TPL II W4 Substancje pomocnicze 26-10-18 studencifarmstos.ump.edu.pl/lek/wp-content/uploads/2018/10/W4-Substancje... · TPL2; Wykład 4 2018/19 26-10-18 1 Substancje pomocnicze Janina

TPL2;Wykład42018/19 26-10-18

1

Substancjepomocnicze

JaninaLulek

KatedraiZakładTechnologiiPostaciLeku,UniwersytetMedycznyim.KarolaMarcinkowskiegowPoznaniuWykład4,TPL2,2018/19

2

Powykładziestudentpowinien

• Wyjaśnićpojęcia:substancjedocelówfarmaceutycznych, substancjepomocnicze,właściwościfunkcjonalnesubstancjipomocniczych

• Umiećskategoryzowaćsubstancjepomocniczeorazznaćstawianeimwymagania

• Posiadaćpodstawową wiedzęnatemat rolisubstancjipomocniczychwrozwojuróżnychpostacileku

• Naprzykładachuzasadnićznaczeniewłaściwościfunkcjonalnychwkontekściewielofunkcyjnościwybranychsubstancjipomocniczych

TPL2;Wykład42018/19 26-10-18

2

3

SubstancjaPrzybliżonaobjętość

rozpuszczalnikawmililitrachnagramsubstancji

Zakresrozpuszczalności

[mg/ml]Bardzołatworozpuszczalna mniejniż1 >1000

Łatworozpuszczalna od1do10 100- 1000

Rozpuszczalna od10do30 33- 100

Dośćtrudnorozpuszczalna od30do100 10- 33

Trudnorozpuszczalna od100do1000 1- 10

Bardzotrudnorozpuszczalna od1000do10000 0.1- 1

Praktycznienierozpuszczalna więcejniż10000 <0.1

ROZPUSZCZALNOŚĆSUBSTANCJIWGFPXI(temp.15– 250 C)

4

SUBSTANCJEDOCELÓWFARMACEUTYCZNYCHCorporaadusumpharmaceuticum

SUBSTANCJEAKTYWNESUBSTANCJEPOMOCNICZE

SUBSTANCJEORGANICZNELUBNIERGANICZNE

POZYSKIWANIEŹRÓDŁA

NATURALNE

OTRZYMYWANIEEkstrakcjazsurowców,Fermentacja,

Synteza

używanedowytwarzaniaproduktówleczniczychstosowanychuludziiwweterynarii

TPL2;Wykład42018/19 26-10-18

3

• odpowiedniąipowtarzalnąjakośćsubstancji

• zgodnośćzwymaganiamimonografiiszczegółowejlubzatwierdzonejspecyfikacji

WYTWARZANIE

zgodniezproceduramizapewniajacymi

• substancjepomocniczepowinnyspełniaćwymaganiaodpowiednichmonografiilubzatwierdzonychspecyfikacji

• celemuzyskanianp.substancjipowlekanychlubgranulowanych,zgodnezzasadamiGMP

PRZETWARZANIEzużyciemsubstancji

pomocniczych

5


GMP

6

• MogąbyćprzetwarzaniewceluuzyskaniaodpowiedniegorozdrobnieniaSPROSZKOWANE

• Przetwarzanecelem• zwiększeniewielkościcząstek• otrzymaniaokreślonejpostacifizyczneji/lub• otrzymaniasubstancjiozwiększonejgęstościluzem

SPRASOWANE

• CząstkiAPIpowleczonejednalubkilkomaodpowiednimisubstancjamipomocniczymi

POWLEKANESUBSTANCJECZYNNE

GRANULOWANESUBSTANCJECZYNNE

• CząstkiAPIookreślonejwielkościi/lubpostaciotrzymanezAPIprzezbezpośredniągranulacjęlubzwykorzystaniemjednejlubwiecejsubstancjipomocniczych


GMP

TPL2;Wykład42018/19 26-10-18

4

7

Specyfikacje

Wymaganiajakościowe

Metodyanaliz

Kryteriaakceptacji

Materiaływyjściowe,półprodukty,produktygotowe

• Substancjedodatkoweanielecznicze,pozbawionewstosowanychilościach,własnegodziałaniafarmakologicznego,

• Funkcja – zapewnieniewymaganychwłaściwościfizycznychibiofarmaceutycznychpreparatufarmaceutycznego

• Dodatekjestniezbędnydlanadaniasubstancjileczniczej• właściwejpostaci,• zwiększeniajejtrwałości,• poprawywyglądulubsmaku• zmienieniajejwłaściwościfarmakokinetycznych

• Ichwybórjestnajwiększymwyzwaniemwprocesieformulacji

8

Wielesubstancjipomocniczychwykazujewielofunkcyjność


TPL2;Wykład42018/19 26-10-18

5

9

Stabilizujące

Modyfikująceuwalnianiei/lubpoprawiającewchłanianie

Poprawiającewłaściwościorganoleptyczne

Przeciwutleniacze Rozsadzające Barwniki

Środkikonserwujące Plastyfikatory Substancjesmakowe

Stabilizatory Zwilżające Substancjezapachowe

Bufory Modyfikatoryuwalniania Substancjematujące

ModyfikatorypH Promotorywchłaniania

Związkichelatujące Polimery biodegradowalne

FUNKCJESubstancjepomocnicze

10

1. Definicja

2. Właściwości• wygląd• rozpuszczalność

3. Tożsamość4. Badania

• Czystośćchemiczna

• Czystośćmikrobiologiczna

• Właściwościzwiązanezbudowąchemicznąistrukturą(polimorfizm,kwasowość,zasadowość,skręcalnośćoptyczna)

5. WŁAŚCIWOŚCIFUNKCJONALNE

6. OZNAKOWANIE

MONOGRAFIEOGÓLNAISZCZEGÓŁOWE


TPL2;Wykład42018/19 26-10-18

6

WŁAŚCIWOŚCIFUNKCJONALNE

• właściwości,któreuznajesięzaistotneparametrykontrolijednejlubwięcejfunkcjisubstancjistosowanejjakosubstancjapomocnicza

• ichkontrolamożemiećznaczeniedlajakościproduktuleczniczego,wtym:

• dlapoprawypowtarzalnościprocesuwytwarzania• dlapoprawy właściwościproduktuleczniczegowczasiestosowania

11


12

Adsorbent,emulgator,substancjazawieszająca,substancjawiążącawtabletkachikapsułkach(lepiszcze);substancjarozsadzająca,substancjazwiększającalepkość

FUNKCJE

Funkcja Stężenie(%)

Emulgator 0.25–1.0

Substancjażelująca 3.0–6.0

Substancjazwiększającalepkość(iniekcje) 0.05–0.75

Substancjazwiększającalepkość(roztworydoustne) 0.1–1.0

Substancjawiążąca 1.0–6.0

BP: Carmellose Sodium

JP: Carmellose Sodium

PhEur: Carmellose Sodium

USP–NF: Carboxymethylcellulose Sodium

FPX Karmeloza sodowa


TPL2;Wykład42018/19 26-10-18

7

13

SEM1.Excipient:carboxymethylcellulosesodium;manufacturer:Buckeye CelluloseCorp.;lotno.:9247AP;magnification:120×;voltage:10kV.

Handbook of Pharmaceutical Excipients, baza dydaktyczna UMP, http://www.medicinescomplete.com/mc/excipients/current/2012


SEM2.Excipient:carboxymethylcellulosesodium;manufacturer:Ashland AqualonFunctional Ingredients;lotno.:21A-1(44390);magnification:600×;voltage:10kV.

14

FUNKCJE

Zastosowanie Stężenie(%)

Substancjawiążąca 0.25–1.0

Substancjazwiększającalepkość(kropledooczu) 0.5- 1.0

Substancjabłonotwórcza 2-10

BP: Hypromellose

JP: Hypromellose

PhEur: Hypromellose

USP–NF: Hypromellose

S.wiążąca,s.dyspergująca,emulgator,s.powlekająca/błonotwórcza,s.modyfikującauwalnianie,s.stabilizująca; s.zwiększającalepkość.

Anycoat C;Benecel hypromellose ;E464;Headcel Cellulose;HPMC;hydroxypropyl methylcellulose;hypromellosum;Mecellose ;Methocel ;methylcellulose propylene glycol ether;methyl hydroxypropylcellulose;Metolose ;MHPC;Pharmacoat ;Rutocel ;Vivapharm HPMC.

SYNONIMY


TPL2;Wykład42018/19 26-10-18

8

15

SEM2.Excipient:Methocel K4M;HPMCmanufacturer:DowWolffCellulosics;magnification:500×;voltage:3kV.

Handbook of Pharmaceutical Excipients , baza dydaktyczna UMP, http://www.medicinescomplete.com/mc/excipients/current/ 2012


SEM1.Excipient:Methocel E5; HPMCmanufacturer:DowWolffCellulosics;magnification:200×;voltage:3kV.

Substancja Funkcje Właściwościfunkcjonalne

LaktozabezwodnaWypełniacz/rozcieńczalnikwstałychpostaciachleku(tabletkiiproszki)

RozkładwielkościcząstekGęstośćnasypowaGęstość poubiciuStratymasyposuszeniu

Stearynianmagnezu(palmitynian magnezu)

Substancjapoślizgowawtabletkachikapsułkach

RozkładwielkościcząstekPowierzchniawłaściwaTermograwimetria

Hypromeloza Substancjawiążąca,zwiększającalepkość,błonotwórcza

LepkośćpozornaStopień podstawienia

Matrycawtabletkachoprzedłużonymuwalnianiu

LepkośćpozornaStopień podstawieniaRozkład mascząsteczkowychRozkładwielkościcząstekPłynięcieproszku

Hypromelozy ftalan Substancja powlekająca ,odporna nasok żołądkowy

LepkośćpozornaRozpuszczalnośćGrupyftaloliowe

Metyloceluloza Substancjawiążąca,zwiększającalepkość,błonotwórcza

LepkośćpozornaStopieńpodstawienia

16

R= H,CH3,lub CH2CH(OH)CH3


TPL2;Wykład42018/19 26-10-18

9

OZNAKOWANIE

17

Tamgdziejestwskazane,naetykieciezawartajestinformacja,że substancja

• Jestprzeznaczonadookreślonegostosowania

• Występujewokreślonejpostacikrystalicznej

• Występujewokreślonymstopieniurozdrobnienia

• Jestsprasowana• Jestpowlekana• Jestgranulowana• Zawierasubstancjeposlizgowe

• Jestjałowa• Jestwolnaodendotoksynbakteryjnych• Jestwolnaodpirogenów

Tam, gdziejestwskazanenaetykieciepodajesię

• Stopieńuwodnienia• Nazwyistężeniawszystkichsubstancjipomocniczch


18

MONOGRAFIE1. Nazwa2. Synonimy3. NazwaChemicznaiNumer CAS4. WzórChemicznyiMasaMolowa5. WzórStrukturalny6. Kategoria7. Zastosowaniewpostaciachfarmaceutycznychitechnologii8. Opis9. SpecyfikacjaFarmakopealna10. TypoweWłaściwosci11. Stabilnośćiwarunkiprzechowywania12. Niezgodności13. Metodaprodukcji14. Bezpieczeństwo15. Środkiostroznosci16. Status prawny17. Substancjepochodne18. Komentarz19. Specyficznepiśmiennictwo20. Piśmiennictwoogólne21. Autorzy22. Datakorekty


TPL2;Wykład42018/19 26-10-18

10

18

1. Nazwa

2. Synonimy

3. Nazwachemicznainumer CAS

4. Wzórchemicznyimasamolowa

5. Wzórstrukturalny

6. Kategoria

7. Zastosowaniewpostaciachfarmaceutycznychitechnologii

8. Opis

9. SpecyfikacjaFarmakopealna

10. TypoweWłaściwosci

11. Stabilnośćiwarunkiprzechowywania

12. Niezgodności

NumerCAStooznaczenienumeryczneprzypisanesubstancjichemicznejprzezamerykańskąorganizacjęChemicalAbstractsService(CAS),pozwalającena

identyfikacjędanejsubstancji.


20


TPL2;Wykład42018/19 26-10-18

11

21

Test PhEur 8.1

Identification +Characters +Appearanceofsolution +Matterinsolubleinwater ≤0.5%pH(1%w/vsolution) 4.0–6.0Viscosity +Degree ofdeacetylation +Chlorides 10.0–20.0%Heavymetals ≤40ppmLossondrying ≤10%Sulfatedash ≤1.0%

Table I. Pharmacopeial specifications for chitosan.


13. Metodaotrzymawania

14. Bezpieczeństwo

15. Środkiostrożnosci

16. Status prawny

17. Substancjepochodne

19


TPL2;Wykład42018/19 26-10-18

12

18. Komentarz

19. Specyficznepiśmiennictwo

20. Piśmiennictwoogólne

21. Autorzy

22. Datakorekty

20


24

ListofExcipient‘E’Numbers


TPL2;Wykład42018/19 26-10-18

13

1. Rozcieńczające,wypełniające(dilluents,fillers,bulking agents)2. Wiążące, lepiszcza (binders)3. Rozsadzające (dezintegrants)4. Smarujące (lubricants)5. Poślizgowe i poprawiające płynięcie (glidants and flow aids),6. Antyadhezyjne i przeciwdziałające zlepianiu (antiadherents and antisticking agents)7. Zwilżające (wetting agents)8. Solubilizujące (solubilizing agents)9. Modyfikujące uwalnianie (drug-release modifiers)10. Stabilizujące (stabilizers)11. Barwniki (colorants)12. Substancje zapachowe (flavors) i słodzace (sweeteners)13. Konserwanty

22

SubstancjepomocniczeTABLETKI

Integrated Pharmacutics,2013

Promotorywchłanianiaiprzenikania

Środkikonserwujące

Przeciwutleniacze

BuforyiśrodkiregulującepH

Środkichelatujące

Wymieniaczejonowe

Solubilizatory

Środkizawieszająceizwiększającelepkość

Surfaktantyisubstancjezwilżające

Substancjeizotonizujące

Nośniki

23



PREPARATYDOOCZU

TPL2;Wykład42018/19 26-10-18

14

Modyfikatorygęstości

Konserwanty

Modyfikatorylepkości

Surfaktantyisubstancjezwilżające

Flokulanty

Humektanty

Bufory

Barwniki

Substancjezapachowe

S.słodzące

24



PŁYNNEZAWIESINYISTAŁEDYSPERSJEKOLOIDALNE

Promotorywchłaniania

Środkikonserwujące

Przeciwutleniacze

Bufory

Środkichelatujące

Wymieniaczejonowe

Solubilizatory

Środkizwiększającelepkość

Substancjeadhezyjne

Substancjetworzącematrycę

Membranykontrolująceuwalnianie

25



PREPARATYISYSTEMYTRANSDERMALNE

TPL2;Wykład42018/19 26-10-18

15

26


AEROZOLE


Woda

Konserwanty

RegulatorypH

Środkitonizujące

Propelenty

Surfaktanty

Kosolwenty

Nośnik

Inhalatorysuchegoproszku

InhalatoryciśnienioweNebulizatory

30

Emulgatory

Flokulanty

Modyfikatorylepkości

Przeciwutleniacze

Konserwanty

Bufory

Substancjezapachowe

Substancjesłodzące


MAKROEMULSJESubstancjepomocnicze

TPL2;Wykład42018/19 26-10-18

16

WpływsubstancjipomocniczychnadostępnośćfarmaceutycznąAPI

31


32

OcenazgodnościzAPISubstancjepomocnicze

• Zmianywłaściwościproduktuleczniczego(pH,zabarwienie,smak,zapach)

• WytrącanieAPIzpostacipółpłynnych,rozwarstwieniefaz

Skutekbrakuzgodności

• Nadrodze:utleniania,hydrolizy,estryfikacjiidehydratacji• Katalizatoryreakcjirozkładu:ciepło,światło,wilgoć

Tworzenieproduktówrozkładu

• Sporządzeniedwuskładnikowychmieszanin• Ocenastabilnościpodczasprzechowywaniewróżnychwarunkachtemperaturyiciśnienia

Badaniapreformulacyjne

Projektowaniemetodywytwarzania

APIwrażliwenatemperaturęAPIwrażliwenaświatłoAPIwrażliwenawilgoćAPIwrażliwe natlenzpowietrza

TPL2;Wykład42018/19 26-10-18

17

33

1. Acidulant2. Adsorbent3. Aerosolpropellant4. Air displacement5. Alcohol denaturant6. Alkalizing agent7. Anionic surfactant8. Antiadherent9. Anticaking agent10. Antifoaming agent11. Antimicrobial preservative12. Antioxidant13. Bioadhesive material14. Biocompatible material15. Biodegradable material16. Buffering agent17. Cationic surfactant18. Coating agent19. Colorant20. Complexing agent21. Cryoprotectant

22. Desiccant23. Directcompression excipient24. Dispersing agent25. Dry powder inhaler carrier26. Emollient27. Emulsifying agent28. Emulsion stabilizing agent29. Film-formingagent30. Flavor enhancer31. Flavoring agent32. Foam stabilizing agent33. Gelling agent34. Glidant35. Humectant36. Lubricant37. Lyophilization aid38. Membrane-formingagent39. Microencapsulating agent40. Modified-release agent41. Mucoadhesive42. Nonionic surfactant43. Ointment base

44. Oleaginous vehicle45. Opacifier46. Penetration enhancer47. Pigment48. Plasticizing agent49. Solubilizing agent50. Solvent51. Stabilizing agent52. Stiffening agent53. Suppository base54. Suspending agent55. Sweetening agent56. Tabletandcapsule binder57. Tabletandcapsule diluent58. Tabletandcapsule disintegrant59. Tabletandcapsule lubricant60. Taste-masking agent61. Tonicity agent62. Transdermal delivery component63. Vaccine adjuvant64. Viscosity-increasing agent65. Water-repelling agent

Monographs,byfunctional category


Documents

TPL II W4 Substancje pomocnicze 26-10-18 studencifarmstos.ump.edu.pl/lek/wp-content/uploads/2018/10/W4-Substancje... · TPL2; Wykład 4 2018/19 26-10-18 1 Substancje pomocnicze Janina