C5 Boli Genetice Si Metabolice

  • View
    237

  • Download
    11

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Pediatrie an V

Text of C5 Boli Genetice Si Metabolice

  • Boli genetice si de metabolism

    As.Univ.Dr.Cerasela Jardan

    *

  • Boli genetice

    Includ afectiuni determinate de mutatii genetice si anomalii cromozomialeGenetica medicala include si boli multifactoriale conditionate genetic sau cu predispozitie genetica (factorii genetici au o contributie variabila)

    *

    *

  • Clasificarea bolilor genetice

    Boli cromozomialeBoli monogenice

    -mutatii ale unei singure gene cu efect major

    -se transmit mendelian

    Boli mitocondriale

    -mutatii in genomul mitocondrial cu afectarea productiei de energie

    -60 de boli rare

    Boli multifactoriale

    -distributie familiala

    -nu se transmit mendelian

    -interventia unor factori ereditari care interactioneaza cu factori de mediu

    Boli prin mutatii somatice

    -erori de replicare ale ADN-ului

    *

    *

  • Boli cromozomiale

    Produse de modificari in nr si structura cromozomilor vizibile la microscopFrecventa anomaliilor prin studii la n.n este de 9-10 n.n viiAnomaliile neechilibrate (prezenta suplimentara sau absenta unor segmente cromozomiale) determina sdr plurimalformativeAnomaliile echilibrate (modificarea pozitiei unuia sau mai multor segmente cromozomiale) nu modifica fenotipul dar genereaza tulburari de reproducere

    *

    *

  • Metode de explorare

    Analiza clinica si paraclinica a fenotipului persoanelor afectateStudiul familiei in vederea stabilirii persoanelor afectate, a modului de transmitere a caracterelor ereditare (autozomal dominant(AD), autozomal recesiv(AR), transmitere legata de sex si a ereditatii multifactoriale)Analiza cromozomilor

    *

    *

  • Analiza cromozomilor

    Cromozomii = organite nucleare ce fixeaza intens coloranti bazici si transporta materialul geneticSunt usor de analizat in stadiul de metafaza al mitozei deoarece se afla in acelasi plan in placa ecuatorialasi sunt bine indizidualizatiIn acest stadiu sunt alcatuiti din 2 cromatide unite la centromer si delimitate la capete prin telomere

    *

    *

  • Structura Cromozomilor

    *

  • Structura Cromozomilor

    *

  • Structura Cromozomilor

    CromatidaCentromerBrat scurt (p)Brat lung (q)

    *

  • Structura Cromozomilor

    Benzile cromozomice sunt specifice fiecarui cromozom (markeri citologici ai structurii interne heterogene a cromozomilor)

    Benzile G -obtinute prin digestia controlata cu tripsina si colorate cu Giemsa; benzile Q colorare cu quinacrina; benzile R ( dispozitie inversa a benzilor G)

    *

  • Structura Cromozomilor

    Benzile cromozomice sunt specifice fiecarui cromozom (markeri citologici ai structurii interne heterogene a cromozomilor)

    Benzile G -obtinute prin digestia controlata cu tripsina si colorate cu Giemsa; benzile Q colorare cu quinacrina; benzile R ( dispozitie inversa a benzilor G)

    *

  • Distributia genelor in benzile G

    1. Se poate vedea ca in benzile G numarul de gene e mai scazut ca in interbenzi

    2. In regiunea centromerului lipsesc gene exprimate

    *

  • Morfologia cromozomilor

    Metacentric centromer median (raportul bratelor este egal : q/p=1,0-1,7)Submetacentric centromerul este plasat catre unul din capete (raportul bratelor=1,7-3,0)Subtelocentric centromerul este situate in regiunea subterminala (raportul bratelor = 3,0-7,0)Acrocentric centromerul este plasat aproape terminal (raportul bratelor= 7,0- infinit)

    *

  • Metode de obtinere a cromozomilor

    *

  • Sisteme de Cariotipare

    *

  • Citogenetica moleculara

    Tehnica FISH: hibridizare prin complementaritate a unei sonde ADN cu o anumita regiune a unui cromozomPentru a fi evidentiate dupa hibridizare, sondele sunt marcate cu un fluorocrom(vizibil la microscopul in UV)Tehnica M-FISH sau SKY utilizeaza combinatii specifice de sonde marcate. Diferentele sunt la captura imaginii (secventiala in M-FISH sau captura unica si analiza semnalului capturat) Tehnica CGH analiza variatiilor numarului de copii ale unor segmente ADN

    *

    *

  • FISH

    *

  • FISH

    Del 5q

    Del 5q

    Deletia de 5q detectata de 5p (verde) (control) si 5q (rosu) proba specifica

    *

    *

  • Whole chromosome paint cromozom 1

    Whole arm paint cromozom 1

    Whole cromosome paint

    *

  • Cariotip

    Cariograma aranjarea sistematizata a cromozomilor unei celule

    ISCN (International System for Human Cytogenetics Nomenclature) a stabilit o serie de abrevieri

    Cariotip (formula cromozomiala) descrierea alfa-numerica a cromozomilor unei cariograme

    Formula de baza are 3 itemi separati de virgula:

    primul precizeaza nr de cromozomi (46);

    al doilea constitutia cromozomilor sexuali (XX, XY);

    al treilea anomaliile de nr si structura ale autozomilor ;

    Ex: 46,XX,t(9;22),+8

    In urma tehnicilor de bandare fiecare brat cromozomial poate fi divizat in mai multe regiuni, iar o regiune in benzi si subbenzi.

    Ex : 1q21.1 cromozom 1, brat lung, regiunea 2, banda 1, subbanda 1.

    *

    *

  • Cariotip-bandare GTG

    *

    *

  • Anomalii cromozomiale

    Celulele somatice normale sunt diploide (n=46) Celulele sexuale normale sunt haploide (n=23)Anomalii cromozomiale numerice Anomalii cromozomiale structurale

    *

    *

  • Poliploidiile

    Poliploidiile = prezenta in plus a unuia sau mai multor seturi haploide de cromozomi ( 3n =69 triploidie; 4n=92 tetraploidie)

    cauza dispermia (fecundarea unui ovul de doi spermatozoizi); rar, fertilizarea unui gamet normal (n) de un gamet diploid (2n): spermatozoid (diandrie), ovul (diginie); produc modificari majore ale fenotipului, de obicei cu efect letal

    *

    *

  • Aneuploidii

    Monosomii = prezenta in celula somatica a

    unui singur cromozom, in locul unei perechi de

    cromozomi(2n-1); singura monosomie

    compatibila cu viata monosomia X

    Trisomii = prezenta in celula somatica a 3 exemplare ale aceluiasi cromozom (2n+1)in locul perechii normale ( majoritatea trisomiilor complete sunt incompatibile cu viata exceptie trisomia 21,18 si 13 numai in mozaic)

    In cazul anomaliilor gonosomale sunt posibile tetrasomii/pentasomii

    *

    *

  • Anomalii structurale

    Ruperea cromozomilor si reunirea anormala a capetelor cromozomilor ruptiAnomalii ce implica un singur cromozom

    -deletii (terminale; interstitiale)

    -cromozomi inelari

    -duplicatii

    -inversii (pericentrice, paracentrice)

    -izocromozomi(prezenta in dublu exemplar a unuia dintre brate)

    Anomalii ce implica 2 cromozomi

    -translocatiile(reciproce, robertsoniene (implica 2 cromozomi acrocentrici))

    -insertiile

    *

    *

  • Rearanjamente cromozomiale echilibrate

    Translocatiile= transferul de segmente cromozomiale intre doi cromozomi

    *

    *

  • Rearanjamente cromozomiale echilibrate

    Inversiile=ruperea cromozomului in doua puncte urmata de rotirea fragmentului intermediar cu 180 si reunirea fragmentelor

    *

    *

  • Anomalii neechlibrate

    Deletia=pierderea unui fragment cromozomial

    *

    *

  • Consecintele fenotipice

    a) consecintele anomaliilor cromozomiale neechilibrate

    -dezechilibrul genetic determina o serie de semne : tulburari de crestere prenatala si postnatal, dismorfism craniofacial, anomalii congenitale majore multiple, displazii, dermatoglife anormale, alterari ale SNC, tulburari ale functiei gonadale

    b) anomalii echilibrate

    -fenotip normal consecinte reproductive serioase (3-6% cupluri sterile sau cu avorturi spontane AV)

    *

    *

  • Afectiuni pediatrice datorate anomaliilor cromozomiale

    A) Boli cromozomiale autozomale

    -trisomiile autozomale

    -sindroamele cu deletii autozomale

    -sindroame cu microdeletii si microduplicatii

    B) Sindroame cu anomalii ale cromozomilor sexuali

    C) Tulburari de reproducere de cauza cromozomiala

    *

    *

  • Trisomia 21 (Sindromul Down)

    Incidenta: 1:650-1:800 n.n viiFenotip caracteristic :

    N.N ( talie, greutate mici; hipotonie musculara; hiperextensibilitate, capul: brahicefalie,occiput turtit, fontanele largi; fata rotunda,plata,epicantus (repliu unghi intern ochi), fante palpebrale oblice in sus si in afara, nas mic turtit, gura deschisa, protuzia limbii, gat scurt;maini scurte, late, brahidactilie, clinodactilie deget V.

    Sugar-copil (unele semne devin evidente: microcefalie cu occiput turtit, iris pestrit (pete Brushfield), hipoplazia etajului mijlociu al fetei) malfomatii viscerale (cardiovasculare,digestive,renale) intarziere in dezvoltarea psiho-motorie

    *

    *

  • Sindromul Down

    *

    *

  • Trisomia 21 (Sindromul Down)

    Analiza citogenetica este obligatorie in fiecare caz, pe baza ei se calculeaza riscul de recurenta(RR) si se acorda sfatul genetic

    -trisomie libera /omogena RR 1% (femei 30 ani RR acelasi cu cel determinat de varsata materna)

    -trisomie prin mozaic RR

  • Cariotip-trisomie 21

    *

    *

  • Cariotip - t(21;21)

    *

    *

  • Trisomia 21 (Sindromul Down)

    Patogenie trisomia cromozomului 21 sau mai exact a regiunii 21q22 (numita DSCR-Down Syndrome Critic