EpilepsiaEpilepsia

Unidad de CapacitaciUnidad de Capacitaciónón

y Entrenamientoy Entrenamiento

EpilepsiaEpilepsia

La epilepsia es un trastorno neurológico La epilepsia es un trastorno neurológico crónico y recurrente, caracterizado por crónico y recurrente, caracterizado por movimientos involuntarios, alteraciones de la movimientos involuntarios, alteraciones de la conciencia y diversas manifestaciones conciencia y diversas manifestaciones subjetivas que aparecen de manera súbita, subjetivas que aparecen de manera súbita, durante breves episodios denominados crisis.durante breves episodios denominados crisis.

Constituyen la expresión clínica de un Constituyen la expresión clínica de un

desorden paroxístico a nivel cerebral, en el desorden paroxístico a nivel cerebral, en el cual millones de neuronas experimentan cual millones de neuronas experimentan descargas anormales de alto voltaje, en forma descargas anormales de alto voltaje, en forma simultánea e hipersincrónica.simultánea e hipersincrónica.

Este fenómeno puede quedar circunscrito a un Este fenómeno puede quedar circunscrito a un área específica de la corteza o extenderse área específica de la corteza o extenderse hasta abarcar una gran superficie de la misma. hasta abarcar una gran superficie de la misma.

Definiciones:

Epilepsia:Una condición neurológica crónica caracterizada por crisis epilépticas recurrentescrisis epilépticas recurrentes, que ocurren habitualmenteen forma espontánea.

Crisis EpilépticaManifestación clínica de una descarga excesiva o anormal(descarga epiléptica ) de neuronas del cerebro.

Epilepsia:

Alteración de la función (disfunción) cerebral episódica, recurrente, de severidad variable y cambiante a lo largo deltiempo, con tendencia a la cronicidad, con una ampliagama de expresión de síntomas clínicos, de causas variadasy siempre resultado de descargas neuronales anormales.

Una descarga neuronal anormal (descarga epiléptica) puede dar una gran variedad de síntomas clínicos dependiendo de su lugar de origen, de su propagacióny de su duración.

Esta disfunción puede ser evaluada a través de:• Síntomas clínicos.• Estudios neurofisiológicos ( electroencefalograma )• Variaciones de la circulación cerebral ( SPECT )• Variaciones en actividad metabólica cerebral ( PET, fRNM )

Manifestaciones clínicas de una descarganeuronal anormal (crisis epiléptica):

• Motoras: Ej.: cambios del tono muscular, sacudidas musculares, versión de la cabeza o de la mirada, parálisis.

• Sensitivas: Ej.:parestesias (“hormigueo”), hipoestesia (“adormecimiento”)

• Sensoriales: Ej.: cambios de percepción visual (macropsias y micropsias), cambios en percepción auditiva.

• Autonómicas: Ej.: cambios en coloración de la piel, salivación.

• Psiquicas: Ej.: miedo, sensación de despersonalización. Fenómenos de “dejá vu” (ya visto) o “jamais vu” (nunca visto)

Clasificación de las Epilepsias:

• Clasificación de Crisis Epilépticas: (ILAE 1981)

Toma en cuenta los síntomas de la crisis y donde se origina inicialmente la descarga cerebral anormal

• Clasificación de Sindromes Epilépticos: (ILAE 1989)

Considera el tipo de crisis, edad de presentación y etiología (causa ) de las crisis.

Tanto la clasificación de crisis como de sindromes epilépticos determinan conductas de exploración diagnóstica, terapia específica y orientan hacia el pronóstico de la enfermedad.

Crisis epilépticas

I. Crisis parciales ( focales ) : La manifestación clínica y EEG inicial indica que existe activación de un sistema de neuronas limitado a una partelimitado a una parte de un hemisferio cerebralde un hemisferio cerebral.

II. Crisis generalizadas : La manifestación clínica inicial indica compromiso compromiso simultáneo de ambos hemisferios cerebralessimultáneo de ambos hemisferios cerebrales.. La perdida de consciencia es invariable.

I. Crisis parciales

1. Parciales simples. ( Sin compromiso de conciencia )

2. Parciales complejas. ( Con compromiso de conciencia )

3. Parciales con generalización secundaria.

(Parte en un área focal y se extiende involucrando ambos lados del cerebro)

II. Crisis Generalizadas:

• ausencia• tónico-clónicas• tónicas• clónicas• mioclónicas• atónicas

UbicaciónUbicación Diferentes Diferentes

manifestaciones de manifestaciones de acuerdo con la región acuerdo con la región cerebral afectada. cerebral afectada.

Por ello, es posible Por ello, es posible deducir la localización deducir la localización del foco epileptogénico del foco epileptogénico de acuerdo a los signos de acuerdo a los signos y síntomas observados y síntomas observados en el pacienteen el paciente

Las crisis parciales Las crisis parciales afectan regiones afectan regiones corticales, más o corticales, más o menos delimitadas menos delimitadas

Prevalencia: 1,5 a 57 casos por 1.000 Hab. Prevalencia: 1,5 a 57 casos por 1.000 Hab. (1% de la poblacion General)(1% de la poblacion General)

Crisis Generalizadas: 30-40%Crisis Generalizadas: 30-40% Crisis Parciales: 45-65 %Crisis Parciales: 45-65 % Sexo masculino Niveles socioeconómicos bajos Edad: más frecuente en la primera década

de la vida y a los 50 años Disminuye la esperanza de vida

Epidemiologia

Epilepsia - ImportanciaEpilepsia - Importancia

La epilepsia es capaz de alterar, en La epilepsia es capaz de alterar, en forma dramática, la calidad de vida del forma dramática, la calidad de vida del individuo, se acompaña de un alto individuo, se acompaña de un alto grado de discapacidad y cuando no es grado de discapacidad y cuando no es controlada de manera adecuada, controlada de manera adecuada, interfiere profundamente con:interfiere profundamente con:

– El desempeño laboral El desempeño laboral – Escolar Escolar – Social. Social.

Genética y Epilepsia:

ANTIEPILEPTICOSANTIEPILEPTICOS

(ANTICONVULSIVANTES(ANTICONVULSIVANTES) )

ClasificaciónClasificación. .

1. 1. Antiepilépticos Antiepilépticos clásicosclásicos::

– Fenobarbital (barbitúrico)Fenobarbital (barbitúrico)– PrimidonaPrimidona– FenitoínaFenitoína– CarbamacepinaCarbamacepina– Acido valproicoAcido valproico– EtosuximidaEtosuximida– Benzodiacepinas.Benzodiacepinas.

2. 2. Nuevos antiepilépticosNuevos antiepilépticos::- Lamotrigina- Lamotrigina– GabapentinaGabapentina– VigabatrinaVigabatrina– TiagabinaTiagabina– TopiramatoTopiramato– OxcarbamacepinaOxcarbamacepina– LevetiracetamLevetiracetam

¿DIFERENCIAS?

Fisiopatología y mecanismo Fisiopatología y mecanismo de acción de los de acción de los antiepilépticosantiepilépticos Las neuronas localizadas en el foco Las neuronas localizadas en el foco

epileptogénico sufren fenómenos de epileptogénico sufren fenómenos de despolarización de membrana, con aparición de despolarización de membrana, con aparición de potenciales de acción repetitivos y sostenidos, potenciales de acción repetitivos y sostenidos, tanto durante la crisis como en el intervalo tanto durante la crisis como en el intervalo interictal. interictal.

En la génesis de tales fenómenos interviene En la génesis de tales fenómenos interviene activamente:activamente:– GlutamatoGlutamato, neurotransmisor excitador que interactúa , neurotransmisor excitador que interactúa

con varios tipos de receptores postsinápticos:con varios tipos de receptores postsinápticos:

– Receptor NMDAReceptor NMDA (N-metil-D-Aspartato): compuerta (N-metil-D-Aspartato): compuerta para la entrada de iones sodio y calcio, los cuales para la entrada de iones sodio y calcio, los cuales contribuyen a la despolarización sostenida de la contribuyen a la despolarización sostenida de la membrana celular membrana celular

El bloqueo selectivo de los receptores glutaminérgicos es una El bloqueo selectivo de los receptores glutaminérgicos es una estrategia efectiva para el control de la epilepsia:estrategia efectiva para el control de la epilepsia:– NMDA o NMDA o – Tipo kainato, Tipo kainato, Logra inhibir la generación de potenciales postsinápticos Logra inhibir la generación de potenciales postsinápticos

excitadores.excitadores.

Otra alternativa para impedir la Otra alternativa para impedir la generación y diseminación de las generación y diseminación de las descargas:descargas:– hiperpolarizar la neurona mediante la hiperpolarizar la neurona mediante la

activación de receptores tipo A para ácido activación de receptores tipo A para ácido gamma aminobutírico (receptores GABAA) que gamma aminobutírico (receptores GABAA) que permiten el paso de iones de cloro al interior de permiten el paso de iones de cloro al interior de la célula, disminuyendo el potencial de reposo y la célula, disminuyendo el potencial de reposo y tornando la membrana menos excitable tornando la membrana menos excitable (hiperpolarizacion negativa). (hiperpolarizacion negativa).

Un efecto similar se obtiene sobre los Un efecto similar se obtiene sobre los receptores GABA tipo B (GABAB), los receptores GABA tipo B (GABAB), los cuales están ligados a proteínas G de cuales están ligados a proteínas G de membrana y al ser activados, membrana y al ser activados, indirectamente promueven la apertura de indirectamente promueven la apertura de los canales para salida de potasio. los canales para salida de potasio.

Generación de potenciales postsinápticos inhibidores:Generación de potenciales postsinápticos inhibidores:– El neurotransmisor GABA activa dos tipos diferentes de receptores El neurotransmisor GABA activa dos tipos diferentes de receptores

produciendo entrada de cloro y salida de potasio lo cual hiperpolariza produciendo entrada de cloro y salida de potasio lo cual hiperpolariza la membrana haciéndola menos excitablela membrana haciéndola menos excitable

Otra forma para controlar las crisis epilépticas consiste Otra forma para controlar las crisis epilépticas consiste en favorecer la acción de los mecanismos inhibidores en favorecer la acción de los mecanismos inhibidores normales, mediados por ácido gamma aminobutírico normales, mediados por ácido gamma aminobutírico (GABA). (GABA). – Benzodiacepinas y barbitúricos, activan los Benzodiacepinas y barbitúricos, activan los

receptores GABAA.receptores GABAA.

Otra estrategia consiste en aumentar los niveles Otra estrategia consiste en aumentar los niveles disponibles de GABA en la terminal sináptica:disponibles de GABA en la terminal sináptica:– Vigabatrín, bloquea la enzima GABA transaminasa Vigabatrín, bloquea la enzima GABA transaminasa

(encargada de degradar dicho neurotransmisor) (encargada de degradar dicho neurotransmisor) – Tiagabine, inhibe los procesos de recaptación, Tiagabine, inhibe los procesos de recaptación,

aumentando la disponibilidad de GABA en la sinapsis. aumentando la disponibilidad de GABA en la sinapsis.

Se puede tambien incrementar de la eficacia de las Se puede tambien incrementar de la eficacia de las sinapsis gabaérgicas:sinapsis gabaérgicas:– Acido valproico, topiramato y gabapentína.Acido valproico, topiramato y gabapentína.

– Benzodiacepinas, barbitúricos, vigabatrín y tiagabine favorecen la actividad Benzodiacepinas, barbitúricos, vigabatrín y tiagabine favorecen la actividad gabaérgica (aumentando la inhibición de las neuronas que generan las gabaérgica (aumentando la inhibición de las neuronas que generan las descargas paroxísticas).descargas paroxísticas).

Medicamentos clásicosMedicamentos clásicos

Objetivo original del tratamiento Objetivo original del tratamiento farmacológico de la epilepsia: farmacológico de la epilepsia: “Reducir al “Reducir al máximo la frecuencia e intensidad de las máximo la frecuencia e intensidad de las crisis, con el mínimo de efectos colaterales”. crisis, con el mínimo de efectos colaterales”.

Para esto se cuenta con medicamentos como Para esto se cuenta con medicamentos como fenobarbital, primidona, carbamacepina, fenobarbital, primidona, carbamacepina, fenitoína, etosuximida, clonazepam y ácido fenitoína, etosuximida, clonazepam y ácido valproico, los cuales han constituido por valproico, los cuales han constituido por décadas alternativas disponibles en el décadas alternativas disponibles en el arsenal terapéutico neurológico. arsenal terapéutico neurológico.

Nuevos fármacosNuevos fármacos

META ACTUAL: META ACTUAL: Controlar la enfermedad por Controlar la enfermedad por completo y sin efectos farmacológicos adversos.completo y sin efectos farmacológicos adversos.

Pocas veces alcanzada, entre 25% y 30% de los Pocas veces alcanzada, entre 25% y 30% de los pacientes son refractarios a los esquemas pacientes son refractarios a los esquemas tradicionales. tradicionales.

Con la introducción de nuevos antiepilépticos, Con la introducción de nuevos antiepilépticos, muchos de los enfermos anteriormente muchos de los enfermos anteriormente intratables AHORA pueden ser controlados.intratables AHORA pueden ser controlados.

Felbamato, Felbamato, oxcarbacepinaoxcarbacepina, , lamotriginalamotrigina, , vigabatrín, clobazam, vigabatrín, clobazam, gabapentínagabapentína, topiramato, , topiramato, levetiracetamlevetiracetam, tiagabine, zonisamida y , tiagabine, zonisamida y stiripentol. stiripentol.

Nuevos Antiepilepticos Nuevos Antiepilepticos

Principal Mechanisms of Action of the New Antiepileptic DrugsLaRoche S., Helmers S.

JAMA, February 4, 2004—Vol 291, No. 5 605

LEVETIRACETAM LEVETIRACETAM

DescripciónDescripción Analogo etilado de Piracetam Levetiracetam es enantiómero único, es (-)-

(S)-a-eti8l-2-oxo-1-pirrolidino acetamida. No está químicamente relacionado con

ninguna de las AEDs disponibles en la actualidad.

FarmacocineticaFarmacocinetica Es rápida y completamente absorbido

después de la administración oral. Farmacocinética lineal e invariable en el

tiempo, con baja variabilidad intra e interpersonal entre 500 mg y 5000 mg.

Vida media 6 a 8 horas. Aumenta en ancianos, y en sujetos con función renal alterada.

NO produce interacciones farmacocinéticas con otras drogas.

Presenta escasa unión a proteínas (< 10 %) y su volumen de distribución es cercano al volumen del agua intra y extracelular.

Absorción y Absorción y DistribuciónDistribución Absorción es rápida, peak plasmático 1

hora después de su administración oral en ayuno.

La comida no afecta el grado de absorción.

La biodisponibilidad es de un 100 %. Equilibrio farmacológico se alcanza 2

días después de comenzada la administración oral 2 veces al día.

Metabolismo y excreciónMetabolismo y excreción No es extensamente metabolizado en humanos. Vía de metabolización más importante (24 % de la dosis)

es la hidrólisis enzimática. No depende del citocromo P450 hepático, y el 66 % de la

dosis es excretado sin cambios químicos por la orina. Los metabolitos de levetiracetam no presentan actividad

farmacológica y también son excretados por vía renal. El mecanismo de excreción es filtración glomerular con

reabsorción tubular parcial. La filtración de Levetiracetam esta disminuida en

pacientes con deterioro de la función renal.

Interacción entre Levetiracetam y otros AEDs

Levetiracetam no altera las concentraciones de otras AEDs, y estas tampoco influencian la farmacocinética de Levetiracetam: Fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona

Anticonceptivos orales No tiene influencia en la farmacocinética de Levetiracetam.

No existe alteración de eficacia anticonceptiva y anticonvulsivante.

Digoxina No afecta la farmacocinética de digoxina, y esta no tiene

influencia sobre la farmacocinética de Levetiracetam.Warfarina Levetiracetam no afecta la fármaco-cinética de warfarina,

ni afecta el tiempo de protombina. Warfarina no afecta la farmacocinética de Levetiracetam.

Probenecid No afecta la farmacocinética de Levetiracetam.

Poblaciones especialesPoblaciones especialesAncianos El clearence disminuye en un 38 % y la vida media aumenta

en 2,5 horas en pacientes ancianos respecto de adultos sanos.

Pediátricos La seguridad y efectividad de Levetiracetam en pacientes

menores de 16 años no ha sido aún establecida.Insuficiencia renal Se reduce la filtración en:

– 40% en pacientes con alteración leve (CLcr= 50-80 ml/min)– 50% en pacientes con alteración moderada (CLcr= 30-50

ml/min)– 60% en pacientes con alteración severa (CLcr<30 ml/min).

Alrededor del 50% de Levetiracetam es removido durante la hemodiálisis de 4 horas.

Dosis de Levetiracetam deben ser reducidas en aquellos pacientes con alteración de la función renal, y se deben administrar dosis suplementarias después de la diálisis.

Insuficiencia hepática No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración

hepática.

Evidencias ClinicasEFICACIA

The KEEPER trial: levetiracetam adjunctive treatment of The KEEPER trial: levetiracetam adjunctive treatment of partial-onset seizures in an open-label community-based partial-onset seizures in an open-label community-based

study.study.

Epilepsy Res. 2003 Oct;56(2-3):209-10.Epilepsy Res. 2003 Oct;56(2-3):209-10.Morrell MJ, Leppik I, French J, Ferrendelli J, Han J, Morrell MJ, Leppik I, French J, Ferrendelli J, Han J,

Magnus L.Magnus L.

ReducciónReducción A las 6 SemanasA las 6 Semanas

50%50% 66,7%66,7%

75%75% 52,4%52,4%

100%100% 42,1%42,1%

1030 pacientes mayores a 16 años (Media:42)Levetiracetam: 500 mg BID, incrmentandose hasta 1500 mg BID

Mejoria MarcadaMejoria Marcada 74,3%74,3%

MejoriaMejoria 37%37%

GES (Escala Global de Evaluación)

Use of levetiracetam in a population of patients Use of levetiracetam in a population of patients aged 65 years and older: a subset analysis of the aged 65 years and older: a subset analysis of the

KEEPER trial.KEEPER trial.EEpilepsy Behav. 2003 Dec;4(6):702-9. pilepsy Behav. 2003 Dec;4(6):702-9.

Ferrendelli JA, French J, Leppik I, Morrell MJ, Herbeuval A, Han J, Ferrendelli JA, French J, Leppik I, Morrell MJ, Herbeuval A, Han J, Magnus L.Magnus L.

ReducciónReducción A las 12 SemanasA las 12 Semanas

50%50% 76,9%76,9%

75%75% 56,9%56,9%

100%100% 40%40%

78 pacientes mayores a > 65 añosLevetiracetam: 500 mg BID, incrmentandose hasta 1500 mg BID

Seguridad del levetiracetam como tratamiento Seguridad del levetiracetam como tratamiento adyuvanteadyuvante

en la epilepsia: el estudio SKATE en Españaen la epilepsia: el estudio SKATE en EspañaREV NEUROL 2004; 38 (12): 1117-1122

J. Salas-Puig a, J.M. Serratosa b, C. Viteri c, A. Gil-Nágel Rein

Estudio Abierto, Observacional y Prospectivo.

Del 2002 al 2003 en 76 centros españoles

342 Pacientes >16 años

Dosis: 500 mg/BID, hasta 1000 mg/BID

Medicación antiepiléptica concomitante

Seguridad del levetiracetam como tratamiento Seguridad del levetiracetam como tratamiento adyuvanteadyuvante

en la epilepsia: el estudio SKATE en Españaen la epilepsia: el estudio SKATE en EspañaREV NEUROL 2004; 38 (12): 1117-1122

J. Salas-Puig a, J.M. Serratosa b, C. Viteri c, A. Gil-Nágel Rein

Reducción porcentual respecto del valor histórico basal en la frecuencia de crisis parcialespor semana durante el período de tratamiento en las distintas visitas.

Porcentaje de pacientes que experimentaron una reducción ≥ 50% (porcentaje de respondedores)y de pacientes que experimentaron una reducción del 100% (desaparición de las crisis)

Eficacia del levetiracetam Vs. dosis.Eficacia del levetiracetam Vs. dosis.Porcentaje de pacientes con supresión de las crisis o respuesta al tratamiento(reducción superior al 50% de las crisis). n= número de pacientes con diversas dosis de LEV o con placebo.

REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S110-S116Herranz J.L., Argumosa A.

Eficacia de los nuevos antiepilépticos valorando la tasa de eficaciaEficacia de los nuevos antiepilépticos valorando la tasa de eficaciaEn este análisis se resta el porcentaje de pacientes con respuesta al antiepiléptico (reducción igual o superior al 50% en el número de crisis) del porcentaje de pacientes que respondieron al placebo. REV NEUROL 2002; 35 (3): 227-230

Arroyo S.

Metanálisis de la eficacia de los nuevos fármacos Metanálisis de la eficacia de los nuevos fármacos antiepilépticosantiepilépticos

Valoran la respuesta como reducción del número total de crisis superior al 50%

Las OR más altas indican mayor eficacia.

REV NEUROL 2002; 35 (3): 227-230Arroyo S.

Metanálisis de ensayos clínicos con nuevos antiepilépticos Metanálisis de ensayos clínicos con nuevos antiepilépticos Mediante la técnica del número necesario de pacientes queMediante la técnica del número necesario de pacientes que

se tratan para conseguir uno que responda (NNT)se tratan para conseguir uno que responda (NNT)

REV NEUROL 2002; 35 (3): 227-230Arroyo S.

.

Seguridad y Seguridad y TolerabilidadTolerabilidad

Tasa de efectos adversos de los nuevos antiepilépticos Tasa de efectos adversos de los nuevos antiepilépticos Pacientes que experimentan cada tipo de efecto adverso con el tratamiento antiepiléptico, menos la proporción de pacientes que sufren efectos adversos con el placebo

REV NEUROL 2002; 35 (3): 227-230Arroyo S.

Metanálisis de la tolerabilidad de los nuevos fármacos antiepilépticosMetanálisis de la tolerabilidad de los nuevos fármacos antiepilépticosValorando la tasa de retirada del tratamientoValorando la tasa de retirada del tratamiento

Las odds ratio (OR) más bajas indican una mejor tolerabilidad.

REV NEUROL 2002; 35 (3): 227-230Arroyo S.

Buscando el Buscando el Antiepileptico IdealAntiepileptico Ideal

Sistema de puntuación para valorar las característicasSistema de puntuación para valorar las características farmacocinéticas de los fármacos antiepilépticos farmacocinéticas de los fármacos antiepilépticos

REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S110-S116Herranz J.L., Argumosa A.

Características farmacocinéticas de los antiepilépticos en comparación con las del

‘fármaco ideal’.

REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S110-S116Herranz J.L., Argumosa A.

KOPODEX®

Mecanismo de acciónLevetiracetam previene selectivamente la Levetiracetam previene selectivamente la

hipersincronización del estallido epileptiforme y la hipersincronización del estallido epileptiforme y la propagación de la actividad convulsiva:propagación de la actividad convulsiva:

Bloque los Canales de Ca++ de alto voltaje, reduciendo en esta forma el potencial de convulsión.

Revierte la inhibición de corrientes de Cl-, dependientes de GABA y Glicina

Inhibe las corrientes de K+ de rectificación retardada

En resumen, Levetiracetam tiene una acción selectiva sobre los patrones anormales de actividad neuronal, actuando por un mecanismo diferente al de los demas AEDs

KOPODEX® Indicaciones y UsoIndicaciones y Uso Levetiracetam está indicado en los

pacientes adultos con epilepsia, como terapia concomitante en el tratamiento de las crisis convulsivas de inicio parcial, con o sin generalización secundaria.

ContraindicacionesContraindicaciones Hipersensibilidad

KOPODEX® Precauciones y Precauciones y advertenciasadvertencias Si se ha de suprimir la medicación con Levetiracetam se

recomienda retirarlo de forma gradual (por ejemplo, reducciones de 500 mg dos veces al día cada 2 a 4 semanas).

Pacientes con insuficiencia renal pueden requerir un ajuste de la dosis.

No es necesario el ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada.

EMBARAZO No debe utilizarse durante el embarazo, a menos que

sea estrictamente necesario.LACTANCIA No se recomienda la lactancia natural durante el

tratamiento.PACIENTES PEDIATRICOS

KOPODEX® Dosis y AdministraciónDosis y Administración

Vía oral. Con o sin los alimentos. Dosis diarias de 1000, 2000 o 3000 mg,

divididos dos veces al día. Dosis habitual en adultos y adolescentes de más de 16 años

Iniciado con una dosis de 1000 mg/día, administrada dos veces al día (500 mg bid) como terapia concomitante.

Se pueden realizar incrementos de dosis de 1000 mg/día cada 2 semanas hasta una dosis máxima de 3000 mg/día.