View
94
Download
0
Category
Preview:
DESCRIPTION
İNDÜKSİYON TEDAVİSİ: KİME VE NE ZAMAN UYGULANMALI?. Dr.Şule Şengül Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı. İNDÜKSİYON TEDAVİSİ:TANIM. Lenfosit Baskılayıcı Ajan ya da İnterlökin-2 Reseptör Antagonisti (IL-2RA). TX. - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
16.4.2010
İNDÜKSİYON TEDAVİSİ: KİME VE NE ZAMAN
UYGULANMALI?
Dr.Şule Şengül
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Nefroloji Bilim Dalı
16.4.2010
İNDÜKSİYON TEDAVİSİ:TANIM
Lenfosit Baskılayıcı Ajan
ya da
İnterlökin-2 Reseptör Antagonisti (IL-2RA)
TX
16.4.2010
• Tüm böbrek alıcılarına indüksiyon tedavisi verilmeli midir?
• Poliklonal antikorlar ya da IL-2 RA’lar arasında tercih nasıl yapılmalıdır?
16.4.2010
• Alıcılarda alloimmun erken T-hücre yanıtını baskılayarak– Erken rejeksiyon ataklarını önlemek– KNİ kullanımını geciktirmek veya düşük doz
kullanımlarını sağlamak– Rejeksiyon riskini arttırmadan idame
tedavisinde kullanılan bir ya da iki ilacın (KS, KNİ) kesilebilmesini sağlamak
İNDÜKSİYON TEDAVİSİ:AMAÇ
16.4.2010
İNDÜKSİYON TEDAVİSİ:AJANLAR
• Lenfosit baskılayıcı ajanlar– ALG– ATG– Monomurab-CD3 (OKT3)– Alemtuzumab (humanized)
• IL-2RA: IL-2 aracılı lenfosit aktivasyonunu inhibe ederler– Basiliximab (chimeric)– Daclizumab (humanized)
16.4.2010
İndüksiyon Kullanımı Artıyor..
Transplantation Reviews, Vol 17, No 4 (October), 2003: pp S3-S4
16.4.2010
1997-2006
www.unos.org
16.4.2010 TND, 2008
16.4.2010
İNDÜKSİYON AJANLARININ ÖZELLİKLERİ
Ab Ticari Adı Sınıf Lenfosit sayısına
etkisi
Antijenik Hedef
Tek doz maliyeti
Uygulama maliyeti
Muromonab-OKT3
OKT3 Monoklonal + CD3 5 mg
1302$
10 doz, 13020 $
Basiliximab Simulect Monoklonal _ IL-2 reseptör
(CD25)
20 mg
2127 $
2 doz
4254 $
Daclizumab Zenepax Monoklonal _ IL-2 reseptör
(CD25)
1 mg/kg
1694$
5 doz
8472$
rATG Thymoglobulin Poliklonal + Multiple 1.5 mg/kg
2608$
3-7 doz
7824 -
18256$
Alemtuzumab Campath 1H Monoklonal + CD52 30 mg
2065$
1-2 doz
2065-4130$
American Journal of Kidney Diseases, 54,5, 2009: pp 935-944
16.4.2010
İNDÜKSİYON TEDAVİSİ??
• Gecikmiş allogreft fonksiyonu insidansı ve ciddiyeti
• Akut rejeksiyon insidansı• Uzun dönem allograft fonksiyonu ve sağ kalımı• Mortalite ve morbidite• İnfeksiyon insidansı• Uzun dönem izlemde malignite gelişimi• Maliyet
16.4.2010
Poliklonal Antikorlar
• İnsanda ilk kullanımı 1967’ de olmuştur• Minnesota Antilenfoblast globulinin (MALG)
(1990’larda piyasadan çekilmiştir)• ATGAM, 1980’lerde kullanıma girmiştir• Avrupada Anti-human T lenfosit Globulin
(Fresenius ATG) kullanılmaya başlanmıştır• Rabbit-Antitimosit globulin (Thymoglobulin), FDA
tarafından 1999’da rejeksiyon tedavisinde onaylanmıştır
16.4.2010
• OKT3 / MALG / ALG / ATG + CsA X KS+AZA+CsA• 794 kadavra böbrek alıcısı• 7 randomize kontrollü çalışma değerlendirilmiş• İndüksiyon tedavisi, 24 aylık takip sonunda greft
yetmezliğini azaltmaktadır (RR 0.66, 0.45-0.969)
J Am Soc Nephrol 8: 1771-1777, 1997
16.4.2010
• Greft kaybı üzerine en olumlu etki yüksek PRA düzeyi olan hastalardır
Ann Intern Med. 1998;128:817-826.
16.4.2010
Thymoglobulin X Atgam
• Randomize ve çift kör
• N:72 (48 – 24)
• İndüksiyon tedavisi– Thymoglobulin: 1.5 mg/kg/gün, en az 7 gün– Atgam: 15 mg/kg/gün, en az 7 gün
• İdame tedavisi: KS+AZA+CsA
• İzlem süresi 12-23 ay
Transplantation 67:1011-1018, 1999
16.4.2010
Thymoglobulin X Atgam
• AR oranı Thymoglobulin grubunda düşük saptanmış (%4 vs %25)
• Greft kaybı,ölüm ve AR birlikte değerlendirildiğinde Thymoglobulin grubunun sonuçları çok daha iyi bulunmuş (%98 vs %63)
• Yan etkiler değerlendirildiğinde, Thymoglobulin grubunda daha az yan etki gözlenmiş
Transplantation 67:1011-1018, 1999
16.4.2010
• Greft kaybı ± ölüm ± rejeksiyon olmaması %48 vs %29 (p=0.01)
• AR %11 vs %42 (p=0.004)• Hasta sağ kalımı %75 vs %67 (>0.05)• Greft sağ kalımı %48 vs %50 (>0.05)• Kanser insidansı %8 vs %21 (>0.05)• Bu çalışmada gecikmiş greft fonksiyonu %1
olarak bulunmuş– Poliklonal ajanların ilk dozlarının intraoperatif
kullanımı adezyon moleküllerinin, sitokinlerin, kemokinlerin ve reseptörlerinin blokajı bu duruma yol açıyor olabilir
Thymoglobulin X Atgam10 Yıllık Sonuçları
Transplantation 86:947-952, 2008
16.4.2010
Poliklonal Antikor Kullanımı
• Plasebo veya tedavisiz kontrol grubuyla karşılaştırıldığında:– AR oranını düşürür– Greft sağ kalımını olumlu etkiler– Özellikle kadavra böbrek alıcılarında ve
yüksek immunolojik riskli hastalarda etkinliği daha belirgindir
– CMV infeksiyonu, allerjik reaksiyonlar ve hematolojik yan etkiler antikor kullanan grupta daha fazla görülmektedir
Nephrol Dial Transplant 1998;13:711-715Transplantation 2003;75:844-851
16.4.2010
• Günümüzde en sık kullanılan poliklonal antikordur• “Optimal” doz için genel kabul, toplam 6 mg/kg’dir• Yüksek sensitize hastalarda etkin toplam doz ≤7.5 mg/kg’dir • Genellikle 1.5 mg/kg/gün, 3-5 gün kullanılmaktadır• Yüksek dozda ve uzun süre kullanılması infeksiyon ve
lenfoma riskini arttırmaktadır• 3 mg/kg’ nin altındaki toplam dozlar ise AR profilaksisinde
yetersiz kalabilir• Tedavi sırasında lenfosit, beyaz küre ve trombosit sayısı
izlenmelidir• Hematolojik yan etkileri doz azaltılmasına yanıt verir
Thymoglobulin Uygulamaları
Transplantation 86:947-952, 2008
Transplantation 85: 1425–1430, 2008
16.4.2010
OKT3
• 1990’ larda kullanılmıştır• Yüksek riskli hastalarda etkinliği gösterilmiştir• İnfüzyonu sırasında gelişen komplikasyonlar
– Sitokin fırtınası– Kapiller kaçış sendromu-pulmoner ödem ve solunum
yetmezliği
• Dozla ilişkili olarak PTLD’ye yol açıyor
N Engl J Med 323:1723-1728,1990Transplantation 54:433-437, 1992Transplantation 55:44-50, 1993
Am J Transplant 4:222-230, 2003
16.4.2010
Anti-IL-2 Reseptör Antikorları: Basiliximab ve Daklizumab
• Anti-CD25 monoklonal antikorları• IL-2 reseptörünün alfa zincirine bağlanarak dolaşımdaki
IL-2’nin bağlanmasını inhibe ederler• Akut rejeksiyonun tedavisinde etkisizdirler
American Journal of Kidney Diseases, 54,5, 2009: pp 935-944
16.4.2010
Anti-IL-2 Reseptör Antikorları: Basiliximab
• Basiliximab 0. ve 4.günlerde 20 mg İV dozda kullanılır, reseptör doygunluğu süresi 36±14 gündür
• Dozu, ağırlık, cinsiyet, yaş ve etnisite gibi faktörlerden bağımsızdır
Transplantation 68:1288-1294,1999
16.4.2010
Anti-IL-2 Reseptör Antikorları: Daklizumab
• Daklizumab, başlangıçta 14 gün aralıklarla 1 mg/kg dozda 5 doz olarak önerilmişti (0, 2,4,6,ve 8.haftalarda)
• İzleyen çalışmalar 1 veya 2 doz uygulanmasının da etkin olduğunu gösterdi
• İkinci çalışmada ilk hafta içinde 2 kez 1mg/kg uygulamasının 16 hafta (median) IL-2 reseptör blokajı yaptığı gösterildi (dolaşımda CD25 + hücre görülememesi)
Am J Transplant 2:568-573,2002Transplantation 72:1709-1710,2001
16.4.2010
1993-2008
American Journal of Kidney Diseases, 54,5, 2009: pp 935-944
16.4.2010
N Engl J Med 2006;355:1967-77.
•Prospektif, randomize (1:1), çok merkezli (ABD ve Avrupa) bir çalışma•AR veya gecikmiş greft fonksiyonu riski yüksek kadavra böbrek alıcıları çalışmaya dahil edilmiş•İzlem süresi: 12 ay•rATG:
N:1411.5 mg/kg/gün, 0.- 5.günler (toplam doz 7.5 mg/kg)
•Basiliximab: N:13720 mg/gün 0. ve 4.günlerde
•İdame tedavisi: KS+CsA+MMF
16.4.2010
16.4.2010
16.4.2010
N Engl J Med 2006;355:1967-77.
16.4.2010
• İntraoperatif ATG kullanımı:– Yüksek riskli hastalarda gecikmiş greft
fonksiyonu gelişimini azaltmamaktadır– AR sıklığını ve şiddetini azaltmaktadır
N Engl J Med 2006;355:1967-77.
16.4.2010
N Engl J Med 2008;359:1736-1738.
16.4.2010 The Cochrane Library, 2010, Issue 3
16.4.2010 The Cochrane Library, 2010, Issue 3
16.4.2010
IL-2RA’ların Kullanımı:• KNİ’li standart ikili ya da üçlü tedavide posttx ilk 1 yıl içinde
– Greft kaybını azaltırlar– AR’yi azaltırlar– CMV hastalığını azaltırlar– Mortaliteyi etkilemezler– Her iki ajan da eşit düzeyde etkindir
• İlk 6 ay içinde– Erken malignite sıklığını azaltırlar– Greft fonksiyonunu iyileştirirler
• ATG yerine kullanıldıklarında– Greft kaybı farklı değildir– İlk 1 yılda biyopsi ile gösterilmiş AR oranını arttırırlar
• ATG ile karşılaştırıldıklarında– CMV hastalığını ve malignite gelişimini azaltırlar– Ortalama serum kreatinini iyileştirirler– ATG’ye karşı allerjik reaksiyon daha sık gözlenir
The Cochrane Library, 2010, Issue 3
16.4.2010
• En az 1 HLA-MM’i olan, kadavra böbrek alıcıları n:212
• İdame tedavisi: KS+MMF+CsA
• AR, greft fonksiyonu, hasta ve greft sağ kalımı ve ilaç güvenliği değerlendirilmiş
Transplantation 2010;xx: 000–000
16.4.2010 Transplantation 2010;xx: 000–000
16.4.2010
• İmmunolojik riski düşük hastalarda ilk 1 yıldaDakliziumab=Basiliximab
• Yaklaşık %50 düşük maliyeti ve uygulanım kolaylığı basiliximabı öne çıkarmaktadır
Transplantation 2010;xx: 000–000
16.4.2010
ALEMTUZUMAB• Anti-CD52 humanize monoklonal antikordur• T/B lenfositlere, makrofajlara, monositlere ve NK hücrelere bağlanır• 1980’ lerde B-hücreli KLL tedavisinde kullanılmak üzere onay
almıştır• Uzun süreli ve ciddi lökopeniye yol açar• 30’ar mg 1-2 doz olarak, periferden kolayca uygulanabilir• Primer olarak transplantasyondan hemen sonraki idame tedavisinin
azaltılabilmesi amacıyla kullanılmaktadır• Renal transplantasyonda ilk kez CsA monoterapisiyle birlikte
kullanılmıştır.• İlerleyen yıllarda tek başına, KNİ veya sirolimusla birlikte ve MMF-
KS ile birlikte kullanıldığı çalışmalar bildirildi• Bu çalışmalardaki greft ve hasta sağ kalımları özellikle, erken
dönemde kabul edilebilir görünmektedir
Transplantation 68:1613-1616, 1999 / Transplantation 76:120-129, 2003J Am Coll Surg 200:505-515, 2005 / Am J Transplant 9:355-366, 2009Am J Transplant 5:1347-1353, 2005 / Transpl Int 19:885-892, 2006Am J Transplant 5:3009-3014, 2005
16.4.2010 American Journal of Transplantation 2005; 5: 2539–2548
N: 155
N:123
İdame tedavi: MMF+TAKKS post tx 3.günden sonra kullanılmamış..
16.4.2010 American Journal of Transplantation 2005; 5: 2539–2548
16.4.2010 American Journal of Transplantation 2005; 5: 2539–2548
16.4.2010
• 5 Randomize-kontrollü çalışma dahil edilmiş• 3 çalışmada: ALEMTUZUMAB+KNİ monoterapisi X standart 3’lü immunsupresyonla• 4. çalışmada 3 kolda:
ATG, ALEMTUZUMAB ve DAKLİZUMAB indüksiyonları• 5. çalışmada:
STANDART 3’lü immunsupresyona ALEMTUZUMAB veya ATG indüksiyonu eklenmesi karşılaştırılmış
16.4.2010
Chin Med J 2009;122(14):1692-1698
16.4.2010
Chin Med J 2009;122(14):1692-1698
16.4.2010
ALEMTUZUMAB
• Nadir görülse de ciddi myelosupresyona yol açabilir
• Fırsatçı infeksiyon sıklığında artışla ilgili veriler çelişkilidir
• Diğer lenfosit sayısı baskılayıcı ajanlara göre PTLD sıklığını azalttığı bildirilmiştir
• Humoral rejeksiyon sıklığında artış bazı merkezlerce bildirilmiştir
• Tekrarlayan uygulamalar otoantikor ve otoimmun hastalık gelişmiyle ilişkilendirilmektedir
Am J Transplant 7:2619-2625, 2007, Transpl Int 19:885-892, 2006Am J Transplant 5:3009-3014, 2005
16.4.2010
• Randomize kontrollü çalışmalar ve geniş renal kayıt sistemleri verileri kullanılarak geliştirilen bir modelin sonuçlarına göre:– IL-2 reseptör antagonistlerinin kullanımı, hem
indüksiyon verilmeyen gruba hem de poliklonal antikor kullanılan gruba göre 20 yıla kadar uzatılan izlemde maliyet avantajı sağlamaktadır
Nephrol Dial Transplant 24: 2258–2269, 2009
16.4.2010
KDIGO KILAVUZU-2009
• Transplantasyondan hemen önce veya o sırada immunosupressif kombinasyonu başlanmalıdır
• İmmunsupressif rejimin bir parçası olarak bir biyolojik ajanla indüksiyon önerilmektedir– İlk seçenek IL2-RA’larıdır– Yüksek immunolojik riskli hastalarda lenfosit
sayısını baskılayıcı ajanlar kullanılmalıdır
16.4.2010
• HLA uyumu
• PRA düzeyi ve DSA’ların varlığı
• Etnisite
• Retransplantasyon durumu
İNDÜKSİYON TEDAVİSİNİN BİREYSELLEŞTİRİLMESİ?
16.4.2010
İNDÜKSİYON TEDAVİSİNİN BİREYSELLEŞTİRİLMESİ?
• Düşük riskli hastalar:– ATG ve IL-2RA’ları eşit derecede etkilidir1
• Yüksek riskli hastalarda2: PRA>%30 ve/veya pik PRA >%50 / İlk greftin 2 yıl içinde AR nedeniyle kaybı / 2. ya da 3. transplantasyon– ATG, AR sıklığını azaltır, daha geç ortaya çıkmasını sağlar ve
steroid direçli rejeksiyon riskini azaltır– Bakteriyel enfeksiyon riskini arttırır– 1 yıllık greft ve hasta sağ kalımı IL-2RA’lardan farklı değildir
• HLA MM sayısı arttıkça IL-2RA’ların, AR üzerine etkisi güçlenir3
1Cochrane 20102J Am Soc Nephrol 20:1385-1392:20093Am J Transplant 7:1832-1842:2007
16.4.2010
Standart 3’lü İmmunsupressif Tedavi Durumunda:KS+MMF+KNİ
•Non-sensitize alıcıHLA uyumu tek haplotip veya daha fazlaCanlı vericiİlk transplantasyon
İNDÜKSİYON TEDAVİSİVERİLMEMELİ
•Akraba dışı canlı verici•Düşük riskli kadavratransplantasyonu
İL-2RA ile İNDÜKSİYON
•Sensitize alıcı•Retransplantasyon•Gecikmiş greft fonksiyonu riski
doku uyumuna bakılmaksızın
•Yaşlı, malignite öyküsüolan, pulmoner ya da kardiak sorunlu hasta
ATG ile İNDÜKSİYON
16.4.2010
YENİ NE VAR?
APH
LFA-3
CD80/86
CTLA-4
BELATACEPT
ECULİZUMAB
Kompleman
BORTEZOMİB IL-6,HLA Ab
JAK-3
PKCIL-2
SOTRASTAURIN
CD2
CP-690,550
IL-2
T HÜCRE
Alefacept :T-hücre apoptosisini azaltırBelatacept:T-hücre aktivasyonunu azaltırSotrastaurin:T-hücre aktivasyonunu azaltırEculizumab: Kompleman aktivasyonunu azaltırBortezomib:B-hücre sağ kalımını kısaltır
ALEFACEPT
Nature Reviews 6:160-167, 2010
Recommended