Download pdf - Über Veränderungen des weißen Blutbildes im Rahmen einer vegetativen Gesamtumschaltung nach intravenöser Injektion von Leukerethin

Aus der Medizinischen Universit~itsklinik und Pol ikl inik Tfibingen (Direktor: Prof. Dr. Bennhold).

~J-ber Ver~inderungen des weil~en Blutbildes im Rahmen einer vegetativen Gesamtumschaltung naeh

intraveniiser Injektion von Leukerethin. Von

G. BSwing. Mit 6 Textabbildungen.

Auf Grund yon Beobachtunger~ am Ablauf des weil~en Blutbildes unter unspezifischen Reizen kam F. Hoff 1 letzter~ Endes zu seinen bekannten Auffassungen fiber die vegetative Gesamtumschaltung als einen unspezifischen Abwehrvorgang des Organismus. Es, war des- wegen yon besonderem Interesse, den Verlauf einer vegetativen Ge- samtumschaltung an einem Leukozytose erregenderL Faktor zu priifen, den R. Abderhalden 2 aus dem H a m yon Schwangeren, aber auch yon anderen gesunden Personen isoliert und Leukerethin ge- nannt hat. Er fand, dab dieser Stoff beim Menschen und Tier nach initialer Leukopenie unter Schfittelfrost und Fieber eine starke Leukozytose mit Linksverschiebung verursacht, die nach 4 bis 7 Tagen wieder abklingt.

Wir untersuchten nach intravenSser Injektion von Leukerethin beim Menschen auger dem w eiBen Blutbild verschiedene Stoff- wechsel- und Kreistauffunktionen. N~ihere Einzelheiten siehe BSwing 3. Die Summenkurve (Abb. 1) zeigt die erhobenen Befunde. Die dutch Leukerethin bewirkten Schwankungeil der einzelnen Kurven ergeben das Bild einer ausgeprfigten vegctativen Gesamt- umschaltung im Sinne Hoffs. Es lfiI~t sich aber nicht iibersehen, dab bei der Mehrzahl der Kurven nach einer Stunde eine Initialschwan- kung auftritt, die der spiReren ergotropen Leukerethinwirkung ent- gegengesetzt verl~iuft. Die:se initiale Schockphase kam regelm~i~ig zur Beobachtung. Ihr folgen eine ergotrope Reaktionsphase (ent- sprec:hend Stellung A der vegetativen Gesamtmnschaltung) und schlieBlich eine Normalisierungsphase (entspreehend Stellung B der vegetativen Gesamtumschaltung), wfihrend letzterer die einzelnen Kurven mit versehiedenen Latenzzeiten zum Ausgangswert zurfick- kehren.

G. B S w i n g : 0 b e r V e r g n d e r u n g e n des weil~en Blutbi ldes . 471

Wir finden also einen dreiphasigen unspezifischen Abwehrvorgong, wie ihn aueh Siedeck ~ newts B6ck, Fanta und Siedeck ~ naeh unspezifischen Reizen besehrieben haben. Die Gliederung Siedecks hi ,,Bereitstellungsphase", ,Leistungsphase" und ,,Erholungsphase '~

Abb. 1. Darstellung der Leukerethinwirkung auf alle untersuchteu Funktioneu. Unsere Stadieneinteilung zeichnet sioh ab. Die einzelnen K6rperfunktionen haben in der ini- t ia len Schockphaso verschieden hoho Schwel- leaworte sowie in den zwei folgenden Stadien des unspezifischen Abwehrvorganges vor- sch iedene Latenzzeiten veto Beginn des Reizss bis zur Manifestation der Reizwirkung. Temp. ~ Temperatur (rectal) in o Celsius. SE ~ Serumeison (Heilmoyer-Pliitner) in Gamma% . D L =Dermographische Latenzzeit (Nothaas) in sec. RR=Blutdruck an der A. eubitalis in m m Hg. BZ ~ B la t zucke r (Hage- dorn-Jensen) in r a g ~ P a l s = F r e q u e n z des Radialispulses pro Minute. R e f . ~ Refrakto- meterwert dos Serumeiweil~ in g~ Leaks i . Tausend = je 1000 Leakozy ten pro cram. 0,25 i. v . : 0,25 ccm der injiziortea LSsung enthielten etwa 0,6 mg Trockensubstanz. des

Leukerethin.

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entspricht ohne Einschriinkung unserer Stadieneinteilung. Hoff * bestiitigte uns, dal~ durchaus die Berechtigung zu ether solchen Ein- teilung bestehe. Er habe der Schockphase entsprechende Befunde auch beobachtet, sie aber wegen ihres seltenen Auftretens, ihrer ge- ringeren klinischen Bedeutung and ihrer nur kurzzeitigea Erfa•- barkeit nicht in sei n Schema der vegetativea Gesamtumschaltung einbezogen. Eine ~ihnliche Stellungnahme zu den Arbeiten Siedecks erfolgte neuerdings in einem Ubersichtsreferat Hells 6. Wir mSchten noch hinzufiigen, dab sicherlich zur AuslSsung eines initialen Schockes eine bestimmte Reizst~irke und ein akutes Einwirken des Reizes erforderlich sind.

Auf diese Zusammenh~inge und die Beziehungen zwischen den Reaktlonen im Leukerethinfieber und der vegetativen Gesamt- umschaltung Hells einerseits sowie dem allgemeinen Adaptions- syndrom (AAS) Selyes 7 anderseits wurde bereits hingewiesen ~

* B r i e f l i c h e Mi t t e i lung .

4 7 2 G. BSwing :

(Thedering und B6wing s). Aui~erdem bestehen bet diesen vegetativen Gesamtreaktionen Abh~ingigkeiten von der Intaktheit der Funktions- kreise (Hoff) im ~egetativen System und von der vegetativen Aus- gangslage s

Zur Methodik unserer Untersuchungen. Bet 20 stoffwechsel- und kre i s laufgesuuden Personen injizierten wir wie Ab-

derhaldeu, Mall und Binder 9 in der Regel 10 Gamma Lenkere th in pro Ki logramm

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Abb. 2. E~ zeigt sich eine eindeutige Wirkung des Leukerethin auf die Louko~ tenzahl. Dem ini= tialen Leukozytensturz folgt ein steiler Anstieg und ein allm~ihlicher Abfall. Leuko i. T.----je 1000 Leukozyten pro cram. Std.----Stunden nach Injektion des Leukerethin. Uhrz. ~ Uhrzeit.

-{-~ einfacher mittlerer Fehler.

KSrpergewicht intravenSs, also durchschni t t l ich 0,6 his 0,7 rag. Bet den Leuko- zyten wurde jeweils yon zwei Z~ihlungen in der Zeiss-Thoma-Z~hlkammer der Mittelwert genommen. Die Blutausst r iche wurden nach Pappenheim gefiirbt und je 400 Leukozyten ausdifferenziert , wobei au f toxische Ver~inderungen der Zellen geachtet wurde. Die ermit tel ten Prozentwerte wurdeu in absolute Zahlen nmgerechnet , was sich bet den s tarken Schwankungen der Leukozytenzahl ffir eine Beuriei lung der tats~ichlichen Ver~inderungen als unbedingt notwendig er- wies. Methodik der iibrigen Unte r suchungen sowie Methodik der Auswer tuug siehe 3 und a

(Jber Ver~nderungen des weigen Blutbildes. 473

Mittelwerte tier Untersuchungen yon 20 F6llen.

Die Leukozytenzahl (A,bb. 2) ffllt in tier ersten Stunde auf 52% des Ausgangs- wertes ab. Ein Leukozytensturz erfolgt bei allen 20 Fiillen. Aueh Abderhaldert besehreibt den Leukozytensturz als eine regelm~igige Erseheinung und stellt lest, dag die initiale Leukopenie in ihrem Ausmal3 v o n d e r Hfhe tier angewandten Dosis des Leukerethin abhfingig ist. )[hnliehe Beobaehtungen maehten HoH ~o beim Pyrifer sowie Wi dm ann nnd Sourer ~ bei Colehizinbelastungen yon Batten.

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A b b . 3, G r a p h i e e h e D a r s t e l l n n g des J u s m a f l e s , d e r z e i t l i c h e n V e r h g d t n i s s e u n d d e r e i n z e l n e n Z e l l - klassen der Linksversehiebung. L. V. i. T .=je 1000 uasegmentierte Neu~rophile (Myelozyten, Jugendliche und Stabkernige). Stabkernige i. T.=je 1000 Stabkernige, Seg i, 1000=je lo00 Seg- mentkernige. Jug, i. 100=je 100 Jugendliehe. Die Zah]enangaben betreffen die Zellzahl pro cram.

-~- = einfacher mittlerer Fehler.

In unserer Leukerethinkurve wird der Ausgangswert zwischen der zw.eiten und vierten Stunde iib ersehritten und ist zur aehten Stunde sehon mehr als verdreifaeht. D er Gipfel wird 16 Stunden naeh Injektion erreieht und en~tsprieht mit 37.860 Zellen pro Kubikmillimeter 428% des Ausgangswertes. Die Kurve sinkt dann wesent- lieh langsamer wieder ab und liegt naeh 72 Stunden noeh 50% fiber dem Leerwert.

Differentialblutbild.

Mgelozgten (Abb. 3) fanden wir bei 85% der untersuehten Fiille. Der Gipfel- wert naeh 12 Stunden betriigt 65 Zellen pro Kubikmillimeter. Auch Abderhalden, Mall und Binder beriehten fiber das Auftreten yon MYelozyten im Blutausstrieh zu entspreehender Zeit.

Jugendlicbe (Abb. 3) stellten wit bei allen 20 Patienten lest. Gipfel mit 1430 Zellen pro Kubikmillimeter naeh 16 Stunden.

A c t a N e u r o v e g e t a t i v a ~ B~ncl X, H e f t 4. 31

4 7 4 ~,. B5wing:

S t a b k e r n i g e (Abb. 3) traten in einem sehr hohen Prozentsatz auf. Gipfelwert naeh 20 Stunden 14.000 Zellen pro Kubikmillimeter.

Fassen wir diese drei Zellformen zusammen, so ergibt sich eine ganz erhebliche L i n k s v e r s c h i e b u n g (Abb. 3, 4 und 5), die zwisehen der zweiten und aehten Stunde die Zahl tier Segmentkernigen fibertrifft. Der absolute Gipfel liegt mit 15.200 Zelien

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Abb. 4. Die DarsteIlung des Differentialblutbildes in abso- ]urea Zahlea ffihrt zu dem Ergebnis~ dab eine scharfe Trennung der einzelnen Phasen im Bluihild auf Grund yon rein zoitllchen Gesichtspunkten bei akuten AbUiufen nicht mSglich ist. Trotzdem zeigt sich eindeutlg der iuitiale Leu- kozytensturz und die Dissoziation der Neutrophilen einerseits sowie der Eosinophilen nnd LymphozTten andererseits. Die

MonozTten folgen verz6ger~ den Neutrophilen.

pro Kubikmillimeter zwischen der 16. und 20. Stunde und betr/igt zu dieser Zeit etwa 40% d,er Gesamtleukozyten- zahl, entsprechend 45% der Granulozytenzahl.

W~ihrend die ZeIlen der Linksversehiebung als einzige sehon eine Slunde naeh In- jektiml mit dem Anstieg be- gonnen haben, fallen die Seg- m e n t k e r n i g e n (Abb. 3) in der ersten Stunde auf etwa 40% ihres Ausgangswertes ab. Sie erreichen nach 16 Stunden mit 18.150 Zellen pro Kubikmilli- meter ihren Gipfel. Der End- wert nach 72 Stunden betr~igt 7880, w~ihrend die._ Linksver- schiebung zu dieser Zeit bereits auf 940 Zellen pro Ku- bikmillimeter abgesunken ist. Die Ubersegment ier ten fiber- schreiten nieht 1 bis 2% der

Gesamtleukozytenzah] und werden zu den Segmentkerni- gen gez~ihlL

Die einzelnen Zellformen der neutrophilen Granulozy- ten .erreichen ihren Gipfel zu

verschiedenen Zeiien, und zwar die Myelozyten nach 12 Stunden, die Jugend]ichen un~d Segmentkernigen naeh 16 Stunden, die Siabkernigen

uach 20 Stunden.

Die Eos inoph i l en (Abb. 4 und 5) fallen yon ihrem Leerwert (110 pro Kub]k- millimeter) bis zur aeh~en Stund.e kontinuierlich ab un,d erreichen nach 16 Stun- den ihren Tiefptmkt mi,t 9 Zellen pro Kubikmillimeter. Es folgt ein konstatl ler Ansfieg. Naeh 72 Stunden ist mit 231 Zellen pro Kubikmillimeter der Ausgangs- wert m.ehr als verdoppelt. Die Kurve verl~iuft also, abgesehen vom initialen Leukozytensturz, der der Gesamtleukozyten e~wa entgegenges.etzt.

Die M o n o z g M n (Abb. 4 und 5) falten in der ersten Stunde steil auf 17% ihres Ausgangswertes ab. Bis zur vierten Stunde h~_lt diese Monopenie an, so dab der Ansfieg der Monozyten g.egenfiber dem d,er Grannlozyten verz6gert ist. Erst in den nSchsten 8 Stunden s teigen sle steil an und erreiehen zur 16. S[unde ihren

{Jber Veriinderungen des weigen Blntbildes. 475

Gipfel mit 1400 Zellen pro Kubikmillimeter, was 335% des. Ausgangswertes ausmacht.

Die Lgmphozgtel~ (Abb. 4 und 5) fallen nach der ersten Stunde im Gegen- sa~tz zu den Neutrophilen welter ab bis zu ihrem Tiefpunkt nach 4 Stunden mit 655 Zellen pro Kubikmilli- meter, en.tspreehend 21% des Ausgangswertes. Naeh einem sehmalen Gipfel zur 20. Stunde steigen ~ie wie die Eosinophilen bis zum Ende der Ul~,tersuehung weiter an, wiihrend die Granulozyten und Monozyten abfallen.

Bei der Auswer tung unserer Different ia lblut- bilder legten wir wegen der s tarken Verschie- bungen der Leukozyten- zahl besonderen ~Vert darauf , mi t absolu ten Zahlen zu arbeiten, u m Fehlschliisse zu vermei- den. Wie sehr sich diese Darste l lung yon einer prozentua len Auswer- tung unterscheidet , zeigen Abb. 4 und 5. Wir stellen die wesent l iehen Dif ferenzen der beiden Methoden in Tab. 1 zu- s ammen . Fi ir die Ab- ~renzun-~" der einzelnen Phasen im Blutbild

(neutrophile Kam pf - phase, monozyt i i re Ab- wehr- oder {Jberwindungsphase und lymphozyt i i r -eos inophi le Hell- phase nach Scl~illing ~2 bzw. myeloische u n d lympha t i sche Ten- denz nach Hoff) ergeben sich insofern neue Gesichtspunkte, als sich eine scharfe P h a s e n t r e n n u n g im Leukerethinf ieber t iberhaupt nicht durchff ihren liif~t, da sich die einzelnen Phasen auf Grund der raschen Blutbi ldverschiebungen i iberschneiden. Diese Feststel lung gilt sinngem/il~ auch ffir andere aku te Abliiufe. Dabei w i rk t der ein- malige s tarke Reiz als Zeitraffer. Absolute Zahlen begiinst igen diese Uberschne idung (Abb. 4 und 5), zeigen aber allein das tatsgtchliche Geschehen im Blutbild an.

Abb. 5. Darstellung des Diflerentialblutbildes als .zerlegte biologische Leukoz~tenkurve" nach Schilling (12). Die Kurven verlaufen bei Anwendung van Prozentwerten ganz anders als mittels absoluter Zahlen. Die zweite Phase •ach Schilling kommt mit seiner eigenen Methodik tiberhaupt nicht zur

Geltung. Legende siehe Schilling.

31"

476 G. BSwing:

Nach der Injektion des Leukerethin wurden, beginnend naeh einer Stunde und ansteigend mit tier Leukozytose, toxische VeNinderungen an den Leuko- zyten festgestellt. Hoff besehrieb ~ihnliche Befunde beim Pyrifer ~0, wobei eine

Tab. 1. Unterschiede zwischen absoluter und prozentualer Darstellung einer ,,gesetzm~ifligen Reaktionsfolge der Leukozgten" (Ehrlich, Hold bei groflel~

Schwankungen der Leukozytenzahlen. Mittelwerte yon 20 F/illen. Ausgangswe~te - -AW~100%.

Endwerte ~ EW ~ 72 Stunden nach Leukerethininjektion. Std. ~ Siunden.

Neutrophile :

Kernversehiebung:

Monoeyten:

absolut prozentual

C~ipfel naeh 16 Std. 5300/0 fiber dem AW

Tiefpunkt 50~ unter dem AW

EW 660/o fiber dem AW

Gipfel nueh 16 Std. 94000/0 fiber dem AW

EW 4900/o fiber dem AW

•ipfel naeh 16 Std. 234% fiber dem AW

Tiefpunkt naoh 1 Std. 83~ unter dem AW

EW 220]o fiber dem AW

(~ipfel naeh 4 Std. 51~ fiber dem AW

Tiefpunkt 6,5U/o t~nter dem AW

EW 12~ fiber dem AW

Gipfel naeh 4 Std. 34000/0 fiber dem AW

EW 3300/0 fiber dem AW

6ipfel im A W = A W

Tiefpunkt naeh 4 8td. 87,6o/0 unter dem AW

EW 15,5~ u n t e r dem AW

Lymphoeyten:

Eosinophile :

initialer Abfall

Gipfel naeh 20 28~ tiber dem

Tiefpunkt 760s unter dem AW

EW 11,5~ fiber dem AW

Std. AW

initialer Abfall

C~ipfel 110~ fiber dora AW

Tiefpunk~ 91,8~ unter dem AW

initi~ler Anstieg

Gipfel naeh 1 Std. 21v/o fiber dem AW

Tiefpunkt 87o/0 unter dem AW

EW 240/0 u n t e r dem AW

initiMer Anstieg

GipfeI 420/0 fiber dem A W

Tiefpunkt 98,50/0 unter dem AW

deutliche Abhiingigkeit yon der Dosis bestand. V~'ir fanden die Zellkerne vielfach vergr6i~.ert und verquollen. Sie zeigten verwaschene Strukturen und unscharfe Gr~enzen. Hiiufig wurden sogenannte Zwillingskerne beobachtet. Geringer waren die Ver~inderungen am Protoplasma. In abnehmend.er Hfiufigkeit fanden wit toxische Granulationen, Protoplasmavakuolen und - - ganz selten - - Doehlesche KSrperchen. Tab. 2 zeigt das Auftreten der beschriebenen Verfinderungen.

l~ber u des weigen Blutbildes. 477

Tab. 2. Ver~inderungen der Beschaffenheit der Leukozyten bet 20 Fdllen. Die Zahlenwerte bringen zum Ausdruck, bet wievielen der 20 F~ille die betreffen- de~l Verfinderungen beobachtet wurden. 0ber die Quantii5t dieser Zelten beim

Einzelfall ist nichts ausgesagt. Siunden p.i. ~_ Stundenzahl nach Injeklion des Leukerethin.

! Stunden p.i . ]0(9h) 1 2 12 16 20 24

1 Kernverklumpung ] Toxische Granulationen Protopla, smawkuolen DShlesche KSrperehen I Ubersegmentierung 1.5

13 19 2 7

7

9 7

4 8

20 20 10 13 8 13

14 15

20 20 13 12 8 9 1 1

17 19

19 14 9 8 7 5 1 2

17 18

48 72

12 7 5 8 2

14 4

D i s k u s s i o n d e r E r g e b n i s s e .

Wir hat ten Gelegenheit, an 20 somatisch gesunden Pat ienten unter jewcils gleichen Versuchsbcdingungen bet einer massiven Schocktherapie for t laufende Untersuchungen vorzunehmen. Die mittels biologiseher Statistik gegenfiber der spontanen Tages- schwankung abgesicherten Ergebnisse k6nnen daher mit Recht als eine gewisse Reakt ionsnorm ffir die mit Leukere th in behandel ten Personen angesehen werden.

Die grundlegenden Arbeiten yon F. Hof f und Mitarbeitern fiber vegetative Regulafionen unter physiologischen und pathologischen Verhfiltnissen g a b e n u n s wertvolle Hinweise ffir die Auswertung unserer exper imentel len Ergebnisse. Vielfach liegen sich Paral le len zu der im Pyriferf ieber er fo lgenden vegetativen Umsteuerung und deren Einwirkungen auf Stoffwechselvorg~inge und den Leuko- zytenihaushalt festsiellen. Auf die neueren Untersuchungen yon Riecke is fiber vegetative Verfinderungen im Pyriferf ieber set an dieser Stelle hingewiesen. Schockreakt ionen wurden bet der unspezifischen Therapie mit Pyr i fe r meist als unerwfinscht vermieden. Bet der Behandlung Malls yon Psychosen geh6rten sie jedoch zum Heil- plan. Wir konn ten deshalb, wie einleitend erw[ihnt, fiir unsere Arbeit das Schema der vegetat iven Gesamtumscha l tung Hoffs u m die initiale Sehoekphase erweitern, die regelmfigig zur Beobachtung ka m und du tch das Auftreten yon Schfittelfrost in Abwehrreakt ionen des Organismus tibergeleitet wurde.

Es erhebt sieh nun die Frage, wie f iberhaupt in wenigen Stun- den nach initialer Leukopenie die yon uns beschriebene hochgradige Leukozytose entstehen kann. Da sie im Rahmen ei.ner vegetativen Gesamtumschal iung erfolgt, ist es yon Bedeutung, in welcher F o r m das vegetative System Einflul~ auf das Knochemnark zu n eh m en

478 G. BSwing:

vermag. Morikawa 14 sowie Okinata und Mitarbeiter 1~ fanden hn Tierversuch nach Aussehaltung des Sympathicus bzw. Parasympa- thicus, dal] ersterer eine Zellverringerung, letzterer eine Zellvermeh- rung im Knochenmark bewirkt. Nach Rohr ~6 ergibt sieh eine ran- gekehrte Wirkung des Sympathicus und Parasympathicus auf Blur und Knoehemnark, was keinen ~Viderspruch bedeutet, wenn wir nach W. R. Hess 17 eine ergo~rope Wirkung des Sympathieus und eine trophotrope des Parasympathicus erwarten. Periphere Linksver- schiebung ist nach Rohr ein Gradmesser fiir besehleunigte Aus- schwemmung aus dem Knochenmark, wfihrend dieses zum Ein- setzen der Regeneration einige Tage benStigt. Nach dieser Auffassung haben wir es bei der in Stunden auftretenden Leukozytose unter Leukerethin mit einem Ausschwemmungsef[ek t zu tun. Nach Rohr kann dureh die Reserven des Knochenmarks an ausschwemmungs- ffihigen Zellen der gesamte Leukozytenbestand im Blut etwa dreimal ohne Neubildung ersetzt werden. Unter Leukerethin wurden yon uns Leuko.zytosen bis zum siebenfaehen Ausgangswert beobachtet. Wir haben also hier einen besonders starken Aussehwemmungsreiz vor uns. Aueh der Kreis der ausschwemmungsf~higen Zellen wird um die Myelozyten erweitert. Rohr lehnt eine Aussehwemmung der letzteren ab, da ihnen die wegen des geschlossenen Gef/il3systems im Knoehenmark 'dazu n6tige amSboide E~genbewegliehkeit fehle. Im allgemeinen trifft dies sieherlieh zu. Jedoeh k6nnen wir uns das Auftreten yon Myelozyterr im peripheren Blur innerhalb yon 2 bis 12 Stunden eher dureh eine Anss.ehwemmung erklfiren als durch eine Neubildung in extramedull/iren Blutbildungsherden, wie sie Rohr bei Anwesenheit yon Myelo.zyten und noch jiingeren Zell- formen im peripheren Blur ford.eft. Allerdings fehlen uns die zur 'K1/irung die.ser Frage n6tigen Untersuehungen.

Die Lebensdau.er der Leukozyten naeh ihrer Aussehwemmung w}rd yon Rohr mit 2 bis 3 Tagen angegeben. Naeh dieser Zeit finden wit unter Leukerethin eine Ann/iherung der Leukozytenzahl an den Ausgangswert, was naeh diesen Ansehauungen zu erwarten ist. Da das Auftreten der neutrophilen Leukozytose zeitlieh in die s.ym- pathieotonis.ehe Phase f/illt, ist eine entspreehende Einwirkung auf das Knoehenmark sehr wahrseheinlieh.

Das weil~e Blutbild insgesamt reagiert aber, wie seit Ehrl ich be 2 kannt ist, auf unspezifische Reize keineswegs einheitlich. Ehrlich land ein untersehiedliehes Verhalten der Neutr'ophilen einerseits gegeniiber den Lymphozyter~ und Eosinophilen andererseits. In den drei P'hasen der ,,biologisehen Leukozytenkurve" Schillings und in der ,,myeloisehen und lymphatisehen Tendenz" HoJ[s wurden diese Vorg/inge n~her analysiert. Hof[ betraehtet diese ,,gesetz-

Uber Ver~nderungen des weiBen Blutbildes. 479

mfil~ige Reaktionsfolge der Leukozyten" als einen wesentlichen Teil seiner vegetativen Gesamtumschal tung und damit der unspezifischen Abwehrvorg~nge des Organismus.

Nun taueht die Frage auf, wie f iberhaupt auf einen einmaligen Reiz so differenzierte und in stets ~hnlicher Weise reproduzierbare vegetative Ver/inderunge1~ ablaufen k6nnen, die wir in Sehockphase, ergotrope Reakt ionsphase und Normali,sierungsphase einteilten. Wi r glauben ~im ,,biologischen Grundgesetz" yon A r n d t - S c h u l z eine Er- kl~rung ffir diese Dreiphasigkeit gefunden zu haben s

R. Abderhalden land, dab bei Verabreichung kleiner Leukerethindosen der initiale Leukozytensturz au,sbleibt. Analoge Verhfiltnisse zeigte Hoff ffir das Pyriferfieber. Diese Befun.de machen .eine~ Wirkungsmechanismus im Sinne der Arndt-Schalzschen Regel noch wahr~cheinlicher, da durch kleine Dosen offenbar di.e Schockschwelle nicht ,erreicht wird. Eine Begriindung fiir das verschieden, e Verhal:ien der Neutrophilen gegenfiber den Lymphozyten und Eosinophilen ist jedoch d~durch keine~wegs gegeben.

\Vie bereits zitiert s, erhielten wir in unserer initialen Schock- phase unter Leukerethin, Befunde, die weitgehende Parallelen zum Sehocks tadium der Alarmreakt ion des AAS yon Selge aufwiesen. Nach Selge liegt die Ursache des gesamten AAS in der vermehr ten Abgabe yon ACTH und Nebennierenrindenhormoner~ ins Blur. Diese Stoffe bewirken nach Selge sowie T h o r n 18, Dougher tg und W h i t e 19 einen isolierten Abfall der L y m p h o z y t e n und Eosinophilen im Blur, wfihrend die Neutrophilen gleichbleiben oder ansteigen. ~bers~chts- referat fiber die W i r k u n g des ACTH auf Blut und Knochenmark siehe Goldeck und R e m g 2o. Das Verhalten der Eosinophilen und Lymffhozyten unter Leukerethin wfirde durch den Se lgesehen Hypo- physen-Nebennierenmechanismus eine Erklfirung finden.

Pfeffer und Staudinger 2, beobachieten nach Injektion yon Pyrifer (50 E.) eine vermehr,te Ausscheidung yon ll-Oxycorticoiden im Urin, die am zweRen und dritten Tag unter di.e normalen Werte absank. Diese Befunde entsprechen den Schwankungen der Eosinophilen und Lymphozyten unter Leukerethin und darfiber hinaus zeitgerecht den Phasen der Gesamtumschaltung.

Anderseits stellten Heni und Mast ~-~- sowie Enderle ~-3 bei Versuchen mit epinephrektomierten Ratten fest, die sie verschiedenartigen pharmakologischen Reizen au,ssetzften, dab dan charakteristische Absinken der Eosinophilen und Lymphozyten ausblieb. Normale KontrolRiere oder mit Nebennierenrinden- hormonen behandelte operierte Tiere dagegen zeigte~ dies,e Blutbildver/inderungen in ausgepr~igter Weise. Heni, Mast und Enderle schliel]en daraus, dJaB fiir das Absinken der Eosinophilen und Lymphozyten das Vorhandensein yon Neben- ,nierenrindenstoffen erforderlich [st.

AuBerdem betonell Heni und Mast ffir den Verlauf d er Eosinophilenkurve nach Adrenalingabe das Mi'twirken yon Einflfissen am Vasomotorensystem, und zwar in dem Sinne, dab Erweiterung der peripheren Geffil]e eine Zunahme, Ver- engerung eine Abnahme, Kollaps ebenfalls eine Abnahme dies er Zellen zur Folge

4 8 0 ~. BSwing:

haben. Auch im Leukerethinfieber vollziehen sieh Umstellungen am Vasomotoren- system, wie aus dem Verhalten von Blutdruck, Puls und dermographischer Late~zzei[ zu ersehen und aus dem Temperaturverlauf zu schliefien ist (Abb. 1). Ein,e Einwirkung dieser Faktoren auf das weil3e Blntbild ist nich,t yon 4er Hand zu wei~en. Jedoch zeigen bereits im initialen Leukozytensturz die einzelnen Zell- klassen ein verscl/iedenes Ausmal~ ihres Abfall,es (Abb. 4 und 5). Die. unsegmen- tierten Neutrophilen steigen sogar nach der ersten Stunde schon deu,tlich an (Abb. 3). In den spii,terel~ Phasen treten so erhebliche Verschiebungen der einzelnen Kin-yen gegen, einander auf, d, a8 sicherlich zentralnervSse und hormonal- humorale Steuerungsvorgiinge gegenfiber den vasomotorischen Einfliissen domi- nieren; dag.egen iiberwiegt im Beginn offenbar die Kreislaufwirkung.

N a c h d e m w i t d ie U r s a c h e n f f i r d e n i s o l i e r t e n A b f a l l d e r E o s i n o -

p h f i e n u n d L y m p h o z y t e n i ln L e u k e r e t h i n f i e b e r b e s p r o c h e n u n d

v a s o m o t o r i s c h e E i n f l f i s s e a u f d a s weil~e B l u t b i l d d i s k u t i e r t h a b e n ,

w e n d e n w i r u n s d e m V e r h a l t e n d e r N e u t r o p h i l e n zu. D a s s t a r k e A n -

s t e i g e n d i e s e r Z e l | e n mi~ L i n k s v e r s c h i e b u n g a u f u n s p e z i f i s c h e R e i z e

is t n a c h Ho[[ u n d Mi ta rbe i t e rn~ e b e n s o n a c h R o s e n o w 2~, Borchard t ~ u. a. v o r w i e g e n d z e n t r a l n e r v 6 s b e d i n g t . D i e s e A n s c h a u u n g e n s~nd

e x p e r i m e n t e l l u n d k l i n i s c h g u t b e g r f i n d e t . A u f n S h e r e E i n z e l h e i 4 e n

w o l l e n w i r h i e r n i c h t e i n g e h e n . ! ~ b e r s i c h i s r e f e r a t s i ehe H o f f 26.

Wachholder und Beckmann ~7 bestreiten die Erkenntnisse Hoffs fiber die Zu- sammenhgmge zwischen symp.athischem Erregungszustand, acidotischer Stoff- wectrsellage und myeloischer Tendenz einerseits ,sowie parasympathischem Er- regtmgszu,s~tand, alkalotischer Stoffwechsellage and lymphatischer Tendenz im Blutbild andererseits. Di,e zum Beweis herangezogenen Untersuchungen enden eine Stunde nach Reizb,eginn, sind also mit den Arbeiten Hoffs iiberhaupt nicht vergleichbar. Es ist jedoch yon Interess.e, daft d,iese Autoren wenige Minuten nach Reizbeginn ein Hin-und Herschwanken des weiSen Blutbildes fanden, aus dem sich dann eine Neutropenie mi, t relativer und meist auch absoluter Lympho- zytose entwickelte. Diesc letzteren Befnnde stimmen mit unserem Leuko.zyten- sturz in der initialen Schockphase etwa fiberein. Auch wir fanden nach ether Stunde unter Leukerethin meist eine relative und in 10% der F/ille auch eine absolute Lymphozytose, d.er aber dann stets ein steiler Abfall d.er Lymphozyten foIgte. Das Schema Hoffs yon der vegelativen Gesamtumschaltmlg 151~t sich durchans um dieses ini~tiale Geschehen erweitern.

In di.es,e.ln Zusammenhang sindl die Befunde yon Pape und Kollert 2s fiber die ,,Stundenreaktion der Leukozyten" yon Bedeutung. Sie fanden nach App[ika- tion l~leiner Dosen yon Rfntgenstrahlen in der ,ersten Sttmde eine para- sympathisch-leukopenische Phase", der am die dritte Stunde ein ,,sympalth~ko- toner Wiederanstieg" der Granulozyter~ folgte. Diese,,V-Kurve der Granulozyten" betrachten s i ea l s einen Teil d~er vegetativen Gesam'tumschaltung. Das Auftr, eten d, er Reaktion ist an einen Schvcellenwert gcbunden. Bei intensiver Reizung wird sie g.esteigert. Extensit~t des Reizes bet Fraktionierung und Langzei, tbestrahlung erglb,t v,erzerrte Kurven.

Wiihrend Pape und Kollert die initiale Leukozytei~reaktion zeitgerecht in das Schema der vegetativen Gesamtumschaltung eingeord,net haben, ist es nicht ein- zusehen, warnm Wachholder und Beckmann allein auf Grund ihrer eins~tfindigen V e r s u c h s a n o r d n u n g - aul~erdem mit zu gerlnger Reizs t~ i rke- die Arbeiten Hoffs in Frage stellen wollen. Die Erwiderung Hoffs 29 ist d eshalb nur zu unterstreichen.

Uber Ver~nderungen des weil~en Blutbildes. 481

Wir kommen zu dem Ergebnis, dat~ es sich bei dem zweiphasigen und dem dreiphasigen Typ vegetativer Gesamtreaktionen nicht um grundlegend verschiedene Vorg~nge h andelt. Lediglich in Frage- stellung, Anlage und zeitlicher Anordnung der Untersuchungen bestehen Unterschiede. An anderer Stetle 3 und 8 haben wir die Be- ziehungen beider tleaktionen zum AAS Selges in ihren Gemeinsam- keiten deutlich gemacht und Abweichungen voneinander weit- gehend auf methodische und zeitliche Verschiedenhe~ten zuriick- ffihren k6nnen. Dartiber hinaus betrachten wit auch die ,,Notfalls- reaktion" von Cannon 3o ur~d das ,,akute Syndrom" yon Hauss und Mitarbei'tern 3~ und :~ als weitere Verlaufsfornlen der unspezifisehen Abwehrv0rg~inge des Organismus.

Wfihrend Cannon die rasche und automatische Anpassung bei drohender StSrung des Organismus und seines inneren Haushaltes als ,,Notfallsfunktion des sympathico-adrenalen Systems" in den Vordergrund seiner Betrachtungen stellt, bezeichnet Hauss als ,akutes Syndrom" ,,die Gesamtheit der Veriinderungen, die als Aus- druck einer unspez.ifischen Reaktion des Organismus auf vielerlei Reize auftreten". Das ,,akute Syndrom" entsteht nach H(~uss durch die vegetative Gesamtumschaltung im Sin,he yon Hof[. Auch Hauss spricht nicht yon einem initialen Schockstadium. E~nzelne Phasen des Syndroms werden nicht abgegrenzt.

XVir sind der Ansicht, dab aueh diesenl Syndrom ein mehr oder weniger ausgepriigtes initiales Geschehen im Sinne von Cc~nnon bzw. unserer Schockphase bzw. der ,,Bereitstellungsphase" yon Siedeck bzw. der .,Alarmreaktion" yon Selye vorausgeht. Betrachtet man n~imlich die von Hauss, Lammers und BrSckner 31 verSffentlichte Abb~ldung fiber Blutveriinderungen nach Herzinfarkt (Abb. 6 c), so zeigt sich, da~ die ersten Werte tier Blutbildkurven sich bereits mitten in Stellung A der vegetativen Gesanltumschaltung befinden und teilwe~se sehon den Obergang nach Stellung B vollzogen haben, wie ein Vergleich mit der Kurve yon Hoff (1933) (Abb. 6 b) ergibt. Der Beginn von Stellung A und - - zeitlieh noch vor diesem - - das initiale Schockstadimn sind nicht erfal~t worden (vgl. Abb. 6 a).

Obwohl sein Nachwei:s oft klinisch nicht zu fiihren ist, da in vielen Fiillen zu Beginn des akuten Ereignisses keine Untersuchungen mSglich sind, triigt doch d~e Kenntnis yon diesem initialen Stadimn nicht unwesentlich zum Verstiindnis der unspezifischen Abwehr- vorgfinge des Organismus bei. Wfihrend t in Versagen in dieser Zeit zum Schocktod ffhrei~ kann - - kliniseh denken w~r hiker z.B. an postoperative Kollapszustiinde--, ermSglicht andererseits ein promp- tes Anlaufen tier Abwehrreaktionen oft die lJlberwindung des Schock-

4S2 C~. BSwing:

zustandes. P rophy lak t i sche Maf inahmen zur Abseh i rmung einer k/instlieh zu setzenden Sehoekreakt ion, z. B. bet Opera t ionen ~ sowie therapeut isehe Eingr i f fe zur Mobil isierung bzw. Unterst i i tzung der k6rpere igenen Abwehrkrf i f te finden bet derart igen Zust~inden in der Klinik ein weit.es Anwendungsgebiet .

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dg~pho~yez .~I

,/" Kernversch/ebunq I

d" Abb. 6 a, b u n d c . Vergleich der Blutbildver~inderungen im Leukerethintieber mit denen des P~rifor- fiebers und des , ,kkuten Sgadroms ~' nach Herzbifarkt. Die Kurveri unter b a n d c beschr~hiken sich auf vergleichbare Blutbildwerte. Auffallend ist die , ,Zeitrafferwirkung" der kfiastlichen Fieber-

reaktionen (a und b) gegenliber den natlirlichen Heilangsvorgang'en (c).

6a. Dreiphasige Blutbildreaktion im Leukerethintieber. Das initiale Schockstadinm ist nur dutch kurzfristige Untersuchungen zu erfassen. - . 6b. Blutbildver~nderungen im P)'riferfieber nach Hoff (19li3), zu VergIeichszwecken umgezeichnet. Zweiphasige Reaktion. - - 6c. Blutbildkurveli des , ,Akuteu Syndroms" nach Herzinfarkt. Nach Hauss, Lammers und Briickner (1952), zu Vergleichs- zweckea umgezeichnot. Leukozyten~ Kernverschiebung und Temperatur befinden sich anfangs noch in Stellung A. Vom 3. Tag an verlaufen alIe Kurven in Stellung B. Die ,1ymphozytfir-eosinophile

Heilphase' nach Schilling kommt bier besonders gut zum Ausdruck.

Andererseits k a n n bet chronischen Krankhei tsver l f iufen mit Er- schSpfung der unspezif ischen Abwehrf/ ihigkeiten des Organ i smus nieht selten dureh kiinstliehe Fieber therapie 1 eine vegetat ive Gesamt- umseha l lung und dami t d e r Ubergang zur t lesti tution herbeigefi ihrt werden.

Zusammenfassung. Es wird fiber Untersuehungen des weil~en Blutbildes nach inb'avenSser In-

jektion yon Leukerethin beim Menschen berichtel. 1. Die Leukozytenzahl erreichl nach initialem Leukozytel~sturz in 16 bis

20 Stunden %Verte yon durchschni~tlich 38.000 Zelien pro Kubikmillime[er. Diese hochgradige Leukozylose klingt nach einigen Tagen wieder ab.

Uber Ver~nderungen des weifien Blutbildes. 483

2. Im Differenlialblutbild zeigt sich eine deutliche Dissoziation der Neutro- philen eincrseits sowie der Lymphozyten und Eosinophilen andererseits. Die Monozyten schlieBen ~ich mit verl~ingerter Latenzzeit den Schwankungen tier Neu~rophilen an. Mit der neutrophilen Leukozytose geht eine erhebliche Links- verschiebtmg einher. Es treten Myelozyten, Jugendliche nnd Stabkernige im periph.eren Blur auf. Zur gleichen Zeit finder sich ein steiler Abfall der Lympho- zyten und Eosinophilen. An einem hohen Prozentsatz der Leukozy[en werden toxische Veriinderungen festgestell~t.

3. Bet der Auswertung der Differentialblutbilder verfeinert eine Umrechnung tier Prozentwerte auf absolute Zahlen den Einbl~ck in das tatsiichlich,e C~eschehen und ergibt bet akuten Abl~infen flieg~ende ~berg~inge zw~schen den einzelnen Phasen.

4. Das rasche Auftreten der Leukozytose nnter Leukerethin lfiflt auf einen Ausschwemmangseffekt schliel3en, da dig Zeit ffir eine Neubild~ng der Zellen zu kurz ist.

5. Fiir die vegetative Steuerung des weil3en Blutbildes ergeben sich aus dem Schrift tmn zwei verschiedene Prinzipien:

a) Die neutrophile Leukozytose mit Linksverschiebung ist vorwiegend zentralnervSs ausge!Ss~k

b) Der Abfall der Lymphozyten und Eosinophilen erfolgt vorwiegend durch Aktivierung des Hypophysen-Nehennierenrindensystems.

6. Das Geschehen im t/ahmen der vegetativen Gesamtumschaltung unter Leukerethin b.etrachten wir als dreipbasige unspezifische Abwehrreaktion des Organismus. Sie besteht aus:

I. Schoekphase mi~t Leu&ozytensturz, II. Ergotroper Beaktionsphase mit myeloischer Tendenz im Blutbild,

III. Normalisierungsphase mit lymphatischer Tendenz im Blutbild.

Die Stellung dieses tleakFtionstyps zu iihnliehen vegetativen Ahl~iufen und die klinische Bedeutung der einzelnen Phasen werden erSrtert.

Li tera tur .

1. Hot/, F., Unspezifische Therapie und natfirliche AbwehrvorgSng.e. (I. Sprin- ger, Berlin, 1930). Erg. inn. Med. 46 (1934), 1. Klinische Physiologie and Pathologie (G. Thieme, 1 9 5 0 ) . - 2. Abderhatden, R., Experientia Basel ~ (1948), 114. Z. Vitamin-, Horlnon-, Ferm.forsch. 2 (1949), 365. - - 3. BSwing, G., Diss. Tiiblngen, 1952. - - 4. Siedeck, H., Wien. klin. Wschr. 1951, 687. - - 5. B6ck,.]., H. Fanta und H. Siedeck, Wien. Z. inn. Med. 30 (1949), 186. - - 6. HoJ[,F., Dtsch. meal. Wschr. 78 (1953), 504, 600. - - 7. Selge, H., Dtsch. meal. Rundsch. 1948, 161. Stress. Acta inc. (Montreal, 1950). Dtsch. med. Wschr. 1951, 965 u. 1001, - - 8. Thedering, F., und G. B6wing, Z. ges. inn. Med. 1953, 1028. - - 9. Abderhalden , R., G. Mall, and H. Binder, Klin. Wschr. 1951, 444. - - 10. Ha//, F., Z. exper. Med. 67 (1929), 615. Verh. dtsch. Ges. inn. Med. ~1 (1929), 208. Miinch. reed. \Vschr. 1930, 124. - - 11. Widmann, H., and H. D. Sauter, Z. ges. inn. Med. 1952, 170. - - 12. Schilling, V., Das Blutbild and seine klinische Verwendung. (G. Fischer, Jena, 1943.~ - - 13. Riecke, H., Dins. Tiibingen, 1953. - - 14. Mori- kawa, K., Klin. Wschr. 57 (1938). - - 15. Okinata, S., I. Asai, K. Morikawa and S. Ino, Klin. Wschr. 17 (1938), 1752. - - 16. Rohr, K., Das menschliche Knochen- mark (G. Thieme, Stuttgart, 1949). - - 17. Hess, W.R., Die funktionelle Organi- sation des vegeta~tiven Nervensystems (B. Schwabe, Basel, 1948). Das Zwischen- hirn (B. Schwabe, Basel, 1949). - - 18. Thorn, G. W., und M., New Engld. J. Med. 242 (1950), 783. Ref. Dtsch. reed. Wsehr, 75 (1950), 1539. - - 19. Dougherty,

4 8 4 (k. BSwing: Uber Ver~inderungen des weif~en Blutbildes.

T.F., a n d White, P r o c . Sac. exper . Biol. a. Med. (Am.) 53 (1949), 132. 20. Goldeck, H., ~md K. Remy, Klin. W s c h r . 1953, 393. - - 21. Pfcffer, K. H., u n d H. J. Staudinger, Klin. W s c h r . 195l, 3~25. - - 22. Heni, F., u n d H. Mast, Z. exper . Med. 117 (1951), 282. - - 23. Enderle, F., Diss. Ti ib ingen, 1953. --- 24. Rosenow, G., Z. exper . Med. 452 (1929), 557 (1929). - - 25. Borcbardt, W., Arch. exper . P a t h . (D.) 45 (1928), 47 (1929). - - 26. Half, F., Dtsch . med . W s c h r . (1952), 65, 112, 146,

- - 27. Wachholder, K., u n d A. Beckmann, Klin. W s c h r . (1952), 1030. ~ 28. Pclpe, R., u n d G. Kollert, Strahlen~ther. 87 (19512), 399. - - 29. Half, F:, Kiln. W s c h r . (1953), 417. - - 30. Cannon, W.B., Erg. Phys io l . 27 (1928), 3 8 0 . - 31. Hauss, W.H., L. Lammers u n d H. Bri~ckner, Klin. W s c h r . (1952), 635. - - 32. Hauss, W. H., u n d L. Lammers, Klin. W s c h r . 1952, 1087. - - 33. Fischer, R., u n d F. Thedering, Chi ru rgenkongre l ] Marburg , Ok tobe r 19'53.

A n s c h r i f t des Ver f a s se r s : Dr. G. BSwing, Tiib ingen, H i r schaue r s i r a l~e 3.