Bolile monogenice

continuare

MUCOVISCIDOZA ( din engl.FIBROZA CHISTICA)

Mucoviscidoza

Una din cele mai frecvente boli genetice

Afectate sunt cu precadere:• Plamanii

• Pancreasul exocrin

Gena ABCC7 determina sinteza unei forme

anormale de proteina CFTR ( = cystic

fibrosis transmembrane conductance

regulator), care actioneaza ca un canal de

clor la nivelul polului apical al celulelor

epiteliale

Proteina CFTR a fost identificata in celulele din :

- plamani, - glandele sudoripare ,

- ficat, - si tractul genitourinar

-pancreas.

Proteina CFTR (wikipedia)

Mucoviscidoza

Cand proteina CFTR este anormal sintetizata datorita

unei mutatii, celulele epiteliale nu mai pot regla modul in care

clorul strabate membranele celulare

Heterogenitate alelica: exista peste 800 de mutatii ale genei

Gena ABCC7 este mare (250 000 pb) avand 27 exoni ce sunt

supusi unei matisari alternative (3 izoforme); ARNm = 6129 pb,

din care 4443 pb codifica 1480 aa ai proteinei transmembranare ce

regleaza activitatea canalelor de clor

Izoforma 2 se asociaza mai frecvent cu absenta congenitala a

vaselor deferente. (http://www.uniprot.org/uniprot/P13569)

Peste 66% dintre bolnavi au mutatia Δ F508, adica o

deletie de 3pb, ce are drept urmare disparitia a.a.

fenilalanina din pozitia 508 a CFTR

MUCOVISCIDOZA

Cauzele sunt:

– mutatii nonsens si

– mutatii cu sens gresit (engl. missense),

– deletii si

– mutatii ce modifica matisarea (splicing-

ul) ARN-ului

http://nature.ca/genome/03/d/10/03d_11_e.cfm

Genaeste numitatotCFTR

vs

HETEROGENITATE ALELICA(POLIALELISM)

Manifestarileclinice sunt rezultatul obstructiei canalelor glandelor exocrine cu secretii vascoase, respectiv -infectii pulmonare,-malnutritie,- dureri abdominale,- sinuzite,- constipatie,-infertilitate

Speranta mediede viata este deaprox. 30 de ani

Mucoviscidoza

Exista o serie de teorii (wiki) care explica mecanismele

moleculare presupuse a fi implicate in aparitia bolii

Toate acestea vin in sprijinul observatiei ca majoritatea

modificarilor ce apar in cadrul bolii sunt datorate

ingrosarii / cresterii vascozitatii secretiilor.

Obstructiile conduc la remodelari si infectii pulmonare

recurente,

Tulburarile digestive apar datorita:

– acumularii enzimelor digestive in pancreas,

– malabsorbtiei,

– obstructiei tranzitului intestinal ( fecale cu consistenta crescuta), etc

DIAGNOSTICUL

TABLOUL CLINIC SUGESTIV – copilul nu creste!

TESTUL SUDORII – confirma dg.

(concentratia

de sare este

mult peste

valorile

normale)

Pilocarpinastimuleaza secretiasudorala

Conc. Cl Rezultate

 < 40 mmol/L 

Normal

 40-60 mmol/L

La limita

 > 60 mmol/L 

Anormal

http://www.glowm.com/?p=glowm.cml/section_view&articleid=344

A. Relatia dintre gena si un RFLP-lincat , KM.19, de pe cz. 7. + alela KM.19 prezenta , iar – alela absencta la nivelul situsului de restrictie

B.  B. Diagnosticul bolii utilizand RFLP-ul KM.19 in ADN amplificat prin PCR . Dupa PCR, ADN a fost supus digestiei enzimatice cu Pst I si s-a efectuat electroforeza.

ANALIZEMOLECULARE

Analiza ADN cu sonde oligonucleotidice specifice unei alele (ASO)

9 pacienti cu mucoviscidoza; ADN-ul genomic nefractionat imobilizat pe o membrana de nitroceluloza va hibrida cu sonda; heteroduplexul tinta – sonda este evidentiat in cele 9 cazuri prin autoradiografie

Sonde monocatenare specifice: -ADN normal , fara Mutatia Δ F508

- ADN cu mutatia Δ F508

-htz: 1,7,9-hz: 2,3,4,5,8

Ce se intampla? Nu uitati: b. autoz.rec <== se manifesta doar la aa

Htz! Trebuie sa mai aiba alta mutatie! Iar pacientul 6 are 2 mutatii diferite de Δ F508 (http://www.glowm.com/?p=glowm.cml/section_view&articleid=344 )

Mucoviscidoza

Frecventa crescuta a heterozigotilor purtatori in cadrul populatiei generale (1: 25) a condus la emiterea ipotezei ca si in acest caz exista un avantaj selectiv

Exista mai multe teorii; astfel, de ex. se presupune – a fi implicata susceptibilitatea redusa la diareea epidemica

(holera)– ca purtatorii genei sunt rezistenti la febra tifoida si chiar tbc

Concluzia: heterozigotii sunt mai rezistenti la aceste infectii determinand o frecventa crescuta a genei in populatia generala

Boala este destul de frecventa in Europa (1: 2.500 nn)

Mostenirea bolilor “ereditare” este complexa

Majoritatea bolilor nu au un mod simplu de transmitere ereditara

Multi factori influenteaza capacitatea genelor de a ‘cladi’ proteine/polipeptide.

Mutatii diferite in aceeasi gena pot produce o gama larga de efecte.

In cazul mucoviscidozei, gena care controleaza productia mucusului poate suferi peste 300 de mutatii diferite; unele produc simptome severe (chiar decesul, fiind vorba de o gena letala)); unele produc simptome usoare; si altele nu produc nici un fel de simptome

Tratamentul mucoviscidozei dg. prenatal – depistarea mutatiei screening neonatal fertilizare in vitro si dg. genetic preimplantatoriu tratamentul simptomelor, infectiilor

bronhopulmonare (antibiotice) stimularea eliminarii secretiilor (fizioterapie,

gimnastica, aerosoli – pot fi si cu alfa dornaza, o dezoxiribonucleaza umana recombinanta, care scindeaza ADN-ul din sputa, scazandu-i vascozitatea)

cresterea imunitatii (mese hipercalorice si vitamine) transplant pulmonar bilateral terapia genica ar urma sa inlocuiasca gena mutanta

cu una normala (uneori lipozomii /vectorii virali nu sunt preluati de celule, alteori gena normala nu se exprima)

Tratament genic…….? inca se testeaza…..

http://www.cfgenetherapy.org.uk/research/aerosol.html

FENILCETONURIA (PKU)

Boala se incadreaza in dismetabolii.

Gena PAH are 100 kb, locusul ei fiind pe cromozomul 12q22–

q24.1

Gena PAH cuprinde 13 exoni.

Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb), ce pot

determina aparitia bolii.

Datorita acestei heterogenitati alelice, cei mai multi bolnavi sunt

heterozigoti compusi (adica au doua mutatii diferite)

Fenilcetonuria

PKU este transmisa autozomal recesiv

Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei

hepatice fenilalanin-hidroxilaza  (PAH) de a metaboliza amino-

acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-

acidul tirozina.

Cand activitatea PAH este redusa, fenilalanina se acumuleaza

si este convertita in acidul fenilpiruvic, acidul fenillactic

si feniletilamina (fenilcetone), ce pot fi detectate in urina (test

dg.) (PHE este metabolizata pe calea minora, a transaminazelor pana la fenilcetone)

Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori

PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat

acumularii de fenilalanina, care devine donorul major de grupari amino in activitatea

aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat. Absenta α-

ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie, care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala. Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice. Fenilalanina in exces in sange, va satura transportorul, impiedicand astfel trecerea altor aa. necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor, Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala, cauzind retard mental.

Retard al cresterii staturo-ponderale

http://www.ranker.com/list/phenylketonuria-symptoms/reference

Pigmentatie cutanata redusa, blonzi cu ochii albastri. Melanina, pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara.

-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii, termuraturi

http://www.zuniv.net/physiology/book/chapter30.html

Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei

Datorita acumularii PHE, scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0002150/

Dg-TESTUL GUTHRIE

N: absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN: coloniile cresc in caz de PKU, datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat

SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)

Recoltaredin calcii

Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei

http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/P/Phenylketonuria.html

Prezenta genei PHAse poate determinamolecular.

Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara

1. Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH, care

determina PKU. Majoritatea cazurilor sunt

heterozigoti compusi, deci si tehnica ASO nu este

mereu concludenta

2. Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in

laboratoarele clinicilor. 

3.  Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie

https://www.counsyl.com/learn/early-childhood-treatment/

Regim alimentar

Prognosticul este bun, daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata.

TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU.

Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine fiind sarac in

fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul aminoacizilor

esentiali.

Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie

fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi,

caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice,

inclusiv coordonarea motorie fina. Alte suplimente specifice,

care pot fi necesare sunt fierul sau carnitina.

TRATAMENT DIETETIC “Diet for life”

Dieta trebuie strict urmata

CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE

Ele se manifesta la persoanele homozigote, dar si heterozigote

pentru mutatia cauzatoare a patologiei

Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav; acesta

are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota

Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se

transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat

este de 50% daca este heterozigota si respectiv 100% daca este

homozigota.

Transmisia este pe verticala, din generatie in generatie

Seneb, un pitic al dinastiei a 4a sau

a5a, sef al garderobei regale si

preot al cultului funerar Khufu

impreuna cu familia sa: sotia si copii

de statura normala

AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele

aparitiei aparitiei nanismului nanismului

(piticismului)(piticismului)

Caracteristicile sindromului includ: Caracteristicile sindromului includ:

  

Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte

Un cap mare Un cap mare (macrocefalie),(macrocefalie),

O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )

Radacina nasului aplatizata. Radacina nasului aplatizata.

Acondroplazia

Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice.

Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os, avand drept rezultat piticismul/nanismul.

Desi nu se cunoaste un tratament genetic/genic, totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii.

Desi literal numele bolii inseamna “fara formarea cartilajului," totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia, ci transformarea cartilajului in os, in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor.

Inaltimea medie a adultilor este de

131 cm pentru barbati

si 123 cm pentru femei

Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru

fibroblast growth factor receptor 3, care este proteina pe care o codifica, adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic

Localizarea citogenetica a genei FGFR3 : 4p16.3

Localizarea moleculara pe cromozomul 4: de la perechea de baze 1,762,853 la perechea 1,777,828 (14kb)

Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral.

Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe

care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi.

Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului, ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor, fenomen caracteristic acondroplaziei.

Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout, care nu au receptorul, reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta. Rezultatul consta intrun soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate, respectiv o coada lunga.

Acondroplazia

Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3;

In majoritatea cazurilor (80%), boala se datoreaza unei noi mutatii, deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala), dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii

Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive, de vorbire si de respiratie, toate putand fi tratate.

Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor, simptomelor, sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii.

Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului.

Acondroplazia

Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie

Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta. Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse.

Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea, atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort.

Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu

acondroplazie. Forma caracteristica de "trident“

apare datorita separarii policelui de degetul al

doilea, cat si a degetelor trei si patru. Se pot observa

oasele tubulare scurtate ale mainii, in mod particular

falangele proximale.

Imaginea din dreapta: mana unui adult, cu oase scurte tubulare, cu ulna subtiata, specific acondroplaziei.

Boala se poate transmite din generatie in generatie

Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala

descendentilor

Riscul este de 1/2

Cum se mosteneste acondroplazia?

Daca ambii parinti au acondroplazie, copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti, devenind homozigoti pentru gena mutanta.

Noii nascuti care mostenesc ambele gene

sunt considerati ca avand o forma severa

de acondroplazie, supravietuirea lor nu

depaseste 12 luni.

Boala Huntington (HD)

Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prin:Miscari choreiforme (necoordonate – desi ele

pot parea coordonate - involuntare ale corpului)

Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans

grotesc. Cuvantul "chorea" provine din lb.

greaca insemnand dans;

Probleme psichiatrice, si

dementa ( declinul unor capacitati mentale)

Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare:

neindemanare, uitare si modificarea perosnalitatii. In urmatorii 10-20 de ani de la debut, o persoana cu

HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic.

►Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele..

HD

Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea

functiei motorii

Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale,

ce contine un numar mare de repetitii ale a.a glutamina.

Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos

conducand la aparitia semnelor si simptomelor

caracteristice bolii .

O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a

conferi boala.

Gena Huntingtin (HTT), numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 ("interesting transcript 15") este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p16.3).

Localizarea genei HTT

Cytogenetic: 4p16.3Molecular pe cz. 4: Perechile de baze

de la 3,046,205 to 3,215,484

Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni

anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie

intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si

daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica

Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi; nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral; desi nu i se cunosc cu siguranta functiile, se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina

Boala Huntington (HD)

HTT contine o secventa de baze azotate — citozina -adenina-guanina (CAG)—repetata de multiple ori ( s.a. ...CAGCAGCAG...) la capatul 5’, avand denumirea de repetitii trinucleotidice.

Codonul CAG codifica amino acidul glutamina, a.i.

se va sintetiza un lant de glutamine, ce este cunoscut

astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau

polyQ iar partea repetata a genei, se numeste

regiunea PolyQ

Cum se mosteneste HD? HD este monogenica si transmisa din generatie in

generatie. Avand un parinte afectat, fiecare copil are un risc de

1:2 sa mosteneasca HD.

► Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or

Huntington disease (HD)

Boala afecteaza cu precadere neuronii.

Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii, intre 35 si 42 de ani.

3% din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani.

Debutul tardiv este peste 50 de ani.

Numar de repetitii

Clasificare Statusul bolii

<27 Normal Neafectat

27–35 Intermediar Neafectat

36–39 Penetranta Redusa

+/- Afectat

>39 Penetranta totala/completa

Afectat

Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice

Nu exista un algoritm precis.

Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-

tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre

maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAG/CTG) la fel ca:– sindromul X Fragil (repetitii CCG/CGG peste

52de ori la nivelul Xq27.3),

– distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q13.2),

– atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)

S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice

Testare moleculara pentru HD

Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular. Bineinteles ca, daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele. Desi nu exista inca un tratament curativ, testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor. Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test!

Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington. Huntington.

Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoane:altei persoane:

2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati. apartin celor neafectati.

O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HD.bolnava de HD.Department of Neurogenetics, Institute of Department of Neurogenetics, Institute of Neurology, LondonNeurology, London

1 2 3 4 5 6 7

Testarea pentru HD

Screeningul embrionar este de asemenea posibil, a.i. persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure, ca nu au transmis boala copiilor.

Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal).

Alte tehnici, precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro, pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut.

Chorea Huntington

Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta.

Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular, atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice.

Neurofibromatoza tip I (NF-1), cunoscuta si drept Boala Recklinghausen

Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori

benigne localizate oriunde pe corp.

In copilarie apar mai intai niste pete café-

au-lait la nivel tegumentar.

Cu inaintarea in varsta, apar mai multe

tumori, care deniveleaza pielea.

NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea

de a invata.

Simptomele NF1 variaza mult, chiar in

cadrul aceleasi familii (expresivitate

variabila a genei)

A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left).(left).The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (www.nfa.zetnet.co.uk(www.nfa.zetnet.co.uk

Cum se mosteneste neurofibromatoza?

Aproximativ jumatate din persoanele cu

NF1 au parinti sanatosi noua mutatie

aparand in gametogeneza parentala.

Persoanele afectate transmit NF1: daca

un parinte are NF1, fiecare copil al sau are

o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si

respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav.

In timp ce persoanele bolnave transmit

boala, cele sanatoase din aceeasi familie

vor avea numai copii fara NF1.

TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA

http://radiographics.rsna.org/content/25/2/455/F1.expansion

NEUROFIBROAME CUTANTE

Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch

Neurofibromatosis type I

NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p, care este responsabila de controlul diviziunii celulare.

Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina, ce controleaza procesle de proliferare si diferentiere celulara. Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras.

Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului, dar in principal in neuroni, celule Schwann, celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor.

Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn

Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu

probleme oculare. NF1 nu este letala si nici contagioasa, dar uneori evolueaza

malign. Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane

de la nivelul intregului genom uman. Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de

evidentiat in laborator):– Deletii

– Insertii

– Mutatii cu sens gresit (engl. missense)

– Mutatii nonsens

– Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor

Sindromul Marfan Sindromul Marfan

Este transmis autozomal dominant.Este transmis autozomal dominant.

Cel putin 25% din cazurile de sd. Marfan clasic Cel putin 25% din cazurile de sd. Marfan clasic

rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1, care codifica in gena FBN1, care codifica

fibrilina,fibrilina, o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea

miofibrilelor. Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor. Aceste cazuri noi apar la persoane

fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de

sd. Marfan.sd. Marfan.

Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si

expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii. in familii.

Anomalii osoase Luxatie de cristalin

Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta

decesdeces

Sindromul Marfan

Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal. normal.

Indivizii afectati sunt inalti, slabi, cu Indivizii afectati sunt inalti, slabi, cu picioare, brate si degete lungi; miopi; iar picioare, brate si degete lungi; miopi; iar peretele aortei lor este foarte slab. peretele aortei lor este foarte slab.

Astfel, se crede astazi, ca Abraham Astfel, se crede astazi, ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sd.MarfanLincoln ar fi putut avea sd.Marfan

Ce este sd. Marfan?Ce este sd. Marfan?

Sd. Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd. Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv. conjunctiv.

Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase, structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase, ligamente, muschi, perete vascular si valve cardiace.ligamente, muschi, perete vascular si valve cardiace.

Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor, in special scheletul, plamanii, ochii, inima si tesuturilor, in special scheletul, plamanii, ochii, inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta). (aorta).

Semnele si simptomele sd. Marfan Semnele si simptomele sd. Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii, momentului de instalare si ratei de severitatii, momentului de instalare si ratei de progresieprogresie. .

Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie

O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea/ O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea/ lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului, raport ce este mai mare decat normal.trunchiului, raport ce este mai mare decat normal.

arahnodactilie

Sd. Marfan Sd. Marfan

Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor, o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor, o fata lunga si ingusta, un palat dur inalt arcuit, dinti ingusta, un palat dur inalt arcuit, dinti suprapusi/inghesuiti, o curbura anormala a suprapusi/inghesuiti, o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza), apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza), apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum). (pectus carinatum).

Jumatate dintre cei cu sd. Marfan au Jumatate dintre cei cu sd. Marfan au probleme oculare: ectopia cristalinului uni- probleme oculare: ectopia cristalinului uni- sau bilaterala, miopie. Cataracta cu debut sau bilaterala, miopie. Cataracta cu debut dupa 30 de ani, glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani, glaucom apar de asemenea mai frecvent.mai frecvent.

Sd. Marfan – gravitatea este data de Sd. Marfan – gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala, respiratie Acestea sunt urmate de oboseala, respiratie

ingreunata si batai neregulate, absente sau ingreunata si batai neregulate, absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii).suplimentare ale inimii (palpitatii).

Aorta poate avea un perete subtire, poate fi Aorta poate avea un perete subtire, poate fi “derulata” (mai lunga), sau poate prezenta o “derulata” (mai lunga), sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism).(anevrism).

Tractiunea/ intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea/ intinderea aortei poate afecta valva aortica, sau poate conduce la ruperea spontana a aortica, sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie). (disectie).

Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la deces.la deces.

Do you feel wrapped in genetics?

Or are you just….floating?