Mesotelioma maligno

DIAGNOSIPATOLOGICA

Massimo Pastormerlo

DIAGNOSI PATOLOGICA

Massimo Pastormerlo 2

MESOTELIOMA MALIGNO

Il mesotelioma maligno (MM) è una neoplasia che origina dalle cellule mesoteliali delle membrane che rivestono le cavità sierose dell’organismo (pleura, peritoneo, pericardio e tunica vaginale del testicolo)

La pleura è interessata dal mesotelioma più frequentemente del peritoneo, con un rapporto da 3:1 a 11:1 o più, secondo le casistiche, con differenze legate al sesso e all’esposizione professionale all’asbesto, che favorisce la sede pleurica e prevale nei soggetti maschi; meno dell1% dei casi coinvolge pericardio e tunica vaginale del testicolo

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MESOTELIOMA MALIGNO

Il MM è difficile da diagnosticare per l’ampia gamma di patologie che simulano questa neoplasia:

sia altri tumori maligni (metastasi di carcinomi, sarcomi),

sia condizioni non neoplastiche (proliferazioni reattive del mesotelio, fibrosi della pleura) La diagnosi di certezza di MM è importante:

per pianificare un corretto regime terapeuticoper definire la prognosiper le implicazioni medico-legali/assicurative o di sanità pubblica, in considerazione della frequente associazione tra MM e precedenti esposizioni ad asbesto

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DIAGNOSI PATOLOGICA

Le raccomandazioni delle Società Scientifiche suggeriscono di non formulare una diagnosi di MM basandosi esclusivamente sul materiale citologico (toracentesi o biopsia percutanea con ago sottile)Un sospetto citologico di MM deve sempre essere seguito dalla conferma su campione tissutale, rappresentativo del tumore, quantitativamente sufficiente per consentire l’adozione di tecniche ancillari (immunoistochimica), nonché in coerenza con il contesto clinico/radiologico e/o chirurgicoLe riprese di malattia e/o le metastasi possono invece essere documentate anche solo mediante citologia agoaspirativa

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MATERIALE CITOLOGICO

Il materiale (liquido di versamento da toracentesi, biopsia con ago sottile percutanea di massa o ispessimento pleurico) deve pervenire al laboratorio con informazioni cliniche adeguateIl materiale può essere fissato (con indicazione del fissativo usato) oppure non fissato (a uso banca biologica; in questo caso va consegnato al laboratorio immediatamente dopo il prelievo) e viene preparato per l’esame microscopico

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ESAME CITOLOGICO

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ESAME CITOLOGICO

L’esame citologico del sedimento cellulare dei versamenti rappresenta la prima opportunità per diagnosticare un MM: l’accumulo di liquido nel cavo pleurico è spesso la manifestazione iniziale della neoplasia, provoca dispnea e rende necessaria la toracentesiLa valutazione citologica di versamenti con adeguata cellularità può essere di notevole ausilio diagnostico in caso di non disponibilità di tessuto o in caso di tessuto insufficiente, in un contesto clinico-strumentale indicativo di MMPoiché tra i principali criteri diagnostici del MM è inclusa l’identificazione dell’invasione dei tessuti, i campioni citologici non sono adeguati per questo scopo

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ESAME CITOLOGICO

I versamenti associati a MM epiteliale sono potenzialmente diagnostici per l’abbondanza di aggregati cellulari che dalla superficie del tumore si distaccano nella cavità pleuricaI versamenti nelle forme sarcomatoidi e bifasiche sono raramente diagnostici, perché queste varianti sfaldano un numero esiguo di cellule neoplastiche

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MATERIALE ISTOLOGICO BIOPTICO

Il materiale che perviene fissato in formalina viene: misurato e descritto, preparato per l’esame microscopico che sarà eseguito sull’intero campione, con aggiunta di tecniche ancillari (immunoistochimica)

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MATERIALE ISTOLOGICO CHIRURGICO

Il pezzo operatorio (pleurectomia/decorticazione; pleuropneumo- nectomia) perviene al laboratorio con informazioni cliniche concernenti:

tipo di procedura eseguita; quadro macroscopico operatorio; sede anatomica del campione tissutale

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MATERIALE ISTOLOGICO CHIRURGICO

Il pezzo operatorio perviene fissato (con indicazione del fissativo usato) oppure non fissato (in questo caso consegnato al laboratorio immediatamente dopo il prelievo); viene misurato e descritto nel suo aspetto esterno (estensione della resezione) e per quanto riguarda la neoplasia:

l’estensione dell’invasione, i margini, eventuali aree con punti di repere chirurgico, il restante parenchima polmonare, i linfonodi regionali;

viene poi preparato per l’esame microscopico con aggiunta di tecniche ancillari (immunoistochimica)

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Biopsia pleuricao intervento chirurgico

Incisione in paraffina

Vetrini in EE + immunoistochimica


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ESAME ISTOLOGICO

L’esame microscopico valuta:il tipo istologicol’eventuale presenza di:- corpuscoli dell’absesto- placche pleuriche- fibrosi polmonare interstizialei risultati delle colorazioni immunoistochimiche

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ISTOTIPI

Il MM presenta tre principali istotipi secondo la classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) 2004: epiteliale (50-70%)

bifasico (o misto) (20-35%)sarcomatoide, che include il sottotipo desmoplastico (7-20%)

La separazione tra forme epiteliali e sarcomatoidi è importante in quanto:

la prognosi dei pazienti con MM epiteliale è più favorevole rispetto a quelli con MM sarcomatoide, anche se nelle casistiche più ampie le differenze di sopravvivenza media sono solo di alcuni mesiil sottotipo epiteliale costituisce una delle indicazioni alla pneumonectomia extrapleurica

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COLORAZIONI IMMUNOISTOCHIMICHEProblematiche di diagnosi differenziale

MM di tipo epitelioide vs metastasi di adenocarcinomaMM di tipo epitelioide vs carcinoma squamocellulare del polmoneMM di tipo epitelioide vs carcinoma a cellule renaliMM di tipo epitelioide vs iperplasia mesotelialeMM di tipo sarcomatoide vs sarcoma

Si suggerisce l’utilizzo iniziale di almeno 2 anticorpi positivi per MM e 2 anticorpi negativi per MM (e positivi per adenocarcinoma); in caso di risultati non coerenti il pannello di anticorpi è ampliato

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Anticorpo Adenocarcinoma MM epitelioideCitocheratina 5 (o CK 5/6) - +Citocheratina 8/18 + +Calretinina - + (nucleare e citoplasmatico)Podoplanina - + (membrana citoplasmatica)Wilm’s tumour protein (WT1) - + (nucleare)CEA + -CD 15 (Leu M1) + -Ber-EP4 + -MOC 31 + -TTF-1 + (adenocarcinoma polmonare) -Napsina A + (adenocarcinoma polmonare) -HBME1 +/- + Vimentina controllo antigenicità tessutale

Anticorpo Adenocarcinoma MM epitelioide



MM di tipo epitelioide vs metastasi di adenocarcinoma

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MM di tipo epitelioide vs carcinoma squamocellulare del polmone

Anticorpo Carcinoma squamocellulare MM epitelioideWilm’s tumour protein (WT1) - + (nucleare)Calretinina +/- (focale) + (nucleare e citoplasmatico)p63 + (nucleare) -Ber-EP4 + +/-MOC 31 + (membrana citoplasmatica) -

Anticorpo Carcinoma squamocellulare MM epitelioide

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MM di tipo epitelioide vs carcinoma a cellule renaliAnticorpo Carcinoma a cellule renali MM epitelioideCitocheratina 5 (o CK 5/6) - +Wilm’s tumour protein (WT1) - + (nucleare)Podoplanina - + (membrana citoplasmatica)Calretinina - + (nucleare e citoplasmatico)CD 15 (LeuM1) + -RCC marker + -MOC 31 + -

Anticorpo Carcinoma a cellule renali MM epitelioide

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Anticorpo Iperplasia mesoteliale MM epitelioide

Glut -1 - +

EMA -/+ +

p53 -/+ +



MM di tipo epitelioide vs iperplasia mesotelialeAnticorpo Iperplasia mesoteliale MM epitelioide

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Anticorpo Sarcoma MM sarcomatoideCitocheratina ampio spettro o 8/18 - +

Calretinina - + Desmina + -Proteina S100 + -CD34 + -



MM di tipo sarcomatoide vs sarcomaAnticorpo Sarcoma MM sarcomatoide

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CATEGORIE DIAGNOSTICHE EORTC

A. Mesotelioma sicuronessun dubbio sulla diagnosi

B. Probabile mesotelioma C. Possibile mesotelioma

la diagnosi non può essere esclusa, ma vi sono insufficienti segni per giungere ad una conclusione definitiva D. Probabilmente non mesotelioma la diagnosi non può essere esclusa in modo assoluto

E. Non mesotelioma F. Materiale insufficiente per la diagnosi

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ALTERAZIONI MOLECOLARI

Le alterazioni molecolari nel MM consistono in un’alterata espressione e in un’attivazione o inattivazione di geni critici nel processo di mesoteliomagenesi, in particolare geni tumore-soppressori nei loci INK4 e NF2

Al momento nessun marcatore molecolare è riconosciuto indispensabile per confermare la diagnosi istopatologica di MM Studi multicentrici sono necessari per confermare la riproducibilità interlaboratorio di test, quali l’analisi FISH della delezione 9p21 o la valutazione dello stato di metilazione di p16INK4a e p14ARF o il livello di espressione dei miRNA

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FATTORI PROGNOSTICO/PREDITTIVI

Prognosi: probabile, da confermaredelezione p16/CDKN2a = sopravvivenza ridotta angiogenesi (< bax, > VEGF, > FGF1 = ridotta sopravvivenza e scadente outcome)espressione di PTEN = sopravvivenza media più lungac-MET/HGF (espressione di membrana citoplasmatica) = sopravvivenza media più lungaCD9 (espressione di membrana citoplasmatica) = sopravvivenza media più lunga

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FATTORI PROGNOSTICO/PREDITTIVI

Predittività di risposta: probabile, da confermareERCC1 elevati livelli = resistenza a chemioterapia con platinoTS (timidilato-sintasi)- bassa espressione proteica tessutale predittiva di risposta positiva- controllo di malattia, sopravvivenza libera da malattia (PFS) e sopravvivenza globale (OS) in pz. trattati con carboplatino/pemetrexed- basso livello tessutale predittivo di più lungo intervallo di tempo alla progressione e di migliore sopravvivenza globale- livelli mRNA inversamente correlati all’attività di pemetrexed

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BIOMARCATORI

I biomarcatori ottimali da un lato devono differenziare il MM da patologie pleuriche benigne, da metastasi pleuriche, e dall'altro devono riflettono lo stadio della malattia e persino predire lo sviluppo del tumore in soggetti esposti all’asbestoLa Mesotelina e l’Osteopontina finora sono stati proposti come promettenti marcatori MM sia nel versamento pleurico che sia nel siero. Entrambe le molecole hanno anche un potenziale ruolo come marcatori prognostici, ma la loro applicazione clinica necessita di ulteriori conferme

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