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Surveillance du déploiement de l’artesunate/amodiaquine pour le traitement du paludisme non compliqué au Sénégal. Intérêt de la pharmacovigilance Philippe Brasseur IRD, Dakar, Sénégal

Surveillance du déploiement des combinaisons thérapeutiques pour le traitement du paludisme. Intérêt de la pharmacovigilance

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Surveillance du déploiement des combinaisons thérapeutiques pour le traitement du paludisme. Intérêt de la pharmacovigilance - Conférence de la 4e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Philippe BRASSEUR - Institut de Recherche pour le Développement - Sénégal - [email protected]

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Surveillance du déploiement de l’artesunate/amodiaquine pour le traitement du paludisme non compliqué au Sénégal.

Intérêt de la pharmacovigilance

Philippe BrasseurIRD, Dakar, Sénégal

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Pharmacovigilance

• L’efficacité et la tolérance aux associations à base des dérivés de l’artémisinine n’a pas encore été évaluée à une large échelle en Afrique

• Il est indispensable d’instaurer un système de pharmacovigilance pour surveiller la survenue des effets indésirables

• ces données sont indispensables en santé publique

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Pharmacovigilance

• Elle intervient en phase IV (post marketting surveillance)

• Objectifs :- détecter des effets indésirables non observé

en études pré-cliniques et cliniques- détecter des réactions résultant d’interactions

médicamenteuses- mieux apprécier les risques- apporter des corrections aux posologies- réduire les indications

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Pharmacovigilance

• doit d’abord permettre de détecter des effets indésirables graves

• une relation de cause à effet entre la clinique et le traitement

• si ils apparaissent dans un sous groupe particulier

• prévenir les autorités sanitaires du pays• modifier les modalités du traitement

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Effets indésirables

- dose-dépendant +++- dose-indépendant- pseudo-allergiques

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Effets indésirables dose dépendants

• Les effets dose-dépendants peuvent survenir dans différentes situations :

• Changement de formulation (principe actif ou excipient)• Voie d’administration• Non compliance• Variations individuelles

- déficience en G6PD associé à des réactions hémolytiques avec primaquine et sulfonamides

- capacité de métaboliser ou d’éliminer- rapidité ou lenteur d’acétylation- relation entre médicament et ses métabolites

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Effets indésirables dose dépendants

• Age : les nouveaux-nès et les jeunes enfants sont plus dose-dépendants

• Grossesse, sensibilité > au cours du premier trimestre :

- effet tératogène de la pyriméthamine et dapsone (risque d’avortement, mort-né,

maformations) - risque d’ictère néonatal et d’hémolyse des antagonistes des folates (pyriméthamine)

- agénésie dentaire par les tétracycline)

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Effets indésirables dose-dépendants

• Interactions médicamenteuses qui peuvent augmenter la toxicité :- cimétidine augmente la concentration

plasmatique en quinine- quinine + méfloquine augmente les effetstoxiques de la méfloquine

• maladies associées : IR et ID augmentent le risque hématologique et cutané dus aux sulfamides

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Prise en charge

• Tout patient présentant des effets indésirables graves après la prise du médicament doit être détecté et hospitalisé

• doit subir des examens complémentaires cliniques et biologiques

• tenter d’établir la relation de cause à effet

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Etablir une relation cause/effet

• Fréquence et effets similaires sur d’autres patients

• le patient a-t-il présenté des symptômes similaires avant la prise ?

• médicaments associés au traitement ?• peut on l’expliquer par les propriétés du produit ?• classification : très probable ou certain, probable,

possible, improbable, sans relation, inclassable

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Mise en place de l’association artesunate-amodiaquine

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Amodiaquine et métabolites

• pharmacocinétique variable • métabolisation hépatique rapide de l’AQ• prise de 600mg : ½ vie 5h, plus détectable après

8h• c’est son principal métabolite la mono deséthyl

amodiaquine qui est actif• sa ½ vie pourrait excéder 18 jours• se concentre dans les GR• interactions médicamenteuses peu connues

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Amodiaquine seule ou associée

• effets indésirables graves connus en prophylaxie :

Rash cutanésPruritHépatiteNeutropénieAgranulocytoseAnémie aplastique

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Effets indésirables graves

• Entre 1985, 44 effets indésirables graves ont été rapportés avec des prophylaxies avec AQ

• 28 cas d’agranulocytose avec 9 décès par complications septiques

• évolution favorable pour les autres de 19 jours en moyenne (leucocytose de 0,2.109 à 0,7.109/µL)

• 14 cas d’hépatites graves dont 3 décès• 2 intoxications volontaires mortelles• dans 12 cas, AQ était associé à la prise de SP

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Etude d’efficacité, tolérance et pharmacovigilance de AS/AQ

• Le traitement des accès simples de paludisme à P. falciparum par AS/AQ a été mise en place en basse Casamance dans les 5 dispensaires du district d’Oussouye depuis 2000

• 3 037 patients ont eu un suivis clinique de 28 jours pour efficacité, tolérance et pharmacovigilance jusqu’à fin 2005

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district d’Oussouye,Basse Casamance, Sénégal

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Efficacité de AS / AQ

• Les taux de guérison (sans correction PCR),en analyse ITT sont stables :

95,8% (2000)94% (2001) 95,8% (2002)94,2% (2003)88,0% (2004)97,4% (2005)

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Evolution des traitements des fièvres

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20

40

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1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

Années

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Q CQ AS/AQ AQ SP AQ/SP

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Evolution de la consommation des antimalariques pour traiter les cas confirmés de paludisme non compliqués à P.falciparum à

Mlomp

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1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

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Fièvres et cas confirmés de paludisme avant et pendant le déploiement de AS/AQ à Mlomp

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Proportion de traitements donnés pour des fièvres à Mlomp de 1996-2005

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Pharmacovigilance

• Entre 2000 et 2005 3 037 patients ayant un paludisme non compliqué à P. falciparumont reçu artesunate + amodiaquine et onteu un suivi clinique 28 jours• Parmi eux, 966 ont eu un suivis à la foisparasitologique, biologique et clinique

- 2133 with arsumax° + camoquin°- 904 with arsucam° (coblister)

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Protocoles de traitement

• artesunate (arsumax°) 4 mg/kg/J + amodiaquine(camoquin°) 10mg/kg/J pendant 3 jours

• coblister arsucam° (50mg d’artesunate par comprimé) (153mg amodiaquine base par comprimé)

• nombre de comprimé de chaque/J sur 3 jours :- 1-6 ans : 1- > 6-13 ans: 2- > 13 ans: 4

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Effets indésirables graves

• Aucun effet indésirable grave pouvant entrainer un décès ou nécessitant une hospitalisation n’a été observé

• L’intensité de certains effets indésirablesbénins ont nécessité un arrêt du traitementdans 13 cas(vomissements 4, douleurs abdominales 2, vertiges 3, allergie 3, prurit 1)

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Les plus fréquents effets indésirables

(pouvant être attribués au traitement)

- Vomissements 5,6%- Prurit 3,8%- Vertiges 3,1%

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Distribution par âge des effets indésirables

3,723,274,343,90Prurit %

6,365,065,265,440Vomissement %

>15>10-15>5-10>1-50-1Ages

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N %gastralgies 1 0,3%Vomissement 180 56,8%Nausées 1 0,3%D. abdominales 4 1,3%Diarrhée 13 4,1%digestifs 199 62,8%prurit 38 12,0%rash 2 0,6%cutanés 40 12,6%anorexie/asthenie 3 0,9%céphalées 6 1,9%Vertiges 64 20,2%S. nerveux 73 23,0%autres 1 0,3%Décès 2 0,6%Deterioration 1 0,3%Hospitalisation 1 0,3%graves 4 1,3%Total 317 100,0%

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Biochimie* différence moyenne entre admission (J0) et J28

°n = nombre de patients évaluès

34+ 0,723+ 0,3Hématocrite (%)

32- 12,427- 3,54Creatinine(µmol/l)

33- 6,6729- 9,9Bilirubine(µmol/l)

33- 9,629- 2ALT (UI/L)

32- 14,528- 0,2AST (UI/L)

nDifférence moyenne

n°Différence moyenne*

20012000année

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Hematologie

0,36

0,35

p

8338,4(21 - 49)

856840(2700 - 18300)

J28

17736,2(18 - 48)

1666767(1890 - 16100)

J7

25638,4(19 - 52)

2416356(1400 - 21060)

J0

nMoyenne del’hématocrite

(%)

nMoyenne des leucocyte (µl)

2002 - 2004

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Evolution de la sensibilité de P. falciparum in vitro aux anti-malariques de 1997 à 2004 à Mlomp

Pourcentages d’isolats sensibles (valeurs limites retenues : amodiaquine < 80 nM/L; monodeséthylamodiaquine < 60 nM/L; dihydro- artemisinine < 15 nM/L)� �

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• Patrice Agnamey, Université Paris VII• Moustapha Cisse, Centre de Santé, Oussouye,

Sénégal• Philippe Eldin de Pécoulas, Université de Caen• Jean François Faucher, CHU de Besançon• Oumar Gaye, Université Cheikh Anta Diop, Dakar,

Sénégal• Cheikh Sokhna, UR 77, IRD, Dakar, Sénégal• Jean-François Trape, UR 77, IRD, Dakar Sénégal• Piero Olliaro, TDR, WHO, Genève, Suisse

Participations

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This work was supported by:- TDR et UNDP/WB/WHO (Special programme)- Ministère français de Affaires Etrangères (FAC 2000 programme)

- Ministère français de la recherche (PAL+)We are very grateful to nurses and health

workers of health centers for their help and to Sanofi-Synthélabo, France and Parke-Davis, Dakar for kindly providing the drugs

Aknowledgments

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Rates of implementation of microscopy/AS+AQ treatment in Mlomp

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traitements des épisodes de fièvre de 1996 à 2005

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