~IHIIIIIIIIIIlHllIlIlIllIilillllllllnIllIlllJj"I.Wiljj"",,,,""""'"''''''''''''

Kocatepe TIp Dergisi (2002), 3, 01-08 The Medical Journal of Kocatepe 2002, Afyon Kocatepe Universitesi

FLAVONoiDLER FLAVONOIDS

Ahmet KAHRAMAN , Mustafa SERTESER, Tillay KOKEN

Afyon Kocatepe Oniversitesi, TIp Fak., Biyokimya AD. AFYON

OZET:Son yapilan arastirmalar, yaygm olarak kullanilan gidalann besinsel ozelligi olmayan ve bazi kanser tiirleri ve kardiyovaskiiler diizensizlikler gibi kronik .hastahklara karsi koruma saglayabilen bilesiklcr icerdigini ortaya koymustur, Antikanserojen ve diger yararli ozellikler iceren bu bilcsikler diyetsel antioksidanlar olarak da adlandmlmaktadirlar, Onlann koruyucu etkisinin en onernli nedeni antioksidan aktiviteye sahip olmalan ve serbest radikal yakalama kapasiteleri yuzundendir. Son yillarda en 90k arastinlan diyetsel antioksidanlardan biri olan flavonoidlerin sayisi yaklasik 4000'in uzerinde olup sebzeler, meyveler, hububat, cay ve kimuzi sarapta bol miktarda bulunrnaktadir.

Bu cahsmanm amaci, iilkcmizdc bol bulunan yukanda bahsedilen gidalann antioksidan kapasitelerinin nedenlerinden biri olan flavonoidlere dikkat cekrnek ve bu flavonoidlerin diger ozellikleri, yapi fonksiyon ve kaynaklan hakkmda giincel yaklasimlar sunmaktadir. [Anahtar kelimeler: Flavonoidler, antioksidan aktivite.]

ABSTRACT:Recent studies indicated that, widely consumed foods contain some compounds capable of protecting individuals from the development of cancer, cardiovascular disorders and chronic diseases. Those compounds are called dietary antioxidants and their protective efffects as attributed to their scavenging activity. Flavonoids are a large group of antioxidants naturally occur in vegetables, fruits, cereal, tea and red wine. The purpose of this study is to present recent knowledge about structure, function and sources of flavonoids. [Key words: Flavonoids, antioxidant activity.]

GiRiS Biyolojik sistemlerdeki aerobik

metabolizma bazal kosullarda bile prooksidanlar olarak bilinen reaktif oksijen uriinlerini (ROS) olusturur (1). DNA, lipidler, proteinler gibi biyolojik moleklillerin prooksidan hasanna karst koymada endojen ve eksojen kaynakli antioksidanlara gereksinim vardir. Eger prooksidanlar asm olusursa oksitatif stres yada oksitatif hasar meydana gelir. insanlardaki bircok hastahk (kanser, kardiyovasktiler dlizensizlikler vb.) prooksidan hasara eslik eder. Bu hastahklann antioksidanlar tarafindan onlcnmesi konusu son yillarda tibbi literatiirde onernli bir yer tutrnaktadrr. Antioksidanlar etkilerini ROS 'nin olusumunu onleyerek ve/veya ROS'ni temizleyerek gosterirler, Eksojen kaynakh antioksidanlann bircogu bugiin yaygin olarak kullandrgnruz gidalarda bulunmaktadir,

Bunlar; bazi vitaminler, flavonoidler, polifenoller, ve diger bilesikleri kapsamaktadir (2). Flavonoidler yillar once arastmlmaya baslanmasma ragmen son yillarda onem kazanan calismalar flavonoidlerin antioksidan ozclliklcrinin yanmda antiinflamatuvar, antiviral, antiallerjik, antitrornbotik ve diger ozclliklcrinin de bulundugunu gostcrmektedir Sayilan 4000' in uzerinde oldugu tahmin edilen flavonoidler cay, elma, sogan, baklagiller, domates ve kirmizi sarapta bol miktarda bulunmaktadir (2,3,4).

Bu cahsmanm amacr cesitlilik, kalite ve kantite bakimmdan bir bitki cenneti olan tilkemizde cok az bilinen flavonoidlere dikkat cekmek ve bir flavonoid olan quercetin (3,5,7,3' ,4' -penta hidroksi flavonol) ile yapugmuz calisamalardan ornekler vererek flavonoidler hakkinda guncel yaklasimlar sunmaktir.

FLAVONoiDLERiN YAPI VE nedeni yle pol ifenolik bil esikler olarak kabul OLUSUMLARI edil irler (Sekil I) . iskelet yapil anrun farkh

San renkli olmalan nedcniyle latince 'san ' olm asm a gore [lavon, flavonol, flavonon, anlamma gelen 'fl avus ' sozciigiinden biflavonoid, kalk on gibi tiirleri vardir (4,5 ,6), tiiretilerek 'flavonoid ' adirn alrmslardir, 15 C (Sekil 2). Flavonoidleri P vitamini olarak kabul atornlu 2- fenil ben zopiron (difenil propan) eden goriisler mevcuttur (7), yapisi (C6- CrC6) gosterirler. Bu yapilan

3'

8 1 2 '~4

CD? 7~~5 6~ 6'

5 \ I 3 o

(a) ~)

Sekil I. (a) Kromon (bc nzopiron) yapisi, (b ) Fenil benzopiron yapisi. propanoid bile siklerinden olusmustur (5,6, 8).

Fl avon oidler bitkisel gida larda bol ve Sekil 2'de goriil en fenil benzopiron yapismda yaygm o larak bulunan bil esiklerdir, Bitkilerin nurn aralarl a gos terilen yerle rdek i karbon ikincil metabolitlerindendir. Yasamsal atomlanna hidroksil (- OH) gruplan nm ge reks inimleri icin kull andiklan baglanmasiyla cok cesitli flavonoidler karb onhidratlar, aminoasitler gibi birincil meydana gelmi stir (Ta blo I) . Bazi - OH metobol itlerden ttire rler. Fe nil benzopiran gruplanna seke r, metil , siilfat ve benzeri ya pist A, B, C halkalanndan meydana gruplann konjugasyonu ile ise bu ge lmistir. A halk asi g likoz metaboli zmasi fla vonoidlerin konjugasyon tirUnler i me yd ana sonucu o lusa n ase til koenzim A 'dan olusan gelmektedir. Ornegin bir flavonol olan malonil koen zim A'run 3 molekiil tiniin qu ercetin ' in 3, C atomuna bagh -OH grubuna konden zasyonu ile, B ve C ha lkalan isc yinc rutinozun konjugasyonuyla olusan flavon oid glukoz mctab oli zm asi so nuc u olusan sikimik rutin olara k adlandin lmaktadir (7). asit uzerinden sinnamik as it gib i fenil

2

~yO ~"i-I~ ~ I I '-O H0J

II o o

FlaIfOn cJ

~",-rO ~ I I OH

o

Clhidrofla\Onol Fl :rv:lnco

BillalfOnoid

<; I I0:). I

o I ~V

lzofavon

OH...__O c--, I IlOCjI OH

o

Kjkon

Sekil 2. Flavonoidlerin iske1et yapilan .

3

Tabl o I. Farkh iske let yapi lanna gore flavon oidl er . A3II

FLAVONLER FLAVONOLLER FLAVANONLAR K.Il

Chrysin Quercet in Naringenin

Apigenin Rutin Eriodiktol

Luteol in Kaempferol Hesperidin

Rhamnetin

FLAVANOLLER OiHloROFLAVONOLLER SIFLAVONOioLER

Catech in Taksifolin Amentoflavon

Epicatechin Slibin

:011 hai .iaIII

f) Protein kinaz enzimini inhibe ede r (6) . Sayi lan yak lasik 400 0 ' in uzcrinde oldugu g) Laktat transportunu enge ller (6) .

tahmi n edilmektedir. Elma, sogan, baklagi ller, Flavon oidlerin serbest rad ika l yakalama ve hub ubat, domates, tu runcgiller , yay ve kirmrzi antio ksida n oze llikle rinin yapilarmda bulunan sa rap ta bol bulunurlar. No rma l insan diyetiyle iic gru pta n iler i ge ldigi one siiril lmektedir (4). gunliik orta lama Ig. flavonoid ahndrgi tahmi n Bu yapisal gru plar su nlard ir: edi lmektedir (4,6,9, 10, 11). 1. B halk asmdak i o-d ihidroksi (katesol)

grub u (ra dikal hedef yeri). FLAVONo iDLERiN YAPI-AKTiviTE 2. C halk asmdaki 4-okzo gru bu ile 2-3

n.tsxtst cift bagi (e lektro n de lokalizasyonu icin Flavonoidler antitok sidan ozellik lerini gereklid ir).

gos terebilmek ici n serbest radikallerle 3. 3 ve 5 hid rok sil grupl an (maksima l rea ksiyona gi rerek onlan etkis iz hale ge tiri rler. radika l yakalama ve metal se latlarna icin F lavonoid lerin etki mekanizmalanrn su seki lde gereklid ir) . . ac iklayabi liriz : Bu tiC; fonk siyon el grubu quercetin

a) Sti peroksit radika li (02- ' ) ve hidroksil uzerinde gorebi lir iz (Sekil 3). Dc; grubun radika lini ('OH) ve sing let oksijeni hepsi ne sahip olan flavon oidler maksimu m e 02) tem izler. (4 , 12, 13, 14) . akt ivite gosterirken, eksik gruba sah ip olan lann

b) Pero ksil radika lini (RO O) ve alkoksi l aktivite leri daha dusuktur. Ornegin 0,1 mM radika lini (RO') yakalar, lipid peroksil qu ercet in ' in malondiald ch it (M DA) olus umu (LOO ' ) zincirini kirar Iizeri ndeki inhibisyonu oram % 70 iken ayru (10,13, 15,16,17, 18) . ko nsa ntrasyondaki ruti n' in bu etkisi % 64 'e

e) Sikloo ks ige naz ve lipook sige naz diism ektedi r. Vine ay m kon san trasyona sahip enzimleri ni inhibe eder (3 ,16) . dios min (5, 3 dihidroksi flavon )'in MDA

d ) De mir ve bakir g ibi gecis metall er ini inhibisyon oram % 6'dlr ( 18). se latlar (1 3). Flavonoidlerin bir lipid peroksil radikali

e) Enzim fonks iyo nlan na bagimlr (LO O') ile reaksiyonu cok mu htcmel o larak su ka lsiy um mod tilasyonu yla htieresel seki lde gosterilebi lir (4) .

regti lasyonda onemli bir ro l oy nayan Ph OH + LOO'~PhO' + LOH kuc uk bir asi dik protein o lan PhO'+ LOO'~ LOO-Ph (=0) ka lmo dtilini inhibe eder (6) .

4

PhOH: Flavonoid, LOH: Alkol, PhO': Flavonoid aroksil radikali, LOO-Ph (=0): Kararli yapi .

Flavonoidlerin gidalarda baskin olan forrnu glikozid seklinde olamdir. Bu forrnun bagirsaklardan emilimi ise yahn formuna gore daha guctur.

FLA VONoiDLERiN DiGER ANTioKSiDANLARLA n.tsxtst Flavonoidler lipofilik antioksidanlardir

fakat yine lipofilik bir antioksidan olan a­tokoferole .(Vitamin E) gore daha hidrofiliktirler. a-tokoferoliin kroman halkasi membran fosfolipitlerinin ester karbonil gruplanyla hidrojen bag: yaparak membranda lokalize olurken daha hidrofilik olan flavonoidler ise mernbranm polar yuzune yakin sekilde lokalize olrnaktadrrlar. Boylece sulu peroksil radikallerini kolayca yakalayarak lipit peroksil radikallerine a-tokoferolden daha hizh sekilde etki etmektedir. Flavonoid ahrm bu sekilde a-tokoferol tUketimini engellemektedir. Yine lipofilik bir antitoksidan olan askorbik asit (Vitamin G) membranm polar yiiziine lokalize olarak anti oksidan aktivitesini gosterrnektedir (19). Ozetle membran icindeki serbest radikaller bu iic antioksidan tarafindan temizlenmektedirler. Bu antioksidanlann serbest radikaller Uzerindeki etkilerinin sinerjik oldugu bildirilmistir. Bir flavonol olan quercetin ve askorbik asit o-tokoferol radikalini regenere etmektedir. Askorbik asit quercetin radikalini de rejenere etmektedir. Olusan askorbil radikalide rediikte glutatyon (GSH) tarafindan askorbat'a donusturulur. Quercetin radikali GSH tarafmdan da rejenere edilmektedir. Quersetin ' in askorbik asitle a­tokoferol' den daha gUC;1U bir antioksidan oldugu ileri siiriilmektedir (I 1,19) .

FLA VONoiDLERiN CANLILAR DZERiNDEKi ETKiLERi

Flavonoidlerin antioksidan ozelliklerinden baska ozellikleri de oldugu bildirilmistir, Bu ozellikleri asagidaki gibi ozetleyebiliriz (2,6,8, I7,20,21,22,23).

I) Antitumor etkisi

------'" 5

2) Antiviral etkisi 3) Antirombotik etki 4) Antiinflamatuar etki 5) Antiallerjik etki 6) Aterosklerosis ve kroner kalp

hastaliklanndan koruma etkisi 7) Vasodilatasyon etkisi 8) Hucresel imrnunitenin sitUmUlasyonu

etkisi Antitumor etki mekanizmast: a) Hucreler

arasi iletisirni artirmakla, b)' Omitin dekarboksilazi ve timidinin DNA'nm yapisma kaulrnasiru inhibe etmek suretiyle hiicre proliferasyonunu inhibe ederek, c) ilgili reseptorleri bloke ederek antiproliferatif etki gostererek, d) Laktat transportunu inhibe ederek, e) Kalmodulini inhibe ederek vaskuler dokunun endotelyumundaki nitrikoksit (NO) sentezinin regulasyonunu duzenlernek suretiyle antitumor etkisi gosterir (6).

Antiviral etki mekanizmast: Flavonoidlerin antiviral etkisi viral proteinlere baglanma yetenegi ile ilgilidir. Ornegin metil quercetin' in poliovirUsUnUn replikasyonunu ve hUcresel protein sentezini bloke ederek onledigi tesbit edilmistir (2,6).

Antiinflamatuvar etki mekanitmast: Mast hiicre ve histamin sahmmmi ve lukotrien sentezini inhibe ederek etkilerini gosterirler (2,6) .

Antitrombotik etki mekanizmast: Platelet cAMP konsantrasyonunu artirarak, siklikfosfodiesteraz aktivitesini inhibe ederek, platelet agregasyonunu onleyerek, eikozonoid metabolizmasmdaki reaksiyonlan bircok noktada inhibe ederek (ornegin prostoglandin 12 aktivitesini artirarak, tromboksan sentezini inhibe ederek, tromboksan reseptorlerini bloke ederek, siklooksigenaz ve lipoksigenazi inhibe ederek) etkilerini gosterirler (6,22).

Vazodilatasyon etki mekanizmast: NO sentezini duzenleyerek etki ederler (6).

Antiallerjik etki mekanizmast: Mast hiicre ve histamin salimrmm inhibe ederek etkilerini gosterirler (2,6).

Hiicresel immiinitenin stimiilasyonu etki mekanizmast: Flavonoidler bu . etkilerini makrofajlann fagositoz etkisini, mast

hucrelerinin akti vasyonunu, ve notrofiller (22,25). Y.Z. Wang ve arkadaslan yaptiklan tarafmdan oksidanlann sahmrrurn baskilayarak cahsrnalarda ise (25 ,26). farelerin derisinde gosterirler. Flavonoidler immunolojik cevaplan ultraviyole 1~lgmm olusturdugu tumorogenezisi bifaziktir. Yuksek konsantrasyonda farelerin icme suyuna koyduklan yesil yay 1. stirnulasyon etkisi gosterirlerken, diisiik ekstraktirnn inhibe ettigini ileri surdiiler. konsantrasyonda tam tersi etkiye sahiptirler. Daha once ratlarla yapilan cahsmalarda Lenfosit proliferasyonuna neden olurlar( 6) . ultraviyole A 1~lgmm ratlann karaciger ve

Aterosklerosis ve kroner kalp derilerinde artrms MDA seviyeleri ve azalrms hastaltklarindan koruma etki mekanizmast: antioksidan enzim aktiviteleri (glutatyon Flavonoidler serbest radikalleri yakalayarak, peroksidaz, glutatyon reduktaz, superoksit siklooksigenaz ve lipoksigenaz enzimlerini dismutaz, katalaz) ile yansitilan oksidatif stres inhibe ederek lipid peroksidasyonunu onlernek olusturdugu, antioksidan olarak veri len

~.

suretiyle aterosklerotik plaklann buyumesini quercetinin ise MDA seviyelerini azaltarak ve onlerler. Aynca antitrombotik etkisi nedeniyle enzim aktivitelerini artirarak oksidatif stresi aterosklerozisten korumaktadirlar (6,23). engelledigi tespit edilrnistir (27,28).

-e, •Hertog ve arkadaslan (23) yasli kisilerle

yaptiklan bir cahsmada yaygin olarak tiiketilen FLAVONoiDLERiN PROOKSiDAN gidalardaki (sebze, meyve ve .cay) 6ZELLiKLERi flavonoidlerin (quercetin. kaernpferol , myricetin, apifenin ve luteolin) bu kisilerde Literatiirde flavonoidlerin faydah 5.miyokardiyal infarktiis insidansirn ve kroner ozellikleri yanmda proksidan ozellikleri kalp hastahklanndan aliim riskini azalttigrm olduguna dair calismalarda mevcuttur. Bu bildirmislerdir. ozellikleri su sekilde ozetlcyebiliriz:

Yuksek yagh diyetle beslenmeye ragmen a) TUmor prornotoru olarak etkisi diistik koroner ateroskleroz riski 'French (3,6,29). 6. paradoksu' olarak adlandmlmaktadir. Yaptlan b) Glutatyon reduktaz enzimini (GR) calismalarda bu Zit iliskinin ktrrmzi sarap inhibe etkisi (30). tiiketiminden kaynaklandrgi ileri silrulmiistur c) Monooksigenaz (31) ve (15,24) . Kirmrzi ~arap tiiketiminin serumdaki siklooksigenaz enzimlerini aktive etkisi dusuk dansiteli lipoprotein (LDL) (6). oksidasyonunu azalttigi, bunun yanmda yuksek dansiteli lipoprotein (HDL) seviyesini artirdigi SONU<; saptanrmsnr. Kirrnizi sarabin bu etkisinin icerigindeki fenolik bilesiklerden ve Gidalar, iyi bilinen antioksidan vitaminler s. flavonoidlerden kaynaklandigi bildirilmistir, ( Vit. E, Vit. C) yarunda, onlar kadar etkili (16 ,24). Yine yapilan bir cahsmada kimuzi antioksidan ozelliklere sahip flavonoidleri de sarabin serumun antioksidan kapasitesini icermektedir. Giinliik olarak tiiketilen gidalarla 9.arnrdrgi gorulmustur (I ). alman flavonoidlerin bu ozelliklerinin

Daha once yapilan cahsmalarda caylann molekuler yapilanndaki fonksiyonel (yesil yay, siyah yay. kokulu yay) yiiksek gruplardan kaynaklandigi tesbit edilmistir. miktarda flavonoid icerdigi tespit edilrnistir

6

~ .

11

I • . , ,,,4

KAYN AKLAR 1. Whitehead TP, Robinson D, Allaway S,

Syms J, and Hale A. Effect of red wine ingestion on the antioxidant capacity of serum. Clin . Chem. 41/1 : 32-35 ,. (1995)

2. Stavric B. Role of chemopreventers in human diet. Clin. Biochem. 27(5):319-3 32. (1994)

3. Stavric B . Quercetin in our diet: from potent mutagen to probabl e anticarcinogen. Clin. Biochem , 27(4):245­248 . (1994)

4. Bors W, Heller W , Michel C, Saran M. Flavonoid as antioxidants: Det ermination of radical- sca venging efficiencies Methods in Enzimology, 186:343-355 . (1990)

5. Ptittin EA . Centaurea thracica (Janka) Hayek ve Centaurea Pichleri Boiss. Subsp. Pichleri Flavonoidleri. Doktora tezi . T .e. An ado lu D. Saghk Bilimleri Enstitiisii. Esk isehir., (1987)

6. Formica JV , Regelson W . Review of the biology of quercetin and related bioflavonoids. Fd. Chem .Toxic. 33 (12) :1061-1080. (1995)

7. Sorata Y, Takaham a U, Kimura M. Protective effect of quercetin and rutin on photosensitized lysis of hematoporphyrin. Biochim . Biophys. Acta. 799 : 313-317. ( 1984)

8. Heller W , Forkmann G. Flavonoids: Advances in Research (J .B. Harborne ed. ). p. 399, Ch apman & Hall , London.. (19 88)

9. Booth AN, Murray CW,Jones FT, Deeds F. The metabolic fate of rutin and quercetin in the an imal bod y. Federation Pro c. 18:251-257. (1956)

10. Elengovan V, Sekar N, Govindasamy S. Chemopreventive potential of diet ary bioflavonoid s against 20 ­methylcholanthrene-induced (1994) tumorigenesis. Cancer Lett. 87:107-113 .

11. Takahama U. Inhibition of lipoxygenase ­dependent lipid peroxidation by quercetin:

Mechanism of antioxidativefunction. Phytochemistry. 24(7): 1443-1446. (1985)

12. Hu sain S.R, Cill ard J , Cill ard P. Hydroxyl radical scavenging activity of flavonoids , Phytochemistry. 26(9):2489-2491 . (1987)

13. Morel I, Lescoat G, Cogrel P, Sergent 0 , Pasdeloup N, Brissot P, Cillard P, Cillard J . Antioxidant and iron-chelating ac tivities of the flav onoids catechin, quercetin, and diosmetin on iron-loaded rat hepatocyte cultures. Biochem . Pharmacol. 45(1 ):13­19. (19 93)

14. Robak J, Gryglewski RJ . Flavonoids are scavengers of superoxide anions. Bio chem. Pharmacol . 37(5): 837-841. (1988)

15. Frankel EN , Kanner J, German r.s, Parks E, Kinsella JE . Inhibition of oxidation of human low-density lipoprotein by phenolic substances in red wine. Lancet. 341 :454-457. (1993)

16. Moroney MA, Alcaraz MJ , Forder RA , Carey F, Hoult JRS . Selectivity of neutrophil 5-1ipoxygenase and cyclo­ox ygenase, inhibition by an anti­inflammatory flovonoid glycoside and related aglycone flavonoids. J. Pharm. Pharmacol . 40 :787-792. (1988)

17. Skaper S .D, Fabris M, Ferrari V.; Carbonare M .D, Leon A. Quercetin prot ects cuteneous tis sue -associated cell types including sensory neurons from oxidative stre ss induced by glutathione depletion: Cooperative effects of ascorbic acid. Free Rad. Bioi. Med. 22(4) :669-678. (1997)

18. Ratty AK. and Das NP. Effects of flavonoids on nonenzymatic lipid peroksidation: Structure-activity relationship. Biochem Med Met BioI. 39 :69-79. ( 1988)

19. Terao J, Piskula M, Yao Q. Protective effect of epica tec hin, epicatechin gall ate and quercetin on lipid peroxidation in pho spolipid bilayers. Arc. Biochem. Biophys. 308(1 ):278-284. (1994)

7

j

I

20. Herto g MGL, Hollm an Co ntent of potentially

PCH , Putte B. anticanceroge nic

27 . inal ME and Kah raman A. The prot ective effect of flavonol quercetin against

1 ]

flavon oids of tea infussi ons, wines, and ultraviolet a indu ced oxida tive stress ill fru it j uices . J. Agric. Food Chem . rats .154 :21-29. (2000) I 41 :1242-1246. (199 3) 28. inal M.E, Kahraman A and Koken T.

21. Cao G, Sofie E, Prior RL. Antioxidant and Ben ifical effects of quercetin on oxidative prooxid ant beh avior of fla vono ids: stress induced by ultra violet A. Clin and Structure-activity relationships, Free Rad. Exp DermatoI.26(6):536-539. (200 1) BioI. Med. .22 (5) :749-760. ( 1997) 29. Gaspar J, Laires A, Monteiro M, Laureano

22. Grygle wski RJ, Korbut R, Robak J, Swies 0 , Ramos E, Rueff J. Quercetin and the 1. On the mechanism of anti thromb otic mutageni city of wine. Muta genesis. 8 acti on of flavonoids. Biochem. Pharm acol. (I ):5 1-55. (199 3) 36 (3) :3 17-322. (1987) 30. Elliott AJ, Scheiber SA , Thomas C,

23. Hertog MGL, Feskens EJM , Hollm an Pardin i RS. Inh ibition of glutathione PCH , Kafan M.B, Kromh out D. Dietary reductase by flavonoids. Biochem. antioxidant flavonoids and risk of Pharmacol. 44 (8): 1603-1 608. ( 1992) coronary heart disease: the Zutphen 31. Siess MH , Guillermic M, Le Bon AM. Elderly Stud y. Lan cet , 342:1007-10 II. Suschetet M. Inducti on of monooxygenase (19 93) and transferase activities in rat by dietary

24 . Fuhrman B, Lavy A, Aviram M administration of flavonoid s, Xenob iotica. Consumption of red wine with meals 19 (12):1379-1386 . (1989) reduc es the susceptibility of human plasma and low-den sity lipoprotein to lipid Yazarlar: peroxidation. Am. 1. Clin. Nutr. 6 1:549 ­ A. KAHRAMAN: Yrd . Do<;. Dr. , Afyon 554. (19 95) Kocat epe Universites i, TIp Fak ., Biyokirnya

25. Wang Y-Z, Aga rwal R, Bickers DR. AD.AFYON Mukhtar H. Protection against ultraviol et M.SERTESER: Yrd. Doc;: . Dr. , Afyon B radiation-induced photocarcinogenesis Kocatepe Univers ites i, TIp Fak., Biyokimya in hairle ss mice by green tea polyph enol s. AD.AFYON Carcinogenesis. 12(8): 1527-15 30. (1991 ) T.KOKEN: Yrd . Doc;: . Dr., Afyon Kocatepe

26 . Wang Y-Z, Hu ang M-T, Ferraro T , Wong Universites i, TIp Fak. , Biyokimya AD. AFYON C-Q, Lou Y-R, Reuhl K, Iatropoulos M, Yang CS , Co nney AH . Inhibitory effect of Yazisma Adresi: gree n tea in the drinking water on Yrd . Doc. Dr. Ahmet Kahraman , Afyon tumorigenesis by ultraviolet light and 12­ Kocatepe Un iversitesi TIp Fakiiltesi, 0 -tetradecanoylphorb ol-13-acetate in the Biyokimya AD .03200, AFYON skin of SKH-I mice. Cancer Res. Tel : 0272 2171753/126 52:1162- 1170. ( 1992) Fax: 0272 2172029

E-M ail: ahmetkah@aku.edu.tr.

8