PHARMACOLOGIE ET THERAPEUTIQUE

t r a i t e m e n t de la t o x o p l a s m o s e c o n g d n i t a l e P. M A R C O N , Ph . T H U L L I E Z

L'infection toxoplasmi- que peut 6tre clinique- ment 6vidente ~ la nais- sance avec des signes de fmtopathie, mais le plus souvent le nouveau-n6 est apparemment normal et la toxoplasmose est infraclinique.

C ES formes silencieuses doivent &re, comme les formes patentes, trait6es effi- cacement pendant les premiers mois de la vie, afin de diminuer les risques d'une

6volution ult6rieure, en particulier oculaire, sus- ceptible de laisser des s6quelles d6finitives.

d iagnost ic de I ' in fect ion chez le n o u v e a u - n 6

La toxoplasmose doit &re 6voqu6e devant des signes 6vidents de foetopathie mais d'autres &iologies, virales ou bact6riennes, sont possibles et peuvent pr6senter un tableau clinique similaire. En fait, 210

la fr~quence de ces formes graves a beaucoup dimi- nu6; ceci est li6 fi la g6n6ralisation des examens s6rologiques syst6matiques, chez les femmes encein- tes, et aux mesures th6rapeutiques qui en r6sultent. Ainsi, le bilan diagnostique ~ la naissance, qui comprend une 6chographie transfontanellaire (dila- tation ventriculaire, calcifications) un examen des fonds d'yeux (chorior&inite) et du L.C.R. (hyper- albuminorachie), doit comporter n6cessairement des tests biologiques de confirmation, qui seuls prouvent l'&iologie toxoplasmique. I1 s'agit de l'iso- lement du parasite dans le placenta et de la mise en 6vidence d'une r6ponse immunologique sp6cifi- que chez l'enfant. Les IgM ne franchissant pas le placenta, leur pr6sence confirm6e dans le s6rum du nouveau-n6 signifie synth~se f0etale, et donc infection du nouveau-n6. Si l'infection de l'enfant n'a pas 6t6 d6montr~e

la naissance, une surveillance s~rologique, de mois en mois, est indispensable pour suivre, par le calcul de la charge immunitaire, la r6gression du titre des anticorps transmis durant la grossesse

t t p et detecter precocement une eventuelle synth' e s e

d'IgG sp6cifiques chez l'enfant.

P. MARCON, Ph. THULLIEZ, Laboratoire de S~rologie N~o-natale et de recherche sur la toxoplasmose, Institut de Pu~riculture de Paris, 26, bd Brune, 75014 Paris.

Journal de PI~DIATRIE et de PUI~RICULTURE n ~ 4-1988

PHARMACOLOGIE ET THERAPEUTIQUE

i n d i c a t i o n s du t r a i t e m e n t

Si le nouveau-nE prEsente des signes cliniques d'in- fection toxoplasmique et des signes d'une synth~se d'anticorps spEcifiques, la decision de traiter par

�9 ' " i " ' " ^ pynmethamlne-sulfam des est ,mmedlate. De meme / / /

pour les nouveau-nes dont la maladie a ere dia- gnostiqu~e avant la naissance, par ponction de la veine ombilicale e t amniocent~se. Le probl~me est plus complexe chez un enfant asymptomatique dont la m~re a fait une toxoplas- mose en cours de grossesse. Le diagnostic repose alors uniquement sur le rEsultat des examens bio- logiques. En attendant celui-ci, un traitement par la spiramycine sera Eventuellement institu~ ; cette

I �9 �9 ! �9 ~ / decision therapeuuque pourra se fonder sur 1 etude critique du dossier maternel. En effet, une infection maternelle peu ou mal documentEe, une infection du premier trimestre de la grossesse off le risque de fcetopathie infracli- nique est extr~mement faible (3, 5), permettent d'envisager raisonnablement l'abstention thErapeu- tique (tout en poursuivant la surveillance de l'en- fant), alors que la d~monstration d'une conversion sErologique apr~s le troisi~me mois justifie le trai- tement car, dans ce contexte, le risque de toxoplas- mose infraclinique est important. L'absence de signes biologiques d'infection justifie l'arr~t de la spiramycine, mais la surveillance s&o- logique de l'enfant devra ~tre poursuivie. On ne

�9 P ~ I �9 �9 �9 cons~derera l enfant comme defimtlvement sain que lorsque la disparition totale des anticorps sera

^ I ~ .,. dument verfflee. Si les examens biologiques s'av~rent positifs (pre- sence d'IgM spEcifiques, mise en Evidence de para- sites dans le placenta, synth~se d'IgG spEcifiques), le traitement par pyrimEthamine-sulfamides sera �9 p

lnstaure.

m d d i c a m e n t s ut i l isds

La p y r i m d t h a m i n e ( M a l o c i d e |

La.pyrim~thamine est un antipalud~en de synth~se, qm constitue actuellement l'agent le plus actif con- tre le toxoplasme. Cette drogue se comporte comme un antagoniste de l'acide folique : elle agit comme antim~tabolite sur la conversion endog~ne acide folique-acide folinique, par inhibition enzymati- que de la dihydrofolate reductase. Elle bloque ainsi Journal de PI~DIATRIE et de PUI~RICULTURE n ~ 4 -1988

la synth~se d'un coenzyme essentiel ~ la biosyn- th~se des nucl~oprot~ines. La pyrimEthamine emp~- che la formation des kystes, mais n'a aucune action sur ceux-ci lorsqu'ils sont constitu~s.

�9 M&abolisme (1, 3) La pyrim~thamine s'~limine lentement. Sa dur~e de vie est de quatre ~ cinq jours. Lorsqu'on admi- nistre une dose de charge de 100 mg fi un adulte, on peut en retrouver dans le serum huit ~t dix jours apr~s. Cela permet, en pratique, d'adminis- trer le medicament tousles trois ou quatre jours. La pyrim~thamine est m~tabolis~e fi 80% dans le foie et 20 % sont ~liminEs dans les urines.

�9 �9 t �9 Tox,clte L'action antifolique de la pyrim~thamine se mani- feste aussi chez l'h6te sur tousles tissus ~ activit~ m~tabolique intense, en particulier les cellules hEma- topo~Etiques de la mcelle osseuse. AdministrEe ~ l'homme, ~ la dose quotidienne de 25 ~ 100 mg, elle entralne souvent, apr~s sept

dix jours, l'apparition d'une thrombocytopEnie 50-60 000, puis d'une anEmie, d'une leuconeutro- p �9 , ! - ! �9

penle. L evolution des troubles est neanmoms assez bEnigne et l'on observe un retour ~ la normale en une ~ deux semaines apr~s l'arr~t du traitement. L'administration concomitante d'acide folinique per- met de prEvenir ou de corriger ces dEsordres hEma- tologiques. En effet, il ne semble pas ~tre absorb~ par le parasite et il n'entrave pas l'action antimito- tique de la pyrim~thamine sur le toxoplasme.

�9 P o s o l o g i e

Les diff&entes manifestations toxiques observ~es imposent une posologie bien adapt~e. La dose g~n~- ralement utilis~e, chez l'enfant, est de 1 mg/kg/jour. La dur~e de vie de la pyrim~thamine permet de l'administrer en dose de charge, tousles deux ou trois jours. I1 est souhaitable que la dur~e des cures n'exc~de pas 21 jours. Mais le contexte clini- que peut justifier une augmentation de la dur~e des cures, si celles-ci sont bien tol&~es.

�9 Surveillance du t r a i t e m e n t

On dolt rechercher des signes d'intol~rance diges- t t ~ tive et surveiller 1 hemogramme, avec numeration des plaquettes, au moins deux fois par cure, par exemple aux 7 ~ et 14 e jours. Le traitement doit ~tre interrompu en cas de thrombocytop~nie moins de 90 000, de leucop~nie inf~rieure ~ 4 000, d'an~mie. L'acide folinique pr~vient ou corrige ces troubles.

2 1 1

PHARMACOLOGIE ET THERAPEUTIQUE

Les sul famides

Parmi les sulfamides, seules les sulfapyrimidines voient leur action antitoxoplasmique s'exercer ~t dose non toxique. Les sulfamides agissent sur le m&abolisme parasi- taire de l'acide folique, par comp&ition avec son pr&urseur, l'acide para-aminobenzoique. L'adjonc- tion de fortes doses d'acide folique supprime l'ac- tion antitoxoplasmique des sulfamides.

La sulfadiazine (Adiazine | est le plus souvent utilis& ; elle est contre-indiqu& dans les cas de d~ficit en G6PD, d'allergie aux sulfamides, de leucop~nie.

�9 Posologie Elle est de 50 fi 80 mg/kg/jour, en deux ou trois prises quotidiennes.

�9 Toxicit~ La sulfadiazine peut entrainer des leuconeutrop& nies et des incidents cutan& qui justifient l'arr& du traitement.

A s s o c i a t i o n p y r i m 6 t h a m i n e - s u l f a d i a z i n e

C'est l'association le plus souvent utilis& dans le traitement de la toxoplasmose cong~nitale. Elle est indispensable. L'action synergique des deux m~dicaments est tout ~ fait remarquable (1, 3) et on assiste ~t une v&itable potentialisation des effets des deux drogues. Celle-ci est due ~i leur action en deux points distincts du m&abolisme de l'acide folique. L'activit~ de la pyrim&hamine est multi- pli& par six, du fait de l'adjonction des sulfami- des; ce qui permet son utilisation ~ des doses non toxiques pour l'esp&ce humaine.

A s s o c i a t i o n p y r i m 6 t h a m i n e - s u l f a d o x i n e (Fansidar |

Cette association synergique utilis& dans le traite- ment du paludisme pr&ente une action certaine sur le toxoplasme.

�9 . �9

�9 T o x l c l t e

Les manifestations toxiques associent celles dues ~l chacun des deux produits. La sulfadoxine pr&ente une dur& de vie de huit jours au moins : il est donc possible d'administrer 212

le m~dicament tousles huit fi dix jours; mais les sulfamides retard sont contre-indiqu&, lorsque le syst~me enzymatique est immature. De plus, ils peuvent &re responsables du syndrome de Lyell. Ce traitement doit donc &re suspendu imm~diate- ment et d~finitivement, en cas de r&ction cutan~o- muqueuse.

�9 Posologie On utilise des comprim& dos& ~t 25 mg de pyri- m&hamine et 500 mg de sulfadoxine. La dose est de un demi-comprim~ pour 10 kg de poids tous les dix jours. Le traitement peut &re poursuivi plusieurs mois, sous surveillance clinique et h~ma- tologique. En pratique, cette association peut &re utile, apr~s l'~ge de 12 mois, pour un traitement de consolidation ou un traitement prolongS, en cas de rechutes oculaires.

A s s o c i a t i o n t r i m d t h o p r i m e - s u l f a m 6 t h o x a z o l e ou c o t r i m o x a z o l e (Bact r im |

L'action de cette association antibiotique sur le m&abolisme de l'acide folique, assez voisine de celle de l'association pyrim&hamine-sulfadiazine (PS), pouvait susciter l'espoir d'une action anti- toxoplasmique. Son " " ' a ' ' acnvtte ete prouv& sur le plan exp&imental, mais elle est variable selon les auteurs et n'atteint toutefois jamais celle de l'asso- ciation PS. Son efficacit~ n'a jamais &~ d~montr& dans la toxoplasmose humaine et les quelques effets ren- contres pourraient &re le fait du seul sulfamide. Elle n'est donc pas recommand& actuellement en th&apeutique humaine.

Spiramycine (Rovamycine | (1, 3, 5, 6, 7)

La spiramycine est un macrolide vrai caract&is~ par une excellente et persistante concentration intra- tissulaire et par son action sur le toxoplasme (7). Ses caract&istiques pharmacocin&iques ont pu &re pr&is&s chez douze sujets sains, apr~s ingestion de 2 g de spiramycine. Le temps de demi-absorption est de 20 minutes, avec un d~lai d'obtention du pic s&ique de deux heures. La clairance syst~mi- que ~lev& refl~te l'existence d'un fort taux d'ex- traction extra-renale. L ehmmanon urinaire est infg rieure ~i 10 % de la dose ing&& et la demi-vie biologique serait de huit heures. La concentration tissulaire, d~montr& dans les tissus lympho~'des du nez et du pharynx, est remar-

Journal de PI~DIATRIE et de PUI~RICULTURE n ~ 4-1988

PHARMACOLOGIE ET TH f::RAPEUTIQUE

quable dans le placenta. La spiramycine passe la barriEre foeto-placentaire et a pu &re retrouv& dans Ie sang foetal, prElevE fi l'occasion du diagnos- tic prenatal de toxoplasmose congEnitale, et dans le sang du cordon fi la naissance (6).

�9 Activit~

L'activitE de cet antibiotique dans la toxoplasmose a &E d&nontr& sur le plan exp&imental et clinique (7). Dans la toxoplasmose humaine, administr& pr&o- cement ~i la femme enceinte infect&, die rEduit de 60% le risque de contamination foetale (3).

�9 Mode d'action

La cible de la spiramycine est la sous-unitE 50 s du ribosome bact&ien, siege des syntheses protEi- ques. Son mode d'action precis ~ ce niveau est encore mal connu (7).

�9 Toxicit~ (7) La tolerance de la spiramycine est remarquable. Comme tout macrolide, elle respecte la flore saprophyte de l 'h6te et peut &re prescrite sans risque sur tous les terrains (nouveau-nE, femme enceinte, insuffisant renal ou hEpatique). I1 n'a jamais &E rapportE d'hEpatotoxicitE, ni d'interf& rences avec un autre medicament prescrit. Les rares effets ind&irables observes sont essentiel- lement digestifs et cutan&:

! �9 I

- -nausees , vomissements, dlarrhees; - - u n e &uption rapidement r~gressive ~i l'arr& du traitement, traduisant une allergie cutan&; - - de trEs rares paresth&ies ont pu &re not&s; elles cEdent rapidement en 30 minutes et ne se renouvellent pas.

�9 Poso log ie

Elle est habituellement de 150 fi 300000 uni- t&/kg/jour chez l'enfant, et de 6 fi 9 000 000 d'uni- t& chez l'adulte, en deux ou trois prises orales quotidiennes. Le traitement peut &re poursuivi plusieurs mois sans inconvEnients.

Aut res m 6 d i c a m e n t s ant i -parasi ta ires

p p P �9 I �9 La demethylehlortetracychne presente une action antitoxoplasmique certaine, mais inf&ieure

celle de la spiramycine. Son utilisation demeure difficile, car elle pr&ente les inconvEnients des t&racyclines.

�9 Le chlorhydrate de c l indamycine semble per- mettre l'&adication du parasite chez la souris infec-

l f i i ! tee. Son passage transplacentaire a ete demontre Journal de PI~DIATRIE et de PUI~RICULTURE n ~ 4-1988

dans l'espEce humaine. I1 est sans effet t&atogEne chez l'animal. Ses effets secondaires digestifs, lors des cures pro- long&s, limitent son utilisation en th&apeutique humaine.

Corticost6ro' ides

L'adjonction d'une th&apeutique anti-inflammatoire au traitement sp&ifique peut &re justifi& par l'exis- tence de phEnomEnes inflammatoires ou d'hyper- sensibilit4, potentiellement dangereux. Les plus &i- dents sont l'arachno'/dite qui se traduit par une hyperalbuminorachie, et la chorior&inite &olutive. Les pouss&s inflammatoires chorior&iniennes, sur- tout si elles menacent la macula, m&itent d'&re entrav&s le plus rapidement possible. Les inconvEnients d'une corticoth&apie, chez le jeune enfant, doivent toujours faire peser soigneu- sement les indications. On peut utiliser prednisone et m&hylprednisone, ~ la dose de 1 fi 2 mg/kg/jour, en respectant les precautions habituelles lors de tout traitement st&o'l"dien. Dans les chorior&inites tardives de l'enfant ou de l'adolescent, on peut commencer par une cortico- stimuline retard, qui permet d'obtenir une cortiso- 1Emie deux ~l trois fois sup&ieure ~t celle des st&di- des cortico-surrEnaux, puis assurer un relais par la prednisone orale. Dans tousles cas, au traitement par corticost&o]- des, dolt toujours &re associE le traitement anti- parasitaire sp&ifique.

L'acide fol inique

L'acide folinique sera utilisE comme adjuvant au traitement par l'association pyrim&hamine-sulfa- mides. I1 permet de pr&enir ou de corriger les accidents dus fi la pyrim&hamine. Alors que le toxoplasme ne peut utiliser que l'acide folinique endogEne (l'acide folinique prEformE ne peut y p&&rer), l 'incorporation des folates est possible dans la cellule des organismes bien diffErenciEs.

p r o t o c o l e s t h 6 r a p e u t i q u e s

Le traitement du nouveau-nd doit &re commence le plus t& possible. On r&lisera trois ou si possible quatre cures de 21 jours associant:

2 1 3

PHARMACOLOGIE ET THERAPEUTIQUE

�9 pyrim&hamine, par voie orale, fi la dose de 0,5 ~l 1 mg/kg/jour (ou dose de charge, 1,5 mg tous les deux ~ trois jours); �9 sulfadiazine, par vine orale, en deux ou trois prises qu0tidiennes; ~l la dose de 50 fi 80 mg/k.g/jour; �9 acide folinique, par vole orale ou intra- musculaire: 5 mg tousles trois ~ quatre jours. Chacune de ces cures sera suivie d'un traitement par spiramycine, ~l la dose de 150 000 unit&/kg/jour, en deux prises quotidiennes pendant quatre ~ six semaines.

! �9 ! / �9

On reahsera un hemogramme, avec numeranon des plaquettes, aux 7 e et 14 e jours des cures de pyrim&hamine-sulfadiazine. A la fin de la 1 "~ ann& de la vie ou au cours de la 2 ~ ann&, une importante r&scension du taux des anticorps (multiplication par trois de la charge immunitaire), permet d'envisager, pendant quatre mois, un traitement de consolidation par le Fansidar | (un demi-comprim~, tousles 10 jours, pour 10 kg de poids, associ~ ~l 50 mg d'acide folinique). Les manifestations inflammatoires oculaires justi- fient une corticoth&apie, par prednisone ou m&hyl- prednisone, ~ la dose de 1,5 ~l 2 mg/kg/jour, tou- jours sous couverture du traitement par pyrim&hamine-sulfadiazine. La posologie sera len- tement r~duite lorsque tout signe d'&olutivit~ aura disparu. Chez le grand enfant ou l'adolescent, la survenue d'une l&ion chorior&inienne &olutive justifie une cure de pyrim&hamine-sulfadiazine de 21 jours, suivie de Fansidar | pendant quatre mois. Un trai- tement d'attaque par t&racosactide retard, en intra- musculaire ~ la dose quotidienne de 0,5 ~l 1 mg/kg/jour, pendant quatre fi six jours, pourra &re " l n s t a u r e .

r 6 s u l t a t s

Darts les formes patentes, les l&ions sont la conse- quence d'une infection pr&oce durant la grossesse. L'action th&apeutique est alors trop tardive et on Hepeut ' ' une qu esperer stabilisation des l&ions

' " ' evolunves. et la prevennon des poussees '

L'int&& majeur du traitement des formes infracli- niques de toxoplasmose cong~nitale r&ide dans la pr&ention des pouss&s oculaires qui peuvent survenir de quelques semaines ~l plusieurs ann&s apr~s la naissance. []

Bibliographie

1. COUVREUR J. - - Toxoplasmose. Encyclop6die M~dico-Chi rurg ica le , Paris, Th~rapeut ique. 11-1976, B-IO, pp. 250-274.

2. COUVREUR J. - - Comment je traite une toxoplas- mose. Gazette M~d. de France, 1980, 87, 21 : pp. 2705-2709.

3. COUVREUR J. - - Traitement de la toxoplasmose cong6nitale. Le P6diatre, 1987, XXl l l , 102, pp. 5-16.

4. COUVREUR J., DESMONTS G., ARON-ROSA D. -- Le pronostic oculaire de la toxoplasmose cong6ni- tale : r61e du traitement. Ann. de Pddiatrie, 1984, 31, 1 0 : pp. 855-858.

5. DESMONTS G., REMINGTON J.S., COUVREUR J. -- La toxoplasmose congdnitale. In : Mddecine Ndo- natale. Paul Vert et Ldo Stern, ddit. Masson, 1985, Paris, pp. 670-686.

6. FORESTIER F., DAFFOS F., RAINAUT M., DESNOTTES J.F., GASCHARD J.C. -- Suivi th6rapeutique fo~to- maternel de la spiramycine en cours de gros- sesse. Arch. Fr. de P6diatrie, 1987, 44, pp. 539-544.

7. KERNBAUM S. -- La spiramycine. Utilisation en th6rapeutique humaine. Sere. H6p. Paris, 1982, 58, 5 : pp. 289-297.

214 Journal de PI~DIATRIE et de PUI~RICULTURE n ~ 4-1988