Alte Boli Genetice

  • View
    17

  • Download
    4

Embed Size (px)

DESCRIPTION

medicina

Transcript

  • Bolile monogenicecontinuare

  • MUCOVISCIDOZA ( din engl.FIBROZA CHISTICA)

  • Mucoviscidoza Una din cele mai frecvente boli genetice

    Afectate sunt cu precadere:PlamaniiPancreasul exocrin

  • Gena ABCC7 determina sinteza unei forme anormale de proteina CFTR ( = cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), care actioneaza ca un canal de clor la nivelul polului apical al celulelor epiteliale Proteina CFTR a fost identificata in celulele din : plamani, - glandele sudoripare , ficat, - si tractul genitourinarpancreas.

  • Proteina CFTR (wikipedia)

  • Mucoviscidoza Cand proteina CFTR este anormal sintetizata datorita unei mutatii, celulele epiteliale nu mai pot regla modul in care clorul strabate membranele celulareHeterogenitate alelica: exista peste 800 de mutatii ale geneiGena ABCC7 este mare (250 000 pb) avand 27 exoni ce sunt supusi unei matisari alternative (3 izoforme); ARNm = 6129 pb, din care 4443 pb codifica 1480 aa ai proteinei transmembranare ce regleaza activitatea canalelor de clorIzoforma 2 se asociaza mai frecvent cu absenta congenitala a vaselor deferente. (http://www.uniprot.org/uniprot/P13569)

  • Peste 66% dintre bolnavi au mutatia F508, adica o deletie de 3pb, ce are drept urmare disparitia a.a. fenilalanina din pozitia 508 a CFTR

  • MUCOVISCIDOZACauzele sunt: mutatii nonsens si mutatii cu sens gresit (engl. missense), deletii si mutatii ce modifica matisarea (splicing-ul) ARN-ului

  • http://nature.ca/genome/03/d/10/03d_11_e.cfmGenaeste numitatotCFTRvs

  • HETEROGENITATE ALELICA(POLIALELISM)Manifestarileclinice sunt rezultatul obstructiei canalelor glandelor exocrine cu secretii vascoase, respectiv -infectii pulmonare,malnutritie, dureri abdominale, sinuzite, constipatie,infertilitate

    Speranta mediede viata este deaprox. 30 de ani

  • MucoviscidozaExista o serie de teorii (wiki) care explica mecanismele moleculare presupuse a fi implicate in aparitia boliiToate acestea vin in sprijinul observatiei ca majoritatea modificarilor ce apar in cadrul bolii sunt datorate ingrosarii / cresterii vascozitatii secretiilor. Obstructiile conduc la remodelari si infectii pulmonare recurente, Tulburarile digestive apar datorita: acumularii enzimelor digestive in pancreas, malabsorbtiei, obstructiei tranzitului intestinal ( fecale cu consistenta crescuta), etc

  • DIAGNOSTICUL TABLOUL CLINIC SUGESTIV copilul nu creste!TESTUL SUDORII confirma dg. (concentratia de sare este mult peste valorile normale)

  • Pilocarpinastimuleaza secretiasudorala

    Conc. ClRezultate< 40 mmol/LNormal40-60 mmol/LLa limita > 60 mmol/LAnormal

  • http://www.glowm.com/?p=glowm.cml/section_view&articleid=344Relatia dintre gena si un RFLP-lincat ,KM.19, de pe cz. 7. + alela KM.19 prezenta, iar alela absencta la nivelul situsului de restrictie

    B.Diagnosticul bolii utilizandRFLP-ul KM.19in ADN amplificat prin PCR . Dupa PCR, ADN a fost supus digestiei enzimatice cuPstI si s-a efectuat electroforeza.ANALIZEMOLECULARE

  • Analiza ADN cu sonde oligonucleotidice specifice unei alele (ASO)9 pacienti cu mucoviscidoza; ADN-ul genomic nefractionat imobilizat pe o membrana de nitroceluloza va hibrida cu sonda; heteroduplexul tinta sonda este evidentiat in cele 9 cazuri prin autoradiografieSonde monocatenare specifice: ADN normal , fara Mutatia F508

    ADN cu mutatia F508htz: 1,7,9hz: 2,3,4,5,8Ce se intampla? Nu uitati: b. autoz.rec

  • Mucoviscidoza Frecventa crescuta a heterozigotilor purtatori in cadrul populatiei generale (1: 25) a condus la emiterea ipotezei ca si in acest caz exista un avantaj selectiv Exista mai multe teorii; astfel, de ex. se presupune a fi implicata susceptibilitatea redusa la diareea epidemica (holera)ca purtatorii genei sunt rezistenti la febra tifoida si chiar tbcConcluzia: heterozigotii sunt mai rezistenti la aceste infectii determinand o frecventa crescuta a genei in populatia generala

    Boala este destul de frecventa in Europa (1: 2.500 nn)

  • Mostenirea bolilor ereditare este complexa Majoritatea bolilor nu au un mod simplu de transmitere ereditara Multi factori influenteaza capacitatea genelor de a cladi proteine/polipeptide. Mutatii diferite in aceeasi gena pot produce o gama larga de efecte.In cazul mucoviscidozei, gena care controleaza productia mucusului poate suferi peste 300 de mutatii diferite; unele produc simptome severe (chiar decesul, fiind vorba de o gena letala); unele produc simptome usoare; si altele nu produc nici un fel de simptome

  • Tratamentul mucoviscidozei dg. prenatal depistarea mutatieiscreening neonatalfertilizare in vitro si dg. genetic preimplantatoriutratamentul simptomelor, infectiilor bronhopulmonare (antibiotice) stimularea eliminarii secretiilor (fizioterapie, gimnastica, aerosoli pot fi si cu alfa dornaza, o dezoxiribonucleaza umana recombinanta, care scindeaza ADN-ul din sputa, scazandu-i vascozitatea)cresterea imunitatii (mese hipercalorice si vitamine)transplant pulmonar bilateralterapia genica ar urma sa inlocuiasca gena mutanta cu una normala (uneori lipozomii /vectorii virali nu sunt preluati de celule, alteori gena normala nu se exprima)

  • Tratament genic.? inca se testeaza..

    http://www.cfgenetherapy.org.uk/research/aerosol.html

  • FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii.Gena PAH are 100 kb, locusul ei fiind pe cromozomul 12q22q24.1Gena PAH cuprinde 13 exoni. Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb), ce pot determina aparitia bolii. Datorita acestei heterogenitati alelice, cei mai multi bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii diferite)

  • FenilcetonuriaPKU este transmisaautozomal recesivMutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei hepaticefenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-acidul fenilalaninasi deci de a-l transforma in amino-acidultirozina.Cand activitatea PAH este redusa, fenilalanina se acumuleaza si este convertita inacidul fenilpiruvic, acidul fenillactic sifeniletilamina (fenilcetone), ce pot fi detectate in urina (test dg.) (PHE este metabolizata pe calea minora, a transaminazelor pana la fenilcetone)

  • Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori

  • PKUManifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat acumularii de fenilalanina, care devine donorul major de grupari amino in activitatea aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de -ketoglutarat. Absenta -ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie, care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala. Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice. Fenilalanina in exces in sange, va satura transportorul, impiedicand astfel trecerea altor aa. necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor, Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala, cauzindretard mental.Retard al cresterii staturo-ponderale

  • http://www.ranker.com/list/phenylketonuria-symptoms/reference Pigmentatie cutanata redusa, blonzi cu ochii albastri. Melanina, pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara.

    Hiperactivitate si deficit de atentieAbilitati sociale deficitareMiscari necoordonate al membrelorBrahicefalie si microcefalieConvulsii, termuraturi

  • http://www.zuniv.net/physiology/book/chapter30.htmlTirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei

    Datorita acumularii PHE, scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele.

  • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0002150/Dg-TESTUL GUTHRIE

    N: absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN: coloniile cresc in caz de PKU, datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat

    SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)Recoltaredin calcii

  • Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei

  • http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/P/Phenylketonuria.htmlPrezenta genei PHAse poate determinamolecular.

  • Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara1.Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH, care determina PKU. Majoritatea cazurilor sunt heterozigoti compusi, deci si tehnica ASO nu este mereu concludenta2.Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in laboratoarele clinicilor.3. Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie

  • https://www.counsyl.com/learn/early-childhood-treatment/Regim alimentarPrognosticul este bun, daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata.

  • TRATAMENTLofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU. Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul aminoacizilor esentiali.Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi, caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice, inclusiv coordonarea motorie fina. Alte suplimente specifice, care pot fi necesare sunt fierul sau carnitina.

  • TRATAMENT DIETETIC Diet for lifeDieta trebuie strict urmata

  • CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTEEle se manifesta la persoanele homozigote, dar si heterozigote pentru mutatia cauzatoare a patologieiPersoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav; acesta are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigotaCand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se transm