolyticus kezelés esetén.

• 20479 beteget a tünetek jelentkezését követő 6 órán belül randomizáltak.

• A vesefunkció hatását vizsgálták a klinikai végpontokra.

*Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment–Thrombolysis In Myocardial Infarction 25†Frakcionálatlan heparin‡ST-segment elevációval járó myocardialis infarctusAdaptálva Fox KAA et al. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 2249-2255.

Idült vesebetegség és a klinikai végpontok az ExTRACT -TIMI 25* vizsgálatban

A veseelégtelenség súlyossága, a halálozás, a stroke, a major vérzés és az intracranialis vérzés (ICH) között szignifikáns összefüggés volt.

Fox KAA et al. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 2249-2255.

CrCl (ml/min)

<30 (n=212)

30–60 (n=3671)

>60–90 (n=7203)

>90 (n=7462)

p-érték a trendre

Halál vagy nem halálos MI (%) 35,4 19,4 10,9 6,2 <0,001

Halál (%) 31,1 15,3 7,1 2,6 <0,001

Nem halálos vagy re-MI (%) 4,3 4,1 3,8 3,5 0,14

Sürgős revascularisatio (%) 0,5 2,7 2,3 2,4 0,77

Stroke (%) 2,8 2,5 1,5 0,5 <0,001

Halál, nem halálos re-MI, vagy sürgős revascularisatio (%)

35,4 21,6 13,0 8,3 <0,001

Major bleeding, ICH is (%) 4,2 2,7 1,9 1,0 <0,001

Intracranialis haemorrhagia 1,4 1,2 1,1 0,2 <0,001

Minor vérzés (%) 5,6 4,3 2,0 1,4 <0,001

Halál, nem halálos re-MI,vagy nem halálos major vérzés (%)

36,3 20,9 11,9 6,8 <0,001

A 30 napon belüli események a CrCl szerint

CrCl: kreatinin clearance*Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment–Thrombolysis In Myocardial Infarction 25

Idült vesebetegség és a klinikai végpontok az ExTRACT- TIMI 25* vizsgálatban

Egy változós analízis 10 ml/min CrCl csökkenés :

Nő a halálozás (OR 1,34, p<0,001) és a stroke 30 napon belüli kockázata (OR 1,22, p<0,001).

Egyaránt nő a major (OR 1,15, p<0,001) és minor vérzés kockázata (OR 1,19, p<0,001).

Több változós analízis 10 ml/min CrCl csökkenés növeli a

halál vagy nem halálos rekurrens MI (ORadj 1,14, 95% CI 1,13–1,17) stroke (ORadj 1.26, 95% CI 1,19–1,35) intracranialis haemorrhagia (ORadj 1,24, 95% CI 1,15–1,35) major vérzés (ORadj 1,16, 95% CI 1,10–1,22) minor vérzés (ORadj 1,16, 95% CI 1,11–1,21)

30 napon belüli kockázatát, az összes p<0,001.

Fox KAA et al. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 2249-2255.CrCl: kreatinin clearance

ORadj: illesztett esélyhányados

*Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment–Thrombolysis In Myocardial Infarction 25

Vénás thromboembolia kockázata, profilaxisa

hazai felmérés

Losonczy H, Tar A - Az Z ENDORSE magyar vizsgálói

Orv Hetilap 2010;151:843-852.

Az ENDORSE-2-HUNGARIA vizsgálat eredményei

Az akut kórházi betegek vénás thromboembolia-kockázatának és -profilaxisának ismételt hazai

felmérésére

ENDORSE-2-HUNGARIA

Elsődleges végpontAz ACCP 2004-es irányelvei szerinti vénás thromboembolia

veszélyeztetettség prevalenciájának 2009 évi felmérése, – a 2006-ben végzett ENDORSE vizsgálatban részt vevő kilenc

magyarországi centrum közül hét, valamint két újonnan beválasztott kórház akut belgyógyászati és sebészeti osztályain fekvő betegeknél. (Két centrum kórházi funkciója időközben megszűnt).

Annak megállapítása, hogy milyen mértékben változott az ACCP irányelvekben ajánlott profilaxis az akut kórházi ellátásban részesülő, trombózisra veszélyeztetett betegek körében.

ENDORSE-2-HUNGARIA

Másodlagos végpontA megfelelő profilaxisban részesülő belgyógyászati betegek

összesített arányának felmérése a sebészeti betegekhez képest.

• A VTE kockázatú betegek arányának megállapítása az akut megbetegedés típusa szerint (pl.: belgyógyászati és/vagy sebészeti).

Betegbeválasztás

Beválasztási kritériumok

– Belgyógyászati, ≥ 40 éves betegek

– Sebészeti, ≥ 18 éves betegek

Kizárási kritériumok

– VTE kezelésére vették fel

– Hiányzó adatok miatt nem elemezhető beteg

Elsődleges végpont

A betegek 59%-a VTE kockázatú

A betegek 68%-a kapott ACCP ajánlott profilaxist

Összesen( N= 886)



Belgyógyászati( n = 559 )

Másodlagos végpont



Sebészeti( n = 327)

A VTE kockázatú és közülük az ACCP ajánlás szerint profilaxist kapó hospitalizált sebészeti és belgyógyászati

betegek aránya

VTE rizikófaktorok a kórházi tartózkodás alatt

VTE rizikófaktorokVTE kockázat

sebészeti betegeknél (N=327)

VTE kockázat belgyógyászati betegeknél

(N=196)

VTE kockázat összesen

(N=523)

Akut szívelégtelenség (NYHA III/IV) 1 (0.3%) 41 (20,9%) 42 (8,0%)

Ischaemiás stroke 4 (1,2%) 19 (9,7%) 23 (4,4%)

Vérzéses stroke 1 (0,3%) 3 (1,5%) 4 (0,8%)

Más cardiovascularis betegség 51 (15,6%) 67 (34,2%) 118 (22,6%)

Hematológiai betegség 1 (0,3%) 11 (5,6%) 12 (2,3%)

Akut nem fertőzéses tüdőbetegség 3 (0,9%) 48 (24,5%) 51 (9,8%)

Tüdőgyulladás 2 (0.6%) 66 (33,7%) 68 (13,0%)

Aktív daganatos betegség 11 (3,4%) 6 (3.,1%) 17 (3,3%)

Fertőzés (nem légúti) 8 (2,4%) 21 (10,7%) 29 (5,5%)

Reumás vagy gyulladásos betegség

7 (2,1%) 16 (8.2%) 23 (4,4%)

Ideggyógyászati betegség 6 (1,8%) 20 (10,2%) 26 (5,0%)

Vesebetegség 5 (1,5%) 28 (14,3%) 33 (6,3%)

Endokrinológiai/ metabolikus betegség 20 (6,1%) 29 (14,8%) 49 (9.4%)

Gastorintestinalis/máj-epeút betegség 16 (4,9%) 17 (8,7%) 33 (6,3%)

Más betegség 21 (6,4%) 12 (6,1%) 33 (6,3%)

Vérzéses kockázat

Vérzéses kockázat

VTE kockázat

sebészeti betegeknél

(N=327)

VTE kockázat belgyógyászati betegeknél

(N=196)

VTE kockázat összesen

(N=523)

Szignifikáns vesekárosodás 4 (1,2%) 35 (17,9%) 39 (7,5%)

Koponyaűri vérzés 1 (0,3%) 1 (0,5%) 2 (0,4%)

Thrombocytopenia (<100000/l) 1 (0,3%) 8 (4,1%) 9 (1,7%)

Ismert vérzéses betegség (veleszületett vagy szerzett)

1 (0,3%) 2 (1,0%) 3 (0,6%)

Májkárosodás (klinikailag releváns)

7 (2,1%) 16 (8,2%) 23 (4,4%)

Vérzés a kórházi felvételkor 4 (1,2%) 7 (3,6%) 11 (2,1%)

Aktív gastrointestinalis fekély 0 (0,0%) 1 (0,5%) 1 (0,2%)

Aszpirint kapott a felvételig 43 (13,1%) 58 (29,6%) 101 (19,3%)

NSAID a felvételkor 21 (6,4%) 14 (7,1%) 35 (6,7%)

Enoxaparin (Clexane) adagolás módosítása vesekárosodásban szenvedő betegeknek

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin clearance < 30 ml/perc) alkalmazva az adagolás módosítása ajánlott az alábbi táblázatok szerint:

Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzése indikációban

Standard adagolás Súlyos vesekárosodás esetén

Nagy rizikójú beteg: naponta 1-szer 40 mg naponta 1-szer 20 mg

Mérsékelt rizikójú beteg: naponta 1-szer 20 mg naponta 1-szer 20 mg

Mélyvénás trombózis, valamint instabil angina és non-Q myocardialis infarctus kezelése indikációban


1 mg /ttkg naponta 2-szer 1 mg /ttkg naponta 1-szer

1,5 mg/ttkg naponta 1-szer 1 mg /ttkg naponta 1-szer


30 mg egyszeri intravénás bolus valamint ezzel egyidőben 1 mg/ttkg szubkután adag, majd ezt követően 1 mg/ttkg szubkután naponta kétszer alkalmazva

30 mg egyszeri intravénás bolus valamint ezzel egyidőben 1 mg/ttkg szubkután adag, majd ezt követően 1 mg/ttkg szubkután naponta egyszer alkalmazva

75 év feletti idős betegek (csak akut STEMI indikáció esetén)

0,75 mg/ttkg szubkután injekció napi kétszer alkalmazva a kezdeti intravénás bolus alkalmazása nélkül

1 mg/ttkg szubkután injekció naponta egyszer alkalmazva kezdeti intravénás bolus alkalmazása nélkül

ST-elevációval járó akut myocardialis infarktus esetén

Az adagolás módosítása nem vonatkozik a hemodialízis során történő alkalmazásra.– Mérsékelt és enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek: Mérsékelt (kreatinin clearance 30-50 ml/perc) illetve enyhe (kreatinin clearance 50-80 ml/perc) vesekárosodásban

szenvedő betegeknek alkalmazva nem szükséges az adag módosítása, azonban fokozott klinikai ellenőrzés ajánlott.

A thromboembolia kockázatának csökkentése és kezelése

Az Egészségügyi Minisztérium Szakmai Irányelve 2010

Egészségügyi Közlöny, 2010. évi 4. szám. 1214-1283.

Akut megbetegedés miatt kórházban fekvő betegek VTE kockázatnak vannak kitéve. VTE előfordulása 11-15%, alsóvégtag magasra terjedő thrombosisáé 5 %.

Az ambuláns betegeknél szükség lehet a profilxisra, amelynek alkalmazása a háziorvossal szoros együttműködésben célszerű. Közepes és nagy VTE kockázatú belgyógyászati beteget, ha nincs vérzés vagy annak kifejezett veszélye, antithrombotikus profilaxisban kell részesíteni.

A legfontosabb belgyógyászati kockázati tényezők:

– nephrosis szindróma

– szívelégtelenség (NYHA III-IV),

– krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) akut fellángolása,

– súlyos fertőzések, különösen septikus állapot,

– malignus betegségek

– myocardialis infarctus,

– három napnál hosszabb ágynyugalom.

Egészségügyi Közlöny, 2010. évi 4. szám. 1214-1283.

A profilaxis formái:

a.) átmeneti:néhány naptól-néhány hétig tartó – kockázat során a megelőzésre elsősorban LMWH ajánlott.

• Az alkalmazott dózis az adott gyógyszer alkalmazási előíratnak megfelelő legyen, de esetenként - a kockázat és a vérzésveszély mérlegelése után - attól eltérő is lehet.

• A gyógyszeres megelőzés időtartama általában 6-14 nap, amit a kockázat további fennállása esetén nyújtani lehet.

b.) tartósabb (hónapok) :megelőzés során is adható LMWH, azonban – ellenőrzési, betegkényelmi, financiális stb. - szempontok alapján mérlegelendő a VKA-ra való átállítás.

Egészségügyi Közlöny, 2010. évi 4. szám. 1214-1283.VKA: K-vitamin antagonista

Összefoglalás

• A vesekárosodás (idült vesebetegség) gyakoribb időskorban

• A vesekárosodás rosszabb klinikai kimenetellel jár

MVT-ban vagy PE-ban non-STEMI-ACS-ban, STEMI-ben

• Nephrosis szindróma a hospitalizált, csökkent mobilitású betegek esetében „A-szintű” evidenciával rendelkező VTE rizikótényező, • Veseelégtelenség esetén a VTE gyakoribb nőkben, 70 év

felett, 70 kg-nál kisebb testsúly esetén (p<0,001)• Veseelégtelenség esetén gyakoribb a PE

Üzenet

A thromboembolia kockázatának csökkentése

vesebetegekben megfelelő időtartamban és dózisban

alkalmazott thrombosis profilaxissal lehetséges és

egyben javasolt!

Köszönöm a figyelmet!

Documents

Thrombosis profilaxis vesebetegekben