Inmunidad contra Microorganismos IIAntonio E. Serrano PhD. MT. BSc08 Noviembre 2011@Xideralxideral.com

INMUNOLOGÍA DE LA PARASITOSIS

Parasitismo

• Fenómeno biológico interdependiente y dinámico entre dos organismos:• PARÁSITO y HUÉSPED

• Cualquier organismo que vive sobre o dentro de otro organismo vivo, del que obtiene parte o todos sus nutrientes y al que causa trastornos de variada intensidad, pudiendo a veces, poner en peligro su existencia

Parasitología

• Párásitos en Medicina

• PROTOZOOS.

• HELMINTOS.

• ARTRÓPODOS

• Conocer las características del agente y sus mecanismos de agresión y evasión

• Conocer los mecanismos de defensa del huésped

PARÁSITO

ADAPTACIÓN E INTEGRACIÓN

• Supresión de las inmunorreacciones.

• Estimulación antigénica prolongada.

“NO EXTRAÑO”

ÉXITO

TRASTORNO GRAVE

Muerte del hospedador

Pérdida de la fuente de alimento

FRACASO

Inmunidad contra parásitos

Resistencia Natural

• Especie

• Edad

• Raza

• Sexo

• Nutrición

• Estado inmunológico

Mecanismos Inmunológicos

• Innata• Inflamación local

• Fagocitosis

• Complemento (vía alterna)

• Adquirida• Respuesta inmune humoral

• Respuesta inmune celular

Inmunidad Adquirida

Protozoos Extracelulares Protozoos Intracelulares

RI Humoral

IL-4, IL-5, IL-10

LTh-2

RI Celular

IFN-, TNF

LTh-1

MØ

LTc

Acción de Anticuerpos sobreProtozoos extracelulares• Opsonización

• Fagocitosis.

• Aglutinación• Inmovilización.

• Activación del complemento (vía clásica).

• Citotoxicidad anticuerpo dependiente (adcc).

Parasitos Intracelulares

• Inmunidad celular

FAGOCITOSIS

(célula infectada + protozoo)

CITOTOXICIDAD

DIRECTA

MacrófagoLT c

Evasión Inmune Parasitaria

• Localización en sitios privilegiados

• Variación antigénica

• Mimetismo

• Inmunosupresores

• Complejidad del ciclo

Variación Antigénica

• Mecanismo más común:

• MODIFICACIÓN RÁPIDA y REPETIDA de ANTÍGENOS DE SUPERFICIE

• (“glucoproteínas variantes de superficie” o VSG)

0 2 4 6 8 10 12 semanas

Tripanosomas

en sangre

Inmunidad contra Helmintos

• Parásitos obligados, completamente adaptados, que producen enfermedad subclínica y leve

• Enfermedad aguda:• Inmunodepresión

• Adaptación incompleta

• Invasión masiva

• Morbilidad no Mortalidad

Mecanismos Inmunes contra Helmintos

RESISTENCIA

NATURAL

MECANISMOS

INMUNOLÓGICOS

Inmunidad innata • INFLAMACIÓN

Inmunidad adquirida• HUMORAL

• CELULAR

Factores del PARÁSITO

• presencia de diferentes estadíos intraespecie

•competencia interespecie

Factores del HOSPEDADOR

• edad

• sexo

• constitución genética

• raza

• nutrición

Hormonal

Inmunidad Adquirida

• Objetivos

1. Penetración de la Cutícula

2. Ataque puntosdébiles de superficie

• Respuesta

• TH2

Macrófago

Antígenos del parásito

MHC II

LTh1

Infestación crónica

Ig MIgG Ig A

LTh2

LB

IL-4

IL-10

IL-13

Eosinófilos

Mastocitos

Ig E

DEGRANULACIÓN

Respuesta Inmune HumoralPrimer Contacto

Respuesta Inmune humoral

Acción directa

• Neutralización de enzimas larvarias

• Bloqueo de poros bucal y anal

• Inhibición de la ecdisis y desarrollo larvario

Indirecta

• Opsonizaciónmacrófagos

• Fijación eosinofílica• enzimas líticas

• eicosanoides

• citocinas (IL, TNF)

• radicales de oxígeno (explosión respiratoria)

Respuesta Inmune HumoralSegundo Contacto

Macrófago

Ig M Ig G Ig A

+ MACRÓFAGOS

• OPSONIZACIÓN

• DESTRUCCIÓN

Ig E +

Células cebadas

DEGRANULACIÓN

Factores

VASOACTIVOS

Factores

QUIMIOTÁCTICOS

Enzimas

LÍTICAS

• histamina

• serotonina

• leucotrienos

• proteasas

• fosfolipasas

Eosinófilos

• Los eosinófilos se unen a los parásitos por receptores Fc propios, liberando el contenido de sus gránulos sobre la cutícula de los gusanos

• Proteína catiónica ( ECP): tóxica para la cutícula de parásitos

• Peroxidasa (EPO): cumple función antiparasitaria, al producir metabolitos del O2 (superóxido, peróxido de hidrógeno y otros radicales libres)

Respuesta Inmune Celular• En general POCO EFECTIVA• Puede ser funcional en

determinadas circunstancias:

• Helmintos con gran penetración en la mucosa.

• Helmintos con períodos prolongados en tejidos (Trichinella, Trichostrongylus).

• Helmintos con estadíosincapaces de modular las inmunorreacciones del hospedador (quistes muertos de Taenia solium).

• Dos mecanismos:• Hipersensibilidad tardía:

GRANULOMAS• Citotoxicidad directa

LTh1 LTcMacrófago

Evasión Inmune Parasitaria

• Pérdida de antigenicidad por selección natural (haemonchus)

• Mimetismo Molecular de antígenos del hospedador (plathelmintos)

• Enmascaramiento por adsorción de antígenos del hospedador (tenias)

• Variación Antigénica (trichinella cambia ag cuticulares)

• Inmunosupresión:

• Inducción de células supresoras específicas (filarias)

• Factores supresores (fasciola, filarias, tenias, oesophagostonum, ostertagia, trichostrongylus)

• Inmunosupresión inespecífica (trichinella)

• Descamación del glucocálix (fasciola)

INMUNIDAD ANTIVIRAL

Clasificación de los virus

• Tres grupos en función de la célula que infecten (huésped genérico)

• Bacteriófagos

• Virus vegetales

• Virus animales

• Rango de huésped: un virus podrá afectar a determinadas especies dentro de cada grupo.

Estructura de Virus • Material genético (ADN o ARN) capaz de replicarse de forma autónoma.

• Capa proteica o cápside que rodea al material genético

• A veces una envuelta membranosa cubriendo a la capa proteica (virus envueltos y desnudos).

1. Adsorción de los virus a las m.plasmáticas.

2. Penetración

3. Decapsidación

4. Transcripción

5. Traducción

6. Replicación.

7. Ensamblaje

8. Liberación

Ciclo de vida

Tipos de Infección

Aguda

• Duración: Días

• Interacción inmunológica: Respuesta del sistema inmune, elimina la infección.

• Ejemplos: catarro común, poliomielitis

Latente

• Duración: Infección aguda y recurrente.

• Interacción inmunológica: Existe respuesta, pero es ineficaz para prevenir las recaídas. La inmuno-supresión condiciona las recaídas.

• Ejemplos: Herpes simplex

Tipos de Infección

Cronica

• Duración: Variable.

• Interacción inmunológica: El virus persiste y se recupera. La respuesta inmune no influye en el patrón de la enfermedad.

• Ejemplos: Rubeola, Hepatitis B, otros.

Lenta

• Duración: Meses a años

• Interacción inmunológica: Desarrollo de la enfermedad inexorable, no afectado por la respuesta inmune. Curso fatal. Presencia de priones.

• Ejemplo: Kuru, Creutzfeld-Jacob, otros.

• La inmunidad contra los virus debe ser capaz de actuar en las distintas poblaciones de células infectadas.

• previo a la invasión celular, en la etapa inicial de la infección

• después de la invasión cuando los virus son inaccesibles a los anticuerpos y fagocitos.

InmunidadAntiviral

Fases de la respuesta Inmuneviral• Inmediata:Innata,

inespecífica, sin memoria (menos de 4 h).

• Temprana: Inespecífica, inducible, sin memoria

• (4 a 96 h).• Tardía:Específica,

inducible, con memoria, células T específicas (más de 96 h).

• NK, Ausencia receptores celulares.

• Interferones (IFN) α, β; NK activadas por IFN gamma.

• Anticuerpos específicos

• Células T• Linfocitos T citotóxicos

Relaciones entre Células y Virus• Algunos virus no dañan funciones vitales de la célula, pasan

desapercibidos y no despiertan una respuesta inmune efectiva.

• Tienen un efecto sutil, persistente, alterando una función especializada de la célula, no esencial para su supervivencia, pero sí para el organismo.

• Ejemplo: LCMV (virus de la coriomeningitis linfocítica)

Naturaleza de la reacción virus-hospedero • Parámetros virales: Citopatogenicidad,

• Cinética, tropismo celular y tisular, susceptibilidad a otros mecanismos de resistencia (IFNs).

• Variables del sistema inmune: Especificidad, cinética, duración de inmunidad humoral y celular.

• Mecanismos efectores no específicos: complemento, interleucinas y fagocitos

Factores en la PatogenicidadViral en Infecciones Crónicas• Composición genómica del virus

• Estrategias de replicación

• Inducción de respuestas de inmunidad innata

• Sensibilidad a los mecanismos de la inmunidad innata

• Mecanismos de escape viral a la inmunidad adaptativa

RestricciónMHC

• El reconocimiento por células T está restringido por el MHC del individuo que es un grupo de genes extremadamente polimórficos.

• Existe restricción MHC I y MHC II

Los Interferones (IFNs)

• Proteínas capaces de interactuar con células no infectadas y producir un estado “antiviral”, estimulando la síntesis de proteínas que interfieren con la transcripción y la traducción del RNA viral. Su producción se debe a la infección viral y a otros estímulos.

• Existen IFNs (tipo I) α y β procedentes de todas las células nucleadas, infectadas por virus.

• El IFN I se produce principalmente por las células:precursorcélulas dendríticas/ células productoras IFN tipo I “profesionales”.

Interferón γ

• El interferón γ se produce en células T, NK, por exposición a antígenos específicos y activa monocitos y macrófagos, mejorando su habilidad para procesar y presentar antígenos.

• El IFNγ activa las células NK y las células efectoras de ADCC dando origen a los síntomas: fiebre, malestar y mialgia.

• El TNF también tiene efectos antivirales.

Células NK y Virus• Las células NK son

importantes factores en la inmunidad innata antiviral,

• IFNs alfa y beta y otras citocinas regulan la respuesta de NK :citotoxicidad,prolifera-ción y producción de gamma IFN.

• Ciertas infecciones virales inducen a IL-12 a modular producción de IFN gamma por NK y a mecanismos antivirales.

• También aumenta el potencial lítico de las células NK cuya función principal es matar las células infectadas por virus.

• modula la expresión de moléculas MHC, aumentando la expresión de las moléculas MHC clase I e inhibiendo las de clase II. Así mejora la eficiencia de los linfocitos T citotoxicos que reconocen antígenos extraños asociados a moléculas MHC de clase I.

Células NK

• las células NK lisan muchas células infectadas por virus, constituyendo uno de los mecanismos efectores principales en los estadíos iniciales de la infección viral.

• Además del IFN tipo 1, el IFN-γ, el TNF y la IL-2, aumentan el potencial lítico de estas células.

Anticuerpos

• En las etapas iniciales de la infección, los anticuerpos específicos dirigidos contra:

• Envoltura

• Cápsides

• Adsorción

• Impiden la unión con el receptor celular (Neutralizantes)

Anticuerpos

La IgA de

las mucosas

es importante

en la

neutralizació

n de virus

que ingresan

al organismo

por vía

respiratoria o

digestiva

Linfocitos T Citotóxicos• a) lisis de las células

infectadas por liberación de gránulos que contienen, entre otras macromoléculas, una proteína formadora de poros (perforina)

• b) estimulación de enzimas intracelulares que degradan los genomas virales;

• c) secreción de citoquinas, más específicamente IFN-γy linfotoxina (LT), en menor grado IL-2.

Evasión Viral

• Expresión restringida de genes virales.

• Infección de sitios inmunológicamnte privilegiados.

• Escape viral de reconocimiento por anticuerpos.

• Supresión de las moléculas de superficie requeridas para reconocimiento por células T.

• Interferencia con la presentación del antígeno.

• Interferencia con la función de citocinas y quimiocinas.

• Tolerancia inmunológica.

Escenarios de la Inmunidad en Virus

La inmunidad domina losvirus citopáticos.

Los virus no citopáticosdominan el sistemainmune.

Los dos escenarios estándelicadamenteequilibrados durante lasinfecciones agudas ocrónicas.

• Los grandes virus de DNA codifican para proteínas que presentan homología importante con moléculas de defensa como citocinas y sus receptores, se han llamado : virocinas y viroreceptores.

• Ejemplos: Virus herpes, Epstein Barr, mixovirusde conejo, etc

Evasión Inmune Viral

• Interferón : virus hepatitis B (inhibicion de IFN)

• Función celular inmunológica : Destruccion de linfocitos T CD4 VIH

• Disminución de la presentación del anfígeno: Bloquea las moleculas MCHI , CMV , Herpes simple

• Inhibición de la inflamación: inhibicion de IL 1 y TNF Adenovirus Poxvirus

EvasiónInmune Viral• Variabilidad: En muchos

virus se ha identificado un gran número de tipos serológicamente diferentes

• Respuesta humoral : variación antigénica ejemplo VIH , Gripe. La capacidad viral de variar antigénicamente es uno de los mecanismos de evasión más difundido

Virus VIH

• VIH, se observa una importante variabilidad genética, en los genes env, por errores cometidos por la enzima transcriptasa reversa que pueden conducir a cambios de hasta un 30% en

• Regiones hipervariables de la Gp120

Virus influenza

• Menor o deriva antigénica, resultado de mutaciones puntuales en genes que codifican para HA y NA

• Mayor o cambio antigénico, que obedecen a sustituciones o reordenamientos de segmentos enteros de ARN

Supresión de la respuesta inmune• Virus capaces de infectar células del sistema inmune, linfocitos

o macrófagos, alterando su función e inhibiendo la inmunidad adaptativa.

• Este fenómeno de supresión inmune es visto en infecciones causadas por VIH, virus Epstein Barr, citomegalovirus y virus del sarampión, entre otros

Supresión de la respuesta inmune• Otros mecanismos:

• la expresión limitada de antígenos en las membranas celulares (arenavirus, rabdovirus)

• persistencia viral en sitios poco accesibles a la respuesta inmune (papilomavirus)

• inhibición de expresión de moléculas MHC clase I (adenovirus)