16.4.2010

İNDÜKSİYON TEDAVİSİ: KİME VE NE ZAMAN

UYGULANMALI?

Dr.Şule Şengül

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Nefroloji Bilim Dalı

16.4.2010

İNDÜKSİYON TEDAVİSİ:TANIM

Lenfosit Baskılayıcı Ajan

ya da

İnterlökin-2 Reseptör Antagonisti (IL-2RA)

TX

16.4.2010

• Tüm böbrek alıcılarına indüksiyon tedavisi verilmeli midir?

• Poliklonal antikorlar ya da IL-2 RA’lar arasında tercih nasıl yapılmalıdır?

16.4.2010

• Alıcılarda alloimmun erken T-hücre yanıtını baskılayarak– Erken rejeksiyon ataklarını önlemek– KNİ kullanımını geciktirmek veya düşük doz

kullanımlarını sağlamak– Rejeksiyon riskini arttırmadan idame

tedavisinde kullanılan bir ya da iki ilacın (KS, KNİ) kesilebilmesini sağlamak

İNDÜKSİYON TEDAVİSİ:AMAÇ

16.4.2010

İNDÜKSİYON TEDAVİSİ:AJANLAR

• Lenfosit baskılayıcı ajanlar– ALG– ATG– Monomurab-CD3 (OKT3)– Alemtuzumab (humanized)

• IL-2RA: IL-2 aracılı lenfosit aktivasyonunu inhibe ederler– Basiliximab (chimeric)– Daclizumab (humanized)

16.4.2010

İndüksiyon Kullanımı Artıyor..

Transplantation Reviews, Vol 17, No 4 (October), 2003: pp S3-S4

16.4.2010

1997-2006

www.unos.org

16.4.2010 TND, 2008

16.4.2010

İNDÜKSİYON AJANLARININ ÖZELLİKLERİ

Ab Ticari Adı Sınıf Lenfosit sayısına

etkisi

Antijenik Hedef

Tek doz maliyeti

Uygulama maliyeti

Muromonab-OKT3

OKT3 Monoklonal + CD3 5 mg

1302$

10 doz, 13020 $

Basiliximab Simulect Monoklonal _ IL-2 reseptör

(CD25)

20 mg

2127 $

2 doz

4254 $

Daclizumab Zenepax Monoklonal _ IL-2 reseptör

(CD25)

1 mg/kg

1694$

5 doz

8472$

rATG Thymoglobulin Poliklonal + Multiple 1.5 mg/kg

2608$

3-7 doz

7824 -

18256$

Alemtuzumab Campath 1H Monoklonal + CD52 30 mg

2065$

1-2 doz

2065-4130$

American Journal of Kidney Diseases, 54,5, 2009: pp 935-944

16.4.2010

İNDÜKSİYON TEDAVİSİ??

• Gecikmiş allogreft fonksiyonu insidansı ve ciddiyeti

• Akut rejeksiyon insidansı• Uzun dönem allograft fonksiyonu ve sağ kalımı• Mortalite ve morbidite• İnfeksiyon insidansı• Uzun dönem izlemde malignite gelişimi• Maliyet

16.4.2010

Poliklonal Antikorlar

• İnsanda ilk kullanımı 1967’ de olmuştur• Minnesota Antilenfoblast globulinin (MALG)

(1990’larda piyasadan çekilmiştir)• ATGAM, 1980’lerde kullanıma girmiştir• Avrupada Anti-human T lenfosit Globulin

(Fresenius ATG) kullanılmaya başlanmıştır• Rabbit-Antitimosit globulin (Thymoglobulin), FDA

tarafından 1999’da rejeksiyon tedavisinde onaylanmıştır

16.4.2010

• OKT3 / MALG / ALG / ATG + CsA X KS+AZA+CsA• 794 kadavra böbrek alıcısı• 7 randomize kontrollü çalışma değerlendirilmiş• İndüksiyon tedavisi, 24 aylık takip sonunda greft

yetmezliğini azaltmaktadır (RR 0.66, 0.45-0.969)

J Am Soc Nephrol 8: 1771-1777, 1997

16.4.2010

• Greft kaybı üzerine en olumlu etki yüksek PRA düzeyi olan hastalardır

Ann Intern Med. 1998;128:817-826.

16.4.2010

Thymoglobulin X Atgam

• Randomize ve çift kör

• N:72 (48 – 24)

• İndüksiyon tedavisi– Thymoglobulin: 1.5 mg/kg/gün, en az 7 gün– Atgam: 15 mg/kg/gün, en az 7 gün

• İdame tedavisi: KS+AZA+CsA

• İzlem süresi 12-23 ay

Transplantation 67:1011-1018, 1999

16.4.2010

Thymoglobulin X Atgam

• AR oranı Thymoglobulin grubunda düşük saptanmış (%4 vs %25)

• Greft kaybı,ölüm ve AR birlikte değerlendirildiğinde Thymoglobulin grubunun sonuçları çok daha iyi bulunmuş (%98 vs %63)

• Yan etkiler değerlendirildiğinde, Thymoglobulin grubunda daha az yan etki gözlenmiş

Transplantation 67:1011-1018, 1999

16.4.2010

• Greft kaybı ± ölüm ± rejeksiyon olmaması %48 vs %29 (p=0.01)

• AR %11 vs %42 (p=0.004)• Hasta sağ kalımı %75 vs %67 (>0.05)• Greft sağ kalımı %48 vs %50 (>0.05)• Kanser insidansı %8 vs %21 (>0.05)• Bu çalışmada gecikmiş greft fonksiyonu %1

olarak bulunmuş– Poliklonal ajanların ilk dozlarının intraoperatif

kullanımı adezyon moleküllerinin, sitokinlerin, kemokinlerin ve reseptörlerinin blokajı bu duruma yol açıyor olabilir

Thymoglobulin X Atgam10 Yıllık Sonuçları

Transplantation 86:947-952, 2008

16.4.2010

Poliklonal Antikor Kullanımı

• Plasebo veya tedavisiz kontrol grubuyla karşılaştırıldığında:– AR oranını düşürür– Greft sağ kalımını olumlu etkiler– Özellikle kadavra böbrek alıcılarında ve

yüksek immunolojik riskli hastalarda etkinliği daha belirgindir

– CMV infeksiyonu, allerjik reaksiyonlar ve hematolojik yan etkiler antikor kullanan grupta daha fazla görülmektedir

Nephrol Dial Transplant 1998;13:711-715Transplantation 2003;75:844-851

16.4.2010

• Günümüzde en sık kullanılan poliklonal antikordur• “Optimal” doz için genel kabul, toplam 6 mg/kg’dir• Yüksek sensitize hastalarda etkin toplam doz ≤7.5 mg/kg’dir • Genellikle 1.5 mg/kg/gün, 3-5 gün kullanılmaktadır• Yüksek dozda ve uzun süre kullanılması infeksiyon ve

lenfoma riskini arttırmaktadır• 3 mg/kg’ nin altındaki toplam dozlar ise AR profilaksisinde

yetersiz kalabilir• Tedavi sırasında lenfosit, beyaz küre ve trombosit sayısı

izlenmelidir• Hematolojik yan etkileri doz azaltılmasına yanıt verir

Thymoglobulin Uygulamaları

Transplantation 86:947-952, 2008

Transplantation 85: 1425–1430, 2008

16.4.2010

OKT3

• 1990’ larda kullanılmıştır• Yüksek riskli hastalarda etkinliği gösterilmiştir• İnfüzyonu sırasında gelişen komplikasyonlar

– Sitokin fırtınası– Kapiller kaçış sendromu-pulmoner ödem ve solunum

yetmezliği

• Dozla ilişkili olarak PTLD’ye yol açıyor

N Engl J Med 323:1723-1728,1990Transplantation 54:433-437, 1992Transplantation 55:44-50, 1993

Am J Transplant 4:222-230, 2003

16.4.2010

Anti-IL-2 Reseptör Antikorları: Basiliximab ve Daklizumab

• Anti-CD25 monoklonal antikorları• IL-2 reseptörünün alfa zincirine bağlanarak dolaşımdaki

IL-2’nin bağlanmasını inhibe ederler• Akut rejeksiyonun tedavisinde etkisizdirler

American Journal of Kidney Diseases, 54,5, 2009: pp 935-944

16.4.2010

Anti-IL-2 Reseptör Antikorları: Basiliximab

• Basiliximab 0. ve 4.günlerde 20 mg İV dozda kullanılır, reseptör doygunluğu süresi 36±14 gündür

• Dozu, ağırlık, cinsiyet, yaş ve etnisite gibi faktörlerden bağımsızdır

Transplantation 68:1288-1294,1999

16.4.2010

Anti-IL-2 Reseptör Antikorları: Daklizumab

• Daklizumab, başlangıçta 14 gün aralıklarla 1 mg/kg dozda 5 doz olarak önerilmişti (0, 2,4,6,ve 8.haftalarda)

• İzleyen çalışmalar 1 veya 2 doz uygulanmasının da etkin olduğunu gösterdi

• İkinci çalışmada ilk hafta içinde 2 kez 1mg/kg uygulamasının 16 hafta (median) IL-2 reseptör blokajı yaptığı gösterildi (dolaşımda CD25 + hücre görülememesi)

Am J Transplant 2:568-573,2002Transplantation 72:1709-1710,2001

16.4.2010

1993-2008

American Journal of Kidney Diseases, 54,5, 2009: pp 935-944

16.4.2010

N Engl J Med 2006;355:1967-77.

•Prospektif, randomize (1:1), çok merkezli (ABD ve Avrupa) bir çalışma•AR veya gecikmiş greft fonksiyonu riski yüksek kadavra böbrek alıcıları çalışmaya dahil edilmiş•İzlem süresi: 12 ay•rATG:

N:1411.5 mg/kg/gün, 0.- 5.günler (toplam doz 7.5 mg/kg)

•Basiliximab: N:13720 mg/gün 0. ve 4.günlerde

•İdame tedavisi: KS+CsA+MMF

16.4.2010

16.4.2010

16.4.2010

N Engl J Med 2006;355:1967-77.

16.4.2010

• İntraoperatif ATG kullanımı:– Yüksek riskli hastalarda gecikmiş greft

fonksiyonu gelişimini azaltmamaktadır– AR sıklığını ve şiddetini azaltmaktadır

N Engl J Med 2006;355:1967-77.

16.4.2010

N Engl J Med 2008;359:1736-1738.

16.4.2010 The Cochrane Library, 2010, Issue 3

16.4.2010 The Cochrane Library, 2010, Issue 3

16.4.2010

IL-2RA’ların Kullanımı:• KNİ’li standart ikili ya da üçlü tedavide posttx ilk 1 yıl içinde

– Greft kaybını azaltırlar– AR’yi azaltırlar– CMV hastalığını azaltırlar– Mortaliteyi etkilemezler– Her iki ajan da eşit düzeyde etkindir

• İlk 6 ay içinde– Erken malignite sıklığını azaltırlar– Greft fonksiyonunu iyileştirirler

• ATG yerine kullanıldıklarında– Greft kaybı farklı değildir– İlk 1 yılda biyopsi ile gösterilmiş AR oranını arttırırlar

• ATG ile karşılaştırıldıklarında– CMV hastalığını ve malignite gelişimini azaltırlar– Ortalama serum kreatinini iyileştirirler– ATG’ye karşı allerjik reaksiyon daha sık gözlenir

The Cochrane Library, 2010, Issue 3

16.4.2010

• En az 1 HLA-MM’i olan, kadavra böbrek alıcıları n:212

• İdame tedavisi: KS+MMF+CsA

• AR, greft fonksiyonu, hasta ve greft sağ kalımı ve ilaç güvenliği değerlendirilmiş

Transplantation 2010;xx: 000–000

16.4.2010 Transplantation 2010;xx: 000–000

16.4.2010

• İmmunolojik riski düşük hastalarda ilk 1 yıldaDakliziumab=Basiliximab

• Yaklaşık %50 düşük maliyeti ve uygulanım kolaylığı basiliximabı öne çıkarmaktadır

Transplantation 2010;xx: 000–000

16.4.2010

ALEMTUZUMAB• Anti-CD52 humanize monoklonal antikordur• T/B lenfositlere, makrofajlara, monositlere ve NK hücrelere bağlanır• 1980’ lerde B-hücreli KLL tedavisinde kullanılmak üzere onay

almıştır• Uzun süreli ve ciddi lökopeniye yol açar• 30’ar mg 1-2 doz olarak, periferden kolayca uygulanabilir• Primer olarak transplantasyondan hemen sonraki idame tedavisinin

azaltılabilmesi amacıyla kullanılmaktadır• Renal transplantasyonda ilk kez CsA monoterapisiyle birlikte

kullanılmıştır.• İlerleyen yıllarda tek başına, KNİ veya sirolimusla birlikte ve MMF-

KS ile birlikte kullanıldığı çalışmalar bildirildi• Bu çalışmalardaki greft ve hasta sağ kalımları özellikle, erken

dönemde kabul edilebilir görünmektedir

Transplantation 68:1613-1616, 1999 / Transplantation 76:120-129, 2003J Am Coll Surg 200:505-515, 2005 / Am J Transplant 9:355-366, 2009Am J Transplant 5:1347-1353, 2005 / Transpl Int 19:885-892, 2006Am J Transplant 5:3009-3014, 2005

16.4.2010 American Journal of Transplantation 2005; 5: 2539–2548

N: 155

N:123

İdame tedavi: MMF+TAKKS post tx 3.günden sonra kullanılmamış..

16.4.2010 American Journal of Transplantation 2005; 5: 2539–2548

16.4.2010 American Journal of Transplantation 2005; 5: 2539–2548

16.4.2010

• 5 Randomize-kontrollü çalışma dahil edilmiş• 3 çalışmada: ALEMTUZUMAB+KNİ monoterapisi X standart 3’lü immunsupresyonla• 4. çalışmada 3 kolda:

ATG, ALEMTUZUMAB ve DAKLİZUMAB indüksiyonları• 5. çalışmada:

STANDART 3’lü immunsupresyona ALEMTUZUMAB veya ATG indüksiyonu eklenmesi karşılaştırılmış

16.4.2010

Chin Med J 2009;122(14):1692-1698

16.4.2010

Chin Med J 2009;122(14):1692-1698

16.4.2010

ALEMTUZUMAB

• Nadir görülse de ciddi myelosupresyona yol açabilir

• Fırsatçı infeksiyon sıklığında artışla ilgili veriler çelişkilidir

• Diğer lenfosit sayısı baskılayıcı ajanlara göre PTLD sıklığını azalttığı bildirilmiştir

• Humoral rejeksiyon sıklığında artış bazı merkezlerce bildirilmiştir

• Tekrarlayan uygulamalar otoantikor ve otoimmun hastalık gelişmiyle ilişkilendirilmektedir

Am J Transplant 7:2619-2625, 2007, Transpl Int 19:885-892, 2006Am J Transplant 5:3009-3014, 2005

16.4.2010

• Randomize kontrollü çalışmalar ve geniş renal kayıt sistemleri verileri kullanılarak geliştirilen bir modelin sonuçlarına göre:– IL-2 reseptör antagonistlerinin kullanımı, hem

indüksiyon verilmeyen gruba hem de poliklonal antikor kullanılan gruba göre 20 yıla kadar uzatılan izlemde maliyet avantajı sağlamaktadır

Nephrol Dial Transplant 24: 2258–2269, 2009

16.4.2010

KDIGO KILAVUZU-2009

• Transplantasyondan hemen önce veya o sırada immunosupressif kombinasyonu başlanmalıdır

• İmmunsupressif rejimin bir parçası olarak bir biyolojik ajanla indüksiyon önerilmektedir– İlk seçenek IL2-RA’larıdır– Yüksek immunolojik riskli hastalarda lenfosit

sayısını baskılayıcı ajanlar kullanılmalıdır

16.4.2010

• HLA uyumu

• PRA düzeyi ve DSA’ların varlığı

• Etnisite

• Retransplantasyon durumu

İNDÜKSİYON TEDAVİSİNİN BİREYSELLEŞTİRİLMESİ?

16.4.2010

İNDÜKSİYON TEDAVİSİNİN BİREYSELLEŞTİRİLMESİ?

• Düşük riskli hastalar:– ATG ve IL-2RA’ları eşit derecede etkilidir1

• Yüksek riskli hastalarda2: PRA>%30 ve/veya pik PRA >%50 / İlk greftin 2 yıl içinde AR nedeniyle kaybı / 2. ya da 3. transplantasyon– ATG, AR sıklığını azaltır, daha geç ortaya çıkmasını sağlar ve

steroid direçli rejeksiyon riskini azaltır– Bakteriyel enfeksiyon riskini arttırır– 1 yıllık greft ve hasta sağ kalımı IL-2RA’lardan farklı değildir

• HLA MM sayısı arttıkça IL-2RA’ların, AR üzerine etkisi güçlenir3

1Cochrane 20102J Am Soc Nephrol 20:1385-1392:20093Am J Transplant 7:1832-1842:2007

16.4.2010

Standart 3’lü İmmunsupressif Tedavi Durumunda:KS+MMF+KNİ

•Non-sensitize alıcıHLA uyumu tek haplotip veya daha fazlaCanlı vericiİlk transplantasyon

İNDÜKSİYON TEDAVİSİVERİLMEMELİ

•Akraba dışı canlı verici•Düşük riskli kadavratransplantasyonu

İL-2RA ile İNDÜKSİYON

•Sensitize alıcı•Retransplantasyon•Gecikmiş greft fonksiyonu riski

doku uyumuna bakılmaksızın

•Yaşlı, malignite öyküsüolan, pulmoner ya da kardiak sorunlu hasta

ATG ile İNDÜKSİYON

16.4.2010

YENİ NE VAR?

APH

LFA-3

CD80/86

CTLA-4

BELATACEPT

ECULİZUMAB

Kompleman

BORTEZOMİB IL-6,HLA Ab

JAK-3

PKCIL-2

SOTRASTAURIN

CD2

CP-690,550

IL-2

T HÜCRE

Alefacept :T-hücre apoptosisini azaltırBelatacept:T-hücre aktivasyonunu azaltırSotrastaurin:T-hücre aktivasyonunu azaltırEculizumab: Kompleman aktivasyonunu azaltırBortezomib:B-hücre sağ kalımını kısaltır

ALEFACEPT

Nature Reviews 6:160-167, 2010