Coinfección hepatitis y VIH
Sergio Lupo
Causas de enfermedad hepática en el paciente con VIH
Común Poco común
Hepatitis C Hepatitis autoinmune
Hepatitis B Cirrosis biliar primaria
Hepatitis alcohólica Colangitis biliar primaria
Cirrosis alcohólica Hemocromatosis
Hígado graso no alcohólico
Enfermedad de Wilson
Hepatotoxicidad por drogas
Déficit alfa 1 antitripsina
Hepatopatías en el paciente VIH positivo
Agentes viralesHepatitis aguda
(42)
Virus B
(64)
Virus A
(73)
VIH
(83)
Virus E
(91)
1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000
(87)
B.MolecularVirus C
Baruch Blumberg
Luc montagnier-Barre Sinussy
Michael Houghton
VirusHepatitis
Genoma Contagio PeriodoIncubación(días)
Hepatitisfulminante
Cronicidad Ac
AARN Fecal-oral 15-45 1% No Anti
HAV
B
ADN ParenteralSexual
30-180 1% 2-7% AntiHBsHBcHBe
C
ARN ParenteralSexual
15-150 <0.1% 70-85% AntiHCV(IgG)
DARN Parenteral
Sexual30-150 2-10% 2-7%
50%AntiHDV
EARN Fecal-oral 30-60 1% No Anti
HEV
Diferencias en los objetivos terapéuticos
Coinfección VIH y hepatitis C
Coinfección HCV-VIH
170 millones de pacientes HCV
36 millones de pacientes VIH
12 millones de pacientes coinfectados
1. World Health Organization. Hepatitis C Fact Sheet No. 164, October 2002. 2 UNAIDS, AIDS Epidemic Update 2009
Prevalencia de Anti-HCV (+) y HCV-RNA (+) en coinfectados (Argentina)
42.0
19.4
53.3
21.2
40.0
5.0
20.0
6.7
19.429.630
.4
8.4
2015
.15
35
513
.3
6.7 9.
719
.06
0.00
10.00
20.00
30.00
40.00
50.00
60.00
70.00
BsAs
Capital
Chaco
Córdob
a
Men
doza
Neuque
n
Rio N
egro
Salta
Santa
Fe
Gener
al
El 64,4% de los Anti-HCV (+), eran HCV-RNA (+)
Coinfección hepatitis C y VIHEpidemiología
La coinfección VIH/HCV es frecuente en
adictos EV (50-90%) y en hemofílicos
(contagios anteriores a 1987)
3 a 5 % por vía sexual (aumenta en
coinfectados)
La TV aumenta en mujeres coinfectadas
(1.7 a 19.4 %) Sulkowski et al. Clin Inf Dis 2000;30:s77-84Thomas et al. J Inf Dis 1998;177:1480.1488
Características distintivas entre ambos virus
HCV HIV
RNA Flavivirus Viriones: 10 12
Complejidad 6 genotipos Tropismo: hepatocitos Receptores: LDL, CD 81 No integrado
RNA Retrovirus Viriones: 10 10 - 10 11
Complejidad 3 tipos Tropismo: linfoide; SRE Receptores: CD4; R5;
X4 Integrado a la célula
Enfermedad curable Enfermedad no curable
El virus C es 10 veces más transmisible
que el HIV por pinchazo accidental (2 a 8
% vs 0,3 %)
El HIV es más infectivo por vía sexual y
perinatal
Mayor contagio perinatal en la coinfección
que en HCV (+) monoinfectados
Similitudes y diferencias entre el virus HIV y el virus de la hepatitis C
Virus hepatitis C : complejidad
6 genotipos y 30 subtipos Genotipo 1: 67%
1a, 1b 2a, 2b,
3a
1b 2a, 2b, 2c,
3a
4
5a
1b
1b, 6
1b, 3a
1b, 3a
3b
2a4
Infección por HCV:Distribución mundial por genotipo
¿
1a/1b
genotipo
Grupo 1
n (%)
1
1a/1b
ng
4c/4d
1a/3a
1/4a
1/3a
3a
1b
1a
genotipo n (%)
2 (2.4)
2(2.4)
10(11.7)
1(1.2)1(1.2)
1(1.2)
17(20.5)
13(15.2)
Grupo 2
Distribución genotipos HCV Argentina
3(3.5)
1
ng
3a
2b
2a/2c
2a
2
2(1.4)
2(1.4)
1(0.7)
18(12.5)
3(2.1)
5(3.5)
14(9.7)
13(9.0)
n=85 n=144
1b/3 1(1.2)
1a 34(40) 1a
1b
29(20.1)
57(39.6)
*
*
*
*
Coinfección Virus C y VIH: Complicaciones a largo plazo
Hepatitis crónica: 85%Cirrosis: 20-50%
Coinfección Virus C y VIH: Complicaciones a largo plazo
Hepatocarcinoma:2 al 5%
Coinfección hepatitis C y VIH Evidencias a favor de una enfermedad hepática más
agresiva
Telfer P. et alBr J Hematol 1994
Eyster M. et alJ. AIDS 1993
Darby S.Lancet 1997
116 pacientes
32 pacientes
El tiempo entre el contagio del HCV y la
cirrosis fue más corto en los pacientes con doble
infección
La mortalidad por causa hepática ocurrió 10 años antes en HCV + HIV (+)
Coinfección hepatitis C y VIH Evidencias a favor de una enfermedad hepática más
agresiva
La infección por el VIH aumenta la viremia del C entre dos y ocho veces produciendo una disminución de la recuperación en la hepatitis viral aguda y acelera entre dos y cinco veces la evolución a cirrosis.
El clearence del HCV está asociado con regresión de la fibrosis y del riesgo de hepatotoxicidad por drogas
Sulkowski MS. Management of hepatic complications in HIV-infected persons. J Infect Dis. 2008; 197(suppl 3):S279-S293.Labarga P, Soriano V, et al. Hepatotoxicity of antiretroviral drugs is reduced after successful treatment of chronic hepatitis C in HIV-infected patients. J Infect Dis. 2007;196(5):670-676.
Coinfección hepatitis C y VIH Evidencias a favor de una enfermedad hepática más
agresiva
Darby S.Lancet 1997
La mortalidad por causa hepática ocurrió 10 años antes en HCV + HIV (+)
Pineda Hepatol. 2007
Sobre 1001 pacientes, 6% sufrieron descompenzación y3 % murieron en 5 años
Coinfección hepatitis C y VIH Evidencias a favor de una enfermedad hepática más
agresiva
Aunque los estudios son controvertidos no pudo ser demostrado mayor progresión de la infección por VIH en HCV (+) ( Estudio longitudinal en 416 pacientes )
Dorrucci M. J Infect. Dis 1995
No hubo asociación entre HCV/VIH en progresión de enfermedad por VIH en mujeres
Hershow RC; Clin Infect Dis. 2005;40:859-867.
Factores asociados a la progresión en la coinfección HCV-HIV
Coinfección HCV-HIV < de 200 CD4 > 50 g/día de alcohol
16 años de expectativa de
vida
Coinfección HCV-HIV > de 200 CD 4 < 50 g/día de alcohol
36 años de expectativa
de vida
Benhamou Y and col; Hepatology 1999
Daño viral directo por HIV ? Daño mixto ? Efecto citopático por HCV ?
Probable patogénesis del daño hepático
en el recuento de CD4
Pérdida de la presión inmune
Generación de quasiespecies del HCV más agresivas
Hongxing Q :HCV quasispecies evolution : association wit progressionto end stage liver disease in hemophiliacs infected with HCV or HCV/HIV. Blood 2005
TAAE = Reconstitución inmunológica
Disminución de morbi-mortalidad por el VIH
Complicaciones a largo plazo de las
hepatitis crónicas virales
Importancia del TAR en el paciente con hepatitis
Importancia del TAR en el paciente con hepatitis
↑ carga viral y transmisión
HCV ↑ progresión a cirrosis
VIH
HCV Menor fibrosis
Mayor sobrevida
Sin TAAE
ConTAAE Insuficiencia Hepática
Reconstitución inmune
Coinfección hepatitis C y VIHCausas de muerte en VIH
Infecciones Oportunistas Hepatopatía crónica por virus C y B Neoplasias relacionadas al VIH Enfermedad CV Suicidios Accidentes Efectos adversos a drogas usadas en el
tratamiento
Tratamiento HCV: Peg.Interferón
Vida media prolongada Menor inmunogenecidad Mayor intervalo de dosis (semanal) Mayor porcentaje de respuesta sostenida Potente inhibidor del HCV e inmunomodulador
Presentaciones disponibles:
PEG IFN alfa-2a (40 KD) Pegasys (Roche) PEG IFN alfa-2b (12KD) Peg-Intrón (Shering)
Peg interferon alfa -2a
Tamaño: 40 kDaEliminación hepáticaDosis fija: 180 microGr/S
Peg interferon alfa -2b
Tamaño: 12 kDaEliminación renalDosis: 1,5 micro Gr/k/S
Interferon 3 MIU given three times a week (Mon-Wed-Fri)
02468101214
0 25 50 75 100 125 150Time (hours) over one week
Interferon (U/mL)
Mon Tues Wed Thurs Fri Sat Sun
PEGASYS 180 ug subcutaneouslygiven once weekly
0
5
10
15
20
25
0 25 50 75 100 125 150
Time (hours) over one week
PE
G-I
FN
(n
g/m
L) Mon Tues Wed Thurs Fri Sat Sun
PEG-Intron 1.5 ug/kg Subcutaneously Given Once Weekly
0
0.5
1
1.5
2
2.5
0 25 50 75 100 125 150
Time (hours) over one week
PE
G-I
ntr
on
(n
g/m
L)
Mon Tues Wed Thurs Fri Sat Sun
Interferon 3 MIU given three times a week (Mon-Wed-Fri)
02468101214
0 25 50 75 100 125 150Time (hours) over one week
Interferon (U/mL)
Mon Tues Wed Thurs Fri Sat Sun
PEGASYS 180 ug subcutaneouslygiven once weekly
0
5
10
15
20
25
0 25 50 75 100 125 150
Time (hours) over one week
PE
G-I
FN
(n
g/m
L) Mon Tues Wed Thurs Fri Sat Sun
PEG-Intron 1.5 ug/kg Subcutaneously Given Once Weekly
0
0.5
1
1.5
2
2.5
0 25 50 75 100 125 150
Time (hours) over one week
PE
G-I
ntr
on
(n
g/m
L) Mon Tues Wed Thurs Fri Sat Sun
Tratamiento HCV: Ribavirina
Análogo nucleósido con actividad contra ARN y ADN virus
Administración oral Buena biodisponibilidad Normaliza las transaminasas pero no inhibe
la replicación viral Mecanismo de acción desconocido. Tiene
eficacia antiviral únicamente asociado a IFN Baja toxicidad (náuseas, hiperuricemia y
anemia hemolítica) Antagonismo in vitro con AZT y d4T y >
riesgo de toxicidad mitocondrial asociada a INTR
Coinfección hepatitis C y VIHEfectos adversos de la combinación
Pseudogripales Hematológicos (pancitopenia) Gastrointestinales Psiquiátricos (depresión irritabilidad e
insomnio) Reacción inflamatoria local
TAR en coinfección por virus CInteracciones Ribavirina
Disminuye la fosforilación del AZT y d4T (in vitro)
Aumenta la fosforilación del ddI (in vitro) Aumento del riesgo de acidosis láctica
con ddI/d4T Mayor riesgo de toxicidad medular con
AZT
Kakuda et al. Lancet 2001:357:1802-1803
Ramos B et al; Critical role of ribavirin for the achievement of early virological response to HCV therapy
in HCV/HIV-coinfected patients. J Viral Hepat. 2007 Jun;14(6):387-91
TAR en coinfección por virus C: interacciones ribavirina
Posible competencia intracelular entre abacavir y ribavirina
Bani-Sadr et al. J Acq.Immune Def. Synd. 2007;45:123-125
TAR en coinfección por virus C : INTR
No utilizar ddI ni d4T Evitar en lo posible el AZT
Abacavir: prudencia hasta tener nuevos datos
V Soriano, M Puoti, M Sulkowski, and others. Care of patients coinfected with HIV and hepatitis C virus: 2007 updated recommendations from the HCV-HIV International Panel. AIDS 21(9): 1073-1089. May 31, 2007
TAR en coinfección por virus C: INNTR
Efavirenz más segura que nevirapina ¿ Nuevos INNTR más seguros?
Kontorinis et al.AIDS Rev 2003;5:36-43Sulkowski et al. Clin. Inf. Dis 2004;38:S135-142
TAR en coinfección por virus C: IP
Contraindicado: RTVCon precaución: IDV/r ATZ/r SQV/r LPV/r FPV/r DRV/rActitud Expectante:TPV/R
Drogas antirretrovirales y toxicidad hepática
Año 2013
INTR INNTR IP IF II IR5
AZTddIddC3TCd4TABVFTC
INTRTFV
NEVIRAPINADELAVIRDINAEFAVIRENZETRAVIRINA
SAQUINAVIR/rRITONAVIRINDINAVIR/rNELFINAVIRAMPRENAVIRLOPINAVIR/rATAZANAVIR/rFOSAMP/rDARUNAVIR/rTIPRANAVIR/r
T20 RALTEGRAVIR MARAVIROC
RILPIVIRINA
Variables a considerar antes de indicar tratamiento en la coinfección HCV/HIV
Recuento de CD4
Carga viral de HIV
TAAE
Genotipo
Carga viral de HCV
ALT/AST
Histología
Historia psiquiátrica
Adicción a drogas y
alcohol
Relacionadas al HIV
Relacionadas al higado
Antecedentes
¿Que dosis se debe utilizar?
IFN PEG (una dosis semanal) +
RBV (1000/1200 mg según < 75 Kg > de peso
Hepatitis Crónica HCV
Respuesta virológica rápida Respuesta virológica temprana
Respuesta virológica de fin de tratamiento
Respuesta virológica sostenida
No respondedor parcial (Relapser)
No respondedor
Evaluación de respuesta virológica
Tratamiento del HCV en paciente HIV
ACTG 5071
IFN Peg 2a + RBV
600 mg-1 g/d
RIBAVIC
IFN Peg 2b + RBV
800 mg/d
APRICOT
IFN Peg 2a +RBV
800 mg/d
Chung et al. Carrat F Torriani et al. NEJM 2004 JAMA 2004 NEJM 2004
Coinfección hepatitis C y VIHTratamiento
Estudios Genotipo 1:RVS
Genotipo 2/3:RVS
Discontinuaciones
ACTG 5071
14% 73% 12%
APRICOT 29% 62% 15%
RIBAVIC 15% 44% 31%
Altas cargas virales pretratamiento
Bajas dosis de ribavirinaMenor adherenciaPobre tolerancia al tratamientoDiscontinuación por efectos adversos
Interacción del HIV y HCV en células infectadas
> esteatosis y resistencia insulínica
Pawlovsky JM NEJM 2004
Causas de peor respuesta virológica
Perfil del mejor candidato para responder al tratamiento
Genotipo 2 o 3
Baja carga viral de HCV
Ausencia de cirrosis
Edad < a 40 años ALT elevada Elevado recuento de CD4 Carga viral de HIV baja o no detectable
Algorritmo para el manejo de la coinfección VIH/HCV
Elastografia de transicion (fibroscan hepático)
Elastografia de transición (fibroscan hepático)La figura muestra la posición correcta de la sonda emisora-receptora. La onda mecánica se propaga dentro del hígado evaluando un volumen de parénquima 100 veces superior al de la biopsia. El valor de rigidez hepática expresado en kPas es proporcional al grado de fibrosis hepática. La rigidez hepática en sujetos sanos es de aproximadamente 5.5 ± 1.6 kPa
Ciclo de vida del HCV
Ciclo de vida del HCV
NS3 Protease Targets
Serine proteinase catalytic site
(Pawlotsky JM, et al Gastroenterology 2007;132:1979-98)
IP aprobados por FDA
Telaprevir (VX950, Vertex &Tibotec)
Boceprevir (SCH503034, Merck)
Telaprevir: eficacia y dosis
T/PR aumenta las tasas de respuesta virológica sostenida en infecciones por G1, tanto en en pacientes vírgenes de tratamiento como en pretratados (75/80% de RVS).
Estudios prove 1, 2 y Realize.
750 mg cada 8 horas
Telaprevir: efectos adversos
Trastornos GI Anemia Rash y prurito Hiperuricemia Hiperbilirrubinemia
Study 110: Telaprevir + PegIFN/RBV in G1 HCV Therapy–Naive HIV/HCV
Coinfection
Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46.
*Either EFV/TDF/FTC or ATV/RTV + TDF + (FTC or 3TC).†TVR dose increased to 1125 mg q8h with EFV.‡PegIFN 180 µg/wk; RBV 800 mg/day or weight based in France and Germany (1000 mg/day if weight < 75 kg; 1200 mg/day if weight ≥ 75 kg). No response-guided therapy.
Placebo + PegIFN/RBV‡
(n = 16)
Placebo + PegIFN/RBV‡
(n = 6)
PegIFN/RBV‡
(n = 16)
Part B: Stable ARTHIV/HCV-coinfected patients
on stable ART*,CD4+ count ≥ 300 cells/mm3,
HIV-1 RNA ≤ 50 c/mL
(N = 47)
Follow-up
Part A: No current ARTHIV/HCV-coinfected patients, CD4+ count ≥ 500 cells/mm3,
HIV-1 RNA ≤ 100,000 c/mL
(N = 13)
Follow-up
PegIFN/RBV‡
(n = 6)
PegIFN/RBV‡
(n = 7)
TVR† 750 mg q8h +
PegIFN/RBV‡
(n = 7)
PegIFN/RBV‡
(n = 31)
Wk 12 Wk 48
WK 72(SVR24)
Wk 60(SVR12)
TVR† 750 mg q8h +
PegIFN/RBV‡
(n = 31)
Higher SVR12 Rates With TVR + P/R vs P/R Alone in HIV/HCV Coinfection
• Rebound in HIV-1 RNA not observed in any patient
Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46.
71
33
69
50
80
50
0
20
40
60
80
100
TVR + P/R Placebo + P/R
No antiretroviral therapy
EFV-based antiretroviral therapy
ATV-based antiretroviral therapy
Pat
ien
ts W
ith
SV
R12
(%
)
n/N = 5/7 11/16 12/15 2/6 4/8 4/8
Boceprevir + PegIFN/RBV in G1 HCV Therapy–Naive HIV/HCV Coinfection
Sulkowski MS, et al. CROI 2012. Abstract 47.
BOC 800 mg TID + PegIFN/RBV*
(n = 64)
Placebo† + PegIFN/RBV*(n = 34)
HIV/genotype 1 HCV–coinfected patients naive to HCV treatment,
receiving effective antiretroviral
therapy
(N = 100)
*PegIFN 1.5 µg/kg/wk; RBV 600-1400 mg/day, according to weight, in divided twice-daily dose.†Patients in placebo arm with HCV RNA ≥ lower limit of quantification at Wk 24 eligible to receive open-label BOC plus pegIFN/RBV.
PegIFN/RBV*lead-in(n = 64)
PegIFN/RBV*lead-in(n = 34)
Randomized 2:1; stratified by cirrhosis/fibrosis and
HCV RNA (< vs ≥ 800,000 IU/mL) Wk 4 Wk 48
Wk 72(SVR24)
Wk 60(SVR12)
Follow-up
Boceprevir y telaprevir :nuevos estudios
Boceprevir:
64 pacientes (1/3 nulos y 2/3 parcial o recurrentes)A las 16 semanas, 63% de respuesta ( 90 % en los relapser)
Telaprevir:
69 pacientes (nulos, relapser y respuesta parcial)A las 16 semanas, 88% de eficacia virológica.
En ambos estudios buena respuesta en pacientes con cirrosis o fibrosis avanzada.
CROI 2013
Efecto de los polimorfismos en el gen de la IL28B en coinfectados
Como sucede en los monoinfectados por el virus C, los pacientes con alelos protectores en la IL28B son los que alcanzan indetectabilidad más rápidamente.
De este modo, respuesta precoz predice respuesta sostenida y el determinante principal son los polimorfismos en el gen de la IL28B.
Con esta información, se ha creado el índice Prometheus, que predice la probabilidad de curación de la hepatitis C en función de 4 variables:
IL28B, fibrosis hepática (por FibroScan), carga viral C basal y genotipo del virus C.
Rallon N, Benito L et al CROI 2011; p948
IL28B y respuesta virológica
Diferentes polimorfismos
C/C
C/C Buena respuesta
C/T T/T
C/T T/T
Pobre respuesta
2010 2011 2020
Standard IFN-Peg
RBV
Primeros antivirales asociados al
tratamiento standard
Presente y futuro del tratamiento HCV
Combinación deorales, más corto
tiempo de IFN
Evolución del tratamiento de la hepatitis C
1.McHutchison JG, et al. NEJM 1998; 2. Fried M, et al. NEJM 2002; 3. Manns MP, et al. Lancet 2001;4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004; 5. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;
6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010; 7. Poordad F, et al. Hepatology 2010; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011
RV
S (
%)
Futuro
70%
5%
25%
50%
>95%
¿Qué hacer hoy?Pacientes naive
• Genotipo 2-3: Tratar con IFN Peg más RBV
• Genotipo 1-4: INF Peg mas RBV? o esperar nuevos
agentes?
Fibrosis (Biopsia,elastometría)IL28b RVR
Corrección de predictores
¿Qué hacer hoy? Pacientes no respondedores
1)Evaluar tratamiento previo: Adherencia Dosis de RBV Factores predictivos modificables:
Sobrepeso,Insulinoresistencia,Vitamina D
2) Esperar nuevos agentes antivirales
TAAE
Drogas en desarrollo para el tratamiento del HCV
Clase Droga Intervalo dosis Genotipo Estadio investigacion
NS5BInhibidor polimerasa(análogo nucleósido)
Sofosbuvir(Gilead)
QD Pangenotipo Fase III
Inhibidor de proteasa
Faldaprevir(Boehringer)
QD 1-4-5-6 Fase III
Inhibidor de proteasa
Simeprevir(Jansen y AB Medivir)
QD 1-2-4-5-6 Fase III
Inhibidor NS5A
Ledipasvir(Gilead)Daclastavir (BMS)
QD 1-4-5-61-2-3
Fase III
Nuevas drogas anti HCV
Coinfección VIH y hepatitis B
Prevalencia de Anti-HBc (+) en Argentina
% Anti-HBc (+)
32.47%40.47% 40.00%
48.48%
30.00%
20.00%
33.33%
10.00%
41.67%35.54%
0.00%
10.00%
20.00%
30.00%
40.00%
50.00%
60.00%
BsAs
Capita
l
Chaco
Córdo
ba
Men
doza
Neuqu
en
Rio Neg
roSalt
a
Santa
Fe
Gener
al
% HBsAg (+)
4.90% 4.68%
6.67%
9.09%
0.00%
5.00%
0.00% 0.00%
5.56%4.28%
0.00%
2.00%
4.00%
6.00%
8.00%
10.00%
BsAs
Capital
Chaco
Córdob
a
Men
doza
Neuque
n
Rio N
egro
Salta
Santa
Fe
Gener
al
Prevalencia de HBsAg (+) en Argentina
Prevalencia global de coinfección HBV-VIH
300 millones de pacientes HCV
36 millones de pacientes VIH
3.6 millones de pacientes coinfectados
1. World Health Organization. Hepatitis C Fact Sheet No. 164, October 2002. 2 UNAIDS, AIDS Epidemic Update 2009
Las relaciones sexuales son la principal vía de adquisición, seguida por adicción EV
TV en Africa subsahariana y Asia
50 a 90% de cronicidad en TV
5% de cronicidad en adultos
Hepatitis B: epidemiología e historia natural
No existen suficientes evidencias que demuestren influencia del virus B para alterar la historia natural del VIH
Puede haber mayor hepatotoxicidad por TAR
Coinfección VIH/ virus B: Interacciones
Mathews G J HIV Ther. 2003 Nov; Puoti M AIDS Rev. 2002 Jan-Mar; Gilson RAIDS. 1997 Apr.
Wit FW,et al; Incidence of and risk factors for severe hepatotoxicity associated with antiretroviral
combination therapy. J Infect Dis. 2002;186:23-31
Menor resolución espontánea de la infección aguda
Diferente comportamiento de los portadores crónicos
1)Mayores niveles replicativos (altos niveles de DNA-HBV)
2) Menor seroconversión espontánea (10% VS 4% en monoinfectado)
3) Daño hepático aumentado (mayor evolución a cirrosis)
Coinfección VIH/ virus B: Interacciones
Coinfección HIV/Virus B
• La enfermedad hepática puede progresar aún con cargas virales bajas HBV DNA < 104 copias/mL (~ 2000 IU/mL)
• La supresión de la CV disminuye la progresión de la fibrosis y progresión de la hepatopatía
1) Suprimir la replicación del HBV (negativizacion del DNA-HBV sérico) Se consigue mejoría del cuadro histológico
2) Obtener la seroconversión de HBeAg a anti-HBe
Se consigue una supresión de la replicación más duradera
3) Conseguir la desaparición de la portación crónica ( negativización del HBsAg y la seroconversión a anti-HBs)
Objetivo de máxima, poco posible
Tratamiento de la hepatitis en la coinfección: objetivos
DrugDose and Duration*
Active Against HIV
Interferon alfa-2b
5 MU daily or 10 MU 3 times/wk by injection (duration: 16-48 wks)
No
Peginterferon alfa-2a†
180 µg weekly by injection (duration: 48 wks)
Yes
Adefovir10 mg/day in HBV treatment-naive patients
No‡
Entecavir†
0.5 mg/day in lamivudine-naive patients 1.0 mg/day in lamivudine-experienced patients
Yes
Lamivudine 300 mg/day in HIV-seropositive individuals
Yes
Telbivudine600 mg/day in lamivudine-naive patients
No
Tenofovir†300 mg/day in HBV treatment-naive and lamivudine-experienced patients
Yes
*Optimal duration for nucleos(t)ides nucleos(t)ides unknown.†Recommended first-line therapy.‡Not considered active against HIV at dose (10 mg/day) used in HBV therapy.
Drogas en Hepatitis B (FDA)
Alfa-Interferon: Fue la primer droga aprobada para el tratamiento de la hepatitis crónica HBV. Su eficacia es mayor en pacientes HBeAg +.En la coinfección HBV-HIV la mayor parte de los estudios fueron realizados en la época previa al TAAE. (respuesra < al 10%)
IFN pegilado: parece ser más eficaz que el estándar de interferón alfa-2b para el tratamiento de VHB monoinfectados. Tienen mayores posibilidades de respuesta, los pacientes jóvenes, con HBeAg+, niveles bajos de ADN-VHB, transaminasas elevadas, genotipos A y B y probablemente mayores recuentos de CD4
Utilidad probable: en pacientes que no tengan indicaciones de TAR
Tratamiento de la hepatitis en la coinfección: Drogas
Lamivudina: su eficacia se demostró en pacientes coinfectados, pero el éxito a largo plazo se ve limitado por la selección de mutaciones que producen resistencia (2 a 17% de coinfectados en pacientes no suprimidos).
Emtricitabina (FTC): Tiene un perfil de actividad y resistencia similar a la lamivudina (13% de resistencia a las 48 semanas).
Tratamiento de la hepatitis en la coinfección: Drogas
Adefovir: Fue el primer análogo nucleótido para el tratamiento del virus B. Tiene acción contra las cepas resistentes a la lamivudina y en población HIV-HBV demostró reducción de CV prolongadas, con menor resistencia que la lamivudina.Tras 5 años de tratamiento, el 20% presenta las mutaciones rtA181V y rtN236T
Tenofovir: Es efectivo contra el HIV y contra el HBV tanto en cepas salvajes como en resistentes a la lamivudina. Las resistencias del HBV al TDF en pacientes coinfectados son infrecuentes, pero debemos remarcar que casi todos los estudios evaluados fueron realizados en combinación con lamivudina.
Tratamiento de la hepatitis en la coinfección: Drogas
Entecavir: nucleósido análogo de la guanosina, disminuye la carga viral en 5-6,9 logaritmos. Tiene una acción moderada frente al VIH y puede seleccionar la mutación M184V en pacientes en monoterapia con entecavir, con y sin tratamiento previo con lamivudina.
Tres pacientes en tratamiento con entecavir, sin TAR concomitante disminuyeron un log la CV para VIH y uno de los pacientes presentó una mutación en la 184V. (McMahon M, al. 14th CROI 2007) y reconfirmado en una presentación del 15th CROI (Audsley J, The anti-HIV activity of entecavir: Serum HIV RNA decreases and selection of the M184V mutation occurs in both ART-naive and -experienced HIV/HBV-co-infected individuals).
Tratamiento de la hepatitis en la coinfección: Drogas
Telbivudina :Telbivudina es un análogo de la timidita que disminuye la carga viral 5-6,4 logaritmos.
A los dos años desarrollan resistencias un 25% de los pacientes con HbeAg positivo y un 11% de los negativos.
Durante el tratamiento se pueden elevar los enzimas musculares. Tiene resistencia cruzada con lamivudina.
Tratamiento de la hepatitis en la coinfección: Drogas
Tratamiento de la hepatitis B en coinfectados
HbsAg+ DNA+
> 2000 copias
< 2000 copias
ALT elevadaALT normal
Tratamientobiopsia
Biopsia si:a) Delta+b) Ag E+Con ALT alta
Tratar si Metavir A2 O F2
Monitoreo Cada 6 a 12
meses
Nivel DNA
European AIDS Clinical
Society
Tratamiento de la hepatitis B en coinfectados
VIH/HBV coinfección
Con indicación TARSin indicación TAR
3TC naive3TC previo
TAAE incluyendo TNF/3TC o FTC
Agregar/sustituir con TNF
Tto HBV noIndicado
Tto HBVIndicado
Monitoreoa) TAR con truvadab) Peg Int si:Genotipo AALT ElevadaCV baja European AIDS Clinical Society
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