View
234
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Periyodik Ateş Sendromları
Dr. Mustafa Yılmaz
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD.
Tanım
Periyodik ateş:
Son 6 ayda en az 3 atak
Ataklar arası en az 10 günün
olduğu tekrarlayan ateş
Periyodik Ateş Sendromları
Ortak Özellikler
İnflamasyonun düzenlenmesini kontrol eden proteinleri
kodlayan genlerde mutasyon (otinflamasyon)
Enfeksiyon ve otoimmünite yok
Ataklar halinde ortaya çıkan kendini sınırlayabilen
inflamasyon bulguları
Ateş, seroza/sinovyada inf, raş, urtiker benzeri,LAP
Ailede benzer öykü
Etnik köken
Amiloidoz
Patogenez
Otoinflamatuar bir hastalık
İnnate immün sistemde bozukluk
İdiopatik: PFAPA
Otozomal resesif Ailevi Akdeniz ateşi
Hiper-IgD ve periyodik ateş sendromu
IL-1R antagonist eksikliği (DIRA)
Otozomal dominant TNF reseptörü ile ilişkili
periyodik sendrom (TRAPS)
Kriyopirin ilişkili hastalıklar Muckle-Wells sendromu
Ailevi soğuk ürtikeri sendromu
Neonatal başlangıçlı multisistem inflammatuar hastalık (NOMID ya da CINCA)
PAPA (piyojenik artrit, piyoderma gangrenosum ve akne) sendromu
Periyodik ateş ve serozit atakları ile
karakterize bir hastalıktır.
Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF)
Fizyopatoloji
Protein
Pirin (Marenostrin)
781 aminoasit
Apopitozis
Sitokin aktivasyonu
Sinyal iletimi
Nötrofiilerde, monositlerde
ve fibroblastlarda
ekspresyon
(MEditerranean FeVer)
R42W E148Q P369S F479L I591T R653H
E167D R408Q S675N
E230K M680I (G/C)
T267I M680I (G/A)
E148V M680L
L110P T681I I692del V704I
K695R G678E M694del E656A
M694V
M694I
V726A
A744S
R761H
FMF
Akdeniz ve Orta Doğu kökenli
halklarda görülmektedir
Askenazik Yahudiler: Prevalans 1/73.000, taşıyıcılık
oranı 1/135
Sefardik Yahudiler: Prevalans 1/250-1000, taşıyıcılık
oranı 1/8-16
Ermeniler: Prevalans 1/500, taşıyıcılık oranı 1/7
Türkler: Prevalans 1/1000, taşıyıcılık oranı 1/3-5
Araplar: Prevalans 1/2600, taşıyıcılık oranı 1/50
% 36
% 23
% 11
% 9
% 8 % 6
% 4
FMF-TR (n: 2838) Medicine 2005;84:1–11
Klinik
İlk atak genellikle çocuklukta, %60 10
yaşından önce, % 90 20 yaşından önce,
% 5’inde 30 yaşından sonra başlar.
Ataklar 12 saat-3 gün sürer
Ataklar arasında hasta semptomsuzdur.
Atak sıklığı: Değişken
Atak şiddeti ve sıklığı yaşla birlikte azalma
gösterir.
Ateş
Kardinal belirtilerden birisidir
12 saat ilâ 3 gün kadar
devam eder ve tedavisiz
kendiliğinden düşer.
Ateş yüksekliğinin tek
semptom olarak görülmesi
nadirdir.
Peritonit
Hastaların %95’inde vardır.
Karın ağrısı ateşten önce başlayabilir, 6-24 saat
içinde azalmaya başlar ve 1-2 gün içinde geçer.
Erişkinlerde kabızlık, bulantı ve kusma,
çocuklarda diyare yaygındır.
Artrit
Asimetrik, non-destrüktif artrit (%75)
Kısa süreli ve ani başlangıçlıdır.
Monoartrit %70, Oligoartrit %26, poliartrit %4
1-2 günde şiddetlenir, 7 gün içinde geçer
Kronik destrüktif artrit, sakroileit (% 2-5)
Plörit
Hastaların % 25-80’inde görülür.
Geçici efüzyon
Genellikle tek taraflıdır.
Perikarditle eş zamanlı görülebilir.
Süresi 3-7 gün’dür.
Erizipel benzeri döküntü
Olguların % 7-40’ında görülür.
Tipik olarak alt ekstremitede
Sıklıkla tek taraflı, sınırları
belirgin (çapı 5-20 cm), kızarık,
hassas ve ödemli lezyonlardır.
Spontan 2-3 günde düzelir.
Diğer Bulgular
Miyalji (%10)
Perikardit (%0.5-2)
Skrotal atak: Skrotal hiperemi, ödem ve ağrı
Baş ağrısı
Splenomegali (% 30-40), hepatomegali (% 20), lenfadenopati (% 1-6)
Non-amiloid glomerülopatiler
FMF-Diğer hastalıklar birlikteliği
(FMF-TR) HSP 67/2310 %2,9
PAN 23/2310 %0,1
Behçet 9/2310 %0,4
Kronik artrit 27/2310 %1,2
SLE 3/2310 %0,1
AER 114/2310 %4,9
Seronegat. Artrit 45/2310 %2,3
Medicine 2005;84:1–11
Amiloidozis
AA tipi (sekonder
amiloidoz)
Hastaların %2-40’ında
amiloidozis gelişir
Böbrekler dışında;
gastrointestinal sistem,
karaciğer, dalak, kalp,
sürrenal, tiroid, akciğer ve
testisleri de tutabilir.
İki Farklı Fenotip Vardır
Fenotip 1: Olguların çoğunu oluşturur. Tipik atak
öyküsü vardır.
Fenotip 2: Daha nadir görülür (ülkemizde % 7-25
arasındadır). Tipik atak öyküsü olmaksızın AA
tipi amiloidoz (sekonder amiloidoz) vardır.
Artmış sekonder amiloidoz riski
M694V homozigot (x 7
Hastalığı erken başlayanlarda
Geç tanı konan hastalarda
Kolşisin kullanmayan veya düzensiz kullanan hastalarda
Ailesinde amiloidoz öyküsü olanlarda (x 2-4)
SAA1 ve 2’nin polimorfizimeri
Saatçi U. Eur J Pediatr 1997
Cazeneuve C. Am J Hum Genet 2000
Türklerde %12.9 (FMF-TR)
Laboratuvar
ESH artar
Plazma fibrinojen düzeyi artar
Serum amiloid A düzeyi artar
Serum CRP düzeyi artar
Lökositoz (sola kayma)
DNA mutasyon analizi
Major kriterler:
Peritonit, sinovit veya plörit’in eşlik ettiği tekrarlayıcı ateşli ataklar
Predispozan bir hastalık olmaksızın AA tipi amiloidoz
Devamlı Kolşisin tedavisine anlamlı yanıt
Minör kriterler:
Tekrarlayan ateşli ataklar
Erizipel benzeri eritem
Birinci derece akrabalarda FMF
Kesin tanı: 2 major kriter veya 1 major + 2 minör kriter
Olası tanı: 1 major + 1 minör kriter
Tel-Hashomer tanı kriterleri
1 major
2 minör
1 minör+4 destekleyici
Livneh A, Arthritis Rheum 1997; 40:1879-1885.
Mutasyon analizi
Atipik prezentasyon
0 mutasyon 1 mutasyon 2 mutasyon
Mutmel FMF Muhtemel FMF
Kolşisin tedavisi
Yanıtsız İyi yanıt
Diğer nedenleri
araştır
FMF
Ayrıcı tanı
Apandisit
Divertikülit
Kolesistit
Piyelonefrit
Pankreatit
Herediter anjioödem
İnflamatuvar bağırsak hastalığı
İrritabl bağırsak sendromu
Peptik hastalık
Abdominal anjina
Renal kolik
Kolelityazis
Akut intermitant porfiria
Bağırsak tıkanması
Ovulasyon
Menstruasyon ağrısı
Endometriozis
Orak hücreli anemi
Behçet hastalığı
Pulmoner embolizm
Septik artrit
Akut eklem romatizması
Kollajen doku hastalığı
DİĞER PERİYODİK HASTALIKLAR
Tedavi
Kolşisin (doz 0,01-0.03 mg/kg) %65’inde tamamen düzelme,
%20-30 kadarında atak şiddeti ve sayısında azalma
%5-10 hastada yanıt alınamaz.
Talidomid
IFN-alfa Akut ataklarda adjuvan tedavi olarak
Kolşisin’e rezistan hastalarda
TNF-alfa blokerleri (İnfliximab, Etanercept)
IL-1R blokeri (Anakinra)
Rheumatol Int. 2009.29
PFAPA ‘Periodic Fever Aphthous
Stomatitis Pharyngitis Adenitis’ Ateş
Servikal lenfadenopati (%88)
Farenjit (%70-78)
Aftöz stomatit (%65-70)
Diğer: baş ağrısı (%40), karın
ağrısı (%35), bulantı- kusma (30), terleme, titreme, kas ve kemik ağrıları, artralji
PFAPA (Marshall Sendromu)
Ani başlayıp 3-5 gün sürer
Düzenli olarak 2-6 haftada bir tekrarlayan ateş atakları olur
En sık 2-5 yaş arası
Atak sıklığı 8-12/yıl
Yaşla birlikte sıklık ve şiddeti azalır
Ateşe rağmen genel durum iyi
Prodromal belirtiler
Genetik?
Tanı
Laboratuvar
Lökositoz
AFR’larında artış
Serum Ig D seviyesinde hafif artış
Boğaz kültürü (-)
MEFV mutasyonu?
Tedavi
Glukokortikoidler semptomları kontrol etmede
oldukça etkilidir (1-2mg/kg/gün)
Profilaktik olarak simetidin tedavisi (20-40
mg/kg)
Tonsillektomi steroid tedavisi %90
tonsilektomi %75
tonsilektomi ve adenoidektomi %86 oranında başarılı
bulunmuştur.
Prognoz
Ayırıcı Tanı
Enfeksiyon
Romatizmal (Behçet, JİA)
İmmün yetmezlikler
Siklik nötropeni
Diğer PAS
Prognoz
Genellikle 4 ile 9 yıl içinde kendiliğinden
iyileşir
Bugüne kadar PFAPA sendromuna bağlı
uzun dönem sekel bildirilmemiştir
Büyüme ve gelişme normal
Hiper IgD Sendromu (HIDS)
Bulgular 3-7 gün sürer, düzensiz aralıklar ile tekrarlar
Vakaların yarısında febril ataklar aşı, viral infeksiyon gibi antijen stimülasyon veya immünglobilin verilmesiyle tetiklenir Ateş
LAP (servikal)(%80)
Karın ağrısı (%70)
Kusma (60)
Diare (%80)
Eklem bulguları (%68)
Kukoküteneoz lezyonlar (%80)(eritematöz makül, papül, nodül, urtiker, peteşi-purpura, oral aft)
Splenomegali (%63)
Patogenez
Acetyl-CoA + Acetyl-CoA
HMG-CoA
5-Phosphomevalonate
Cholesterol
Mevalonic Acid
MVK
OR
MVK geninde mutasyon
Enzim aktivitesi %1’den
düşük ise Mevalonic Aciduria
MMR, serebellar ataksi,ateş
epizodları
%1-10 HIDS
Frenkel J, et al. Arthritis Rheum. 2002;46(10):2794-803
Mandey SH et al. Arthritis Rheum 2006;54:3690-3695
IL-1b
Isoprenoids
IgD yüksek
IgA yüksek
Akut faz yanıtı artmış
İdrarda mevalonik asit
İdrarda LTE4
Tedavi-Prognoz
Atakların şiddeti genellikle zamanla azalır
Ataklar arası süre hastadan hastaya değişir
Tedavilerin faydası tartışmalı
Düşük doz kortizol semptomları özellikle de artriti azaltabilir
Sekonder amiloidoz gözlenmemiş İndometazin gibi NSAİD
Prednizolon gibi steroidler
Simvastatin gibi statinler
Etanercept(Enbrel)
Anakinra (Kineret)
Tümör Nekrozis Faktör Reseptör İlişkili
Periyodik Sendrom (TRAPS) veya ailesel
Hibernian ateş
2-3 hafta süren tekrarlayan yüksek ateş atakları ile karakterize inflamatuar bir hastalıktır.
Enfeksiyon, travma veya psikolojik stress atakları tetikleyebilir
GİS bulguları (karın ağırısı, kusma, ishal)
Migratuar ağrılı cilt döküntüleri
Kas ağrısı
Konjunktivit, Periorbital ödem
Plörezi
Artrit/artralji
Böbrek yetmezliği
Patogenez
Otozomal dominant
olarak kalıtılır
Tumor Necrosis
Factor Receptor I
(TNFRI) gen
mutasyonu
Tedavi
Anti TNF (Etanercept)
Anti-IL-1
Kriyopirin ilişkili hastalıklar
(Kriyopirinopatiler)
Hastalığa yol açan CIAS1 genidir ve 1.
kromozomda yer alır
Bu grupta 3 hastalık yer alır; ağırlık sırasına
göre bunlar, Ailesel soğuk ilişkili otoenflamatuar sendrom (ASİS,
FCAS)
Muckle-Wells sendromu
Kronik infantil, nörolojik, kütanöz artropati (CINCA) veya
NOMID sendromudur
ÖZELLİK FCAS MWS CINCA
(NOMID)
Hastalık şiddeti Düşük Orta Yüksek
Başlama yaşı bebeklik çocukluk bebeklik
Tetikleyici Soğuğa maruziyet Yok Yok
Ateş sıklığı/döküntü Günlük Değişken, günlük Değişken, nadir ateş
döküntü
Eklem tutulumu Artralji Artralji, artrit Artralji, artrit, aşırı
büyümeli artropati
Nörolojik tutulum Yok Yok Kronik aseptik menenjit
Göz tutulumu Konjunktivit Konjunktivit, uveit Uveit, papiller edema,
olası optik nörit
Sağırlık Yok Sık %60-70 Sık >%60
Amiloidoz Yok Sık ( 25%) Sık ( 25%)
Kalıtım otozomal-dominant otozomal-dominant (tipik)
veya de novo (nadir)
De novo (tipik) veya
otozomal-dominant
(nadir)
Recommended