Aborto de RepetiçãoCross match

Mário Approbato

Doutor USP - FMRP

Prof Titular Depto go / FM / HC – UFG

Delegado Soc Bras Reproduçao Humana - GO

Centro Reprodução UFG

A Seleção da natureza: o melhor espermatozoide e o melhor óvulo

Controversies in Recurrent pregnancy Loss

Dan Lebovic Univ Michigan

William Kutteh Univ Tennessee

Danny J Schust University Missouri

Raj Rai – St. Mary’s Hospital London (local descoberta penicilina)*

63th Annual Meeting Washington, October 2007

Se não houvesse aborto...

Conceitos

Dois ou mais (ACOG) Tres ou mais (tradicional) Espontaneos, consecutivos Peso 500 g ou menos correspondendo a

20 semanas (WHO) Perdas gestacionais de repetição (até 28

semanas?)

Prevalência

Espectro da perda gestacional

Pré-Clínica Falha desenvolvimento embrionario Falha implantação Perda menstrual

Aborto espontâneo Frequência abortos espontâneos: desconhecida Antes advento do ensaio com b-hCG 15 % Hoje com abortos sub-clínicos detectados, acredita-se que

mais gestações são abortadas do que chegam a termo.

Prevalência

Aborto repetição 2,3 % (Alberdan E., Multicentrico, 432

pacientes, 1988) 1,4 % (Warburton & Strobino, 5901

pacientes, 1987) 0,6 % (Dinamarca,493 pacientes, 1979)

Perda clínica Embrionária: < 9 semanas Abortamento: > 9/12 – 20 semanas Perda fetal: > 20 semanas

Idade materna (Abo clínico)Am J Hum Gen 16:1, 1964. Hum Reprod 12:387,1997

12,214,3 13,7 15,5

18,7

33,8

45

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

<20 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 >44

%

Risco RecorrênciaAm J ObstetGynecol. 1977;127:685; An H Human Genet. 1964;16:1

Idade Gestacional No perdas Recorrencia (%)

Aborto 1 19

2 35

3 47

4 54

Parto prematuro 0 12

1 24

2 36

3 32

4 26

Perda primaria x Secundária

66

34

Primaria

Secundaria

%

Jaslow & Kutteh, 1018 pacientes. Fertil Steril 86:S472, 2006

Encontrado x não encontrado anormalidades

75

25EncontradoAnormalidadeNaoencontrado

Jaslow & Kutteh, 1018 pacientes. Fertil Steril 86:S472, 2006

%

%

Completa avaliação encontrará uma possível etiologia em +/- 70 % !

(William Kutteh, ASRM Washington, 2007)

Número anormalidades x pacienteJaslow & Kutteh, 1018 pacientes. Fertil Steril 86:S472, 2006

59,2

32,1

8,3

123+%

%

%

698 pacientes com anormalidades

Não interromper a investigação na 1ª anormalidade!

Exames solicitadosJaslow, CR & Cols. Fertil Steril 86:S472, 2006

Genéticos: Cariótipo Anatômicos: HSG / Histeroscopia Endócrinos: TSH, PRL, P4, Insulina

Jejum, Glicemia Imunológicos: Lupus anticoagulante,

Anticardiolipina, Anticorpos antifosfatidil serina

Exames solicitados (cont)

Trombofilia: Proteina C, Proteina S, Antitrombina, Fator V Leiden (ou resistencia a proteina C ativada) e hemocisteina (ou MTHFR – Metileno Tetra Hidro Folato Redutase)

Microbiológico: Cultura Cervical para clamídia, micoplasma e ureaplasma

Social: Fumo, álcool e drogas ilícitas

Etiologia (>= 3 perdas)

5,3 17,4

30,422,6

14,2

24,7GenéticaAnatômicaEndocrinaImunolMicrobiolTrombose

Jaslow & Kutteh, 1018 pacientes. Fertil Steril 86:S472, 2006

Anormalidades genéticas parental

16.661 casais: 4,2% Anormais 2:1 Mulher / Homem

(Human Reproduction 5:519, 1990)

Resultado cariótipos nos abo do 1º trimestreResultado Frequência (%)

Normal 40

Trissomia autossomica 32

Monossomia X 12

Triploidia (69 XXX,etc) 9

Tetraploidia (92 XXX ou 92XXYY)

4

Anormalidades estruturais 3

Monossomia autossomica < 1

60 %

Trissomia 13

Approbato, M S; Miranda,DP; Cardoso, WC. Trissomia. Rev. Bras. Ultra-Sonografia. , v.5, p.28 - 31, 1998.

Normal (%) Deleção (%)

35 55,5 28 44,5

63 Pacientes: 23 com Azoospermia e 40 oligospermia severa. Região AZF.

Genet Mol Res 6:_461-469, 2007

Aborto recorrente em 82,4 % (Dewan, S. Fertil Steril 85:441, 2006).

Anatômica

Congênita Adquirida

Complicações do septo uterino

% Perda precoce

% Parto prematuro

% Parto a termo

Útero Septado (n=31)

23 23 54

Útero Normal (n=28)

8 6 85

Acien, P 1993

P <

0,05

Endócrina

Alterações progesterona Hiperprolactinemia Hipotiroidismo Resistencia à insulina Disfunção ovariana

Hipotiroidismo – Incidencia na gravidez

Clínico:

0,3 -2,5 %. Se não tratado sérios danos ao feto

Sub-clínico (TSH elevado, T4L normal)

2-3 %. Recomenda-se tratamento

Efeitos na gravidez

Aborto Anemia Natimorto Parto Prematuro Baixo peso Pré-eclampsia Anomalias desenvolvimento Baixo Q.I.

Progesterona e Abortamento(Oates;Whitehead et al. Cochrane database review,2005)

Sem efeitos na perda espontânea de gravidez (14 estudos)

Reduz abortamento em pacientes com história de perda recorrente de gravidez ( 3 estudos. OR 0,37 CI 0,17-0,91)

Disfunção ovariana - Testosterona

Testosterona elevada ( > 3 nmol) não parece estar associado a abortamento em mulheres com aborto de repetição que ovulam (Hum Reprod.  2000; 15(3):612-5)

Imunológica Síndrome antifosfolípide(Síndrome de Hugues)

Paciente de 33 anos de idade, Gesta IV Para II (natimortos) Aborto I.

Síndrome antifosfolípide(Síndrome de Hugues)

Diagnóstico Critérios clínicos: Trombose vascular (arterial, venosa ou

pequenos vasos) Morbidade gestacional (morte fetal inexplicada,

prematuro por pré ou eclampsia , abo repetição)

Laboratoriais:• Anticoagulante lúpico, anticardiolipina* e

anticorpo anti b2 glicoproteina IgG/IgM

* > 20 Unid G Fosfolipídeos. Branck,W J.Reprod Immunol 66:85,2005. > 40 GPL Miyakis et al, 2006.

Fisiopatologia

Diminuição da prostaciclina produzida pelas células endoteliais, aumento da tromboxana produzida pelas plaquetas e decréscimo da ativação da proteína C.

Vasoconstricção, Trombose vasos placentarios, insuficiência placentária (infartos, depósito fibrina, inflamação)

Fisiopatologia (cont)

Inibe a liberação hCG pela placenta Bloqueia in vitro a migração e a invasão

do trofoblasto e a formação de céls gigantes multinucleadas

Ativa a formação de complemento na superfície do trofoblasto induzindo a inflamação

Tratamento

Heparina não fracionada: 5000 UI 2 x dia. Ou heparina de baixo peso molecular - Lovenox (enoxparina, 30-40mg (3000-4000 UI) sc 1 x dia). Após 34 sem => heparina.

Aspirina 80-100 mg / dia

Instituído antes da concepção ou no momento de sua detecção (Ospina et al., 2003; Aquino et al., 2005).

Mais detalhes...

Approbato & Cols. Femina 35: (4) p 249-54, 2007.

Trombofilias mais comuns

Trombofilia Prevalência Risco DVT*

Fat V Leiden 2-15% 3-8X

Fator II 2-3% 3X

Antitrombina 0,02% 25-50X

Proteina C 0,2-0,3% 10-15X

Proteina S 0,1-2,1% 2X

MTHFR 11% 2,5-4X

PAI-1 Alta Desconhecida

Fator VIII 10-15% Desconhecida

*DVT: Trombose Venosa Profunda

Microbiológico

Micoplasma, Ureaplasma e Clamídia Causa definida de aborto único Causa abo repetição em bovinos e

ovinos. Possível causa de aborto de

repetição em humanos

(Penta & Al. Microbiol. 26:329, 2003).

Trombose

Trombose em vasos deciduais. Gravidez de 1º trimestre.

Cross Match:Alloimmune* factors: Células natural killer,

Antigenos leucocitários cross match Fatores aloimunológicos podem levar à perda

de gestação de duas formas: O organismo não reconhece a gravidez Resposta imunológica anormal à gravidez Pacientes podem ser testadas: Anticorpos leucocitários Células natural killer Fatores embriotóxicos

* Aloimunidade: Imunidade contra proteinas de outro indivíduo da mesma espécie

Cross Match: fisiopatologia

Anticorpos “bloqueadores” na mãe, protegeriam o feto do ataque imunológico

Sucesso na gravidez: mãe produz anticorpos “bloqueadores”

Insucesso na gravidez: mãe não produz anticorpos “bloqueadores”.

Cross Match – “Tratamento” Imunoglobulina intra-venosa (IVig - passiva) Imunização com leucócitos paternos (ativa)

FDA: Não aprovada

“Pois bem devido essa compatibilidade estou tomando as vacina na xxxxxx São Paulo, e custou as 3 doses + o exame p/ confirmar se positivou 2.085,00 dividido em 3 x se preferir. “

“Fui noutra clínica que cobrou o triplo, porisso recomendo a clínica XXXX”

“O meu médico disse que engravidaram 10 das 15 que compraram a vacina”. “Estou fazendo FIV pela 4ª vez e ainda não engravidei”.

“Se eu não comprasse a vacina teria que assinar um termo responsabilizando pelo abortamento”

Cross Match – Controvérsias:Deveria imunização com leucócitos paternos ser usado em aborto de repetição?

Contra: Raj Rai – St. Mary’s Hospital London.• Metanálise atual: Beydoun & Saftlas (Tissue antigens

65:123,2005)• Anticorpos bloqueadores (Ac) não detectados até 28

sem. Podem desaparecer entre gestações (Regan & Cols. Human Reprod 6:294,1991).

• Aborto mesmo na presença de Ac bloqueadores (Pena & Cols. Am J Reprod Immunol 39:120, 1998).

• Sucesso gravidez sem Ac bloqueadores.

Cross Match – Controvérsias:Deveria imunização com leucócitos paternos ser usado em aborto de repetição?

A favor: Devid Clark. McMaster University Ontario Canada

• Metanalise. Aumentaria a chance em 10%. (Worldwide collaborative observational study. Am J Reprod Immunol 32:55,1994).

• Alega falhas nas metanalises atuais que não comprovam efeitos (um dos autores estoca os leucócitos paternos a 4º C por uma noite: “perderia a eficácia”)

• Refere só usar em Abo repetição primário. Sem eficácia se anticorpos antinuclear ou cardiolpina positivos

Cross match - Entidades internacionais

“Em vista dos dados atuais disponíveis, a maioria das sociedades profissionais não recomenda Imunoterapia para tratamento de perdas gestacionais recorrentes, mas encoraja pacientes a participar de ensaios clínicos para avaliar seus efeitos”

1.RCOG: Immunological testing and interventions for reproductive failure. Scientific Advisory Committee Opinion Paper 5. October 2003.

2.The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Immunoglobulin (IVIG) and recurrent spontaneous pregnancy loss. Fertil Steril. 2004;82:S199-200.

Houve nos últimos anos uma grande investimento no progresso científico, porém...

Não houve praticamente nenhum investimento significativo no mundo da Alma...

da ética... da consciência...

...da essência.

A exclusão

desumana... ...de uma maioria que morre de fome...

...por uma minoria que

morre de medo...

É preciso confiar que o ser humano será a maior descoberta do...

...Terceiro milênio