Polikistik Böbrek Hastalığında Yeni Tedavi Yaklaşımları Ecder.pdf · 2012. 11. 26. ·...

Polikistik Böbrek Hastalığında

Yeni Tedavi Yaklaşımları

Prof. Dr. Tevfik Ecder İstanbul Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

• En sık görülen kalıtsal böbrek hastalığıdır.

• 1/400 – 1/1000 oranında görülür. • Erkek ve kadınlarda benzer sıklıkta

görülür. • Orak hücreli anemiden 10 kat,

kistik fibrozdan 15 kat daha sıktır. • Sistemik bir hastalıktır. • Penetransı %100’dür. • Son dönem böbrek hastalığının

%5 – 10’undan sorumludur. • Son dönem böbrek hastalığının sıklık

bakımından 4. sıradaki nedenidir. Ecder T, Fick-Brosnahan GM, Schrier RW: Diseases of the Kidney and Urinary Tract, 2007

Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığı

PKD1 Geni PKD2 Geni

Polikistin-1

16p13.3 4q21

Polikistin-2

Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığı

Wilson P: N Engl J Med 350: 151-164, 2004

Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığında Kistogenez

Wilson P: N Engl J Med 350: 151-164, 2004

Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığında Kistogenez

Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığında Kistogenez

Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığında Radyolojik Bulgular

Grantham JJ: N Engl J Med 359: 1477-1485, 2008

Hipertansif ve Normotansif Polikistik Böbrek Hastalarında Ortalama Böbrek Hacmi

0

200

400

600

800

0

200

400

600

800P<0.0005 P<0.002

ERKEK KADIN

Gabow et al.: Kidney Int 38:1177-1180, 1990

Hipertansif Hipertansif Normotansif Normotansif

Gabow et al.: Kidney Int 41:1311-1319, 1992

(n=84)

(n=197)

P<0.001

Polikistik Böbrek Hastalarında Kan Basıncının Böbrek Fonksiyonuna Etkisi

Loghman-Adham et al.: Am J Physiol Renal Physiol 287:F775-F788, 2004

Anjiyotensinojen Renin ACE

Anjiyotensin II ACE AT1 Reseptörü

Polikistik Böbrek Hastalığında İntrarenal RAS

Ecder, Schrier: Nature Reviews Nephrology, 5: 221-228, 2009

Polikistik Böbrek Hastalığında RAAS

Schrier et al: Kidney Int 63: 678-685, 2003

n=81

n=61

n=96

n=108

Hipertansif Erkek Hastalar

Hipertansif Kadın Hastalar

Hipertansif Polikistik Böbrek Hastalarında Son Dönem Böbrek Hastalığına İlerleme

Erkek Hastalar

Kadın Hastalar

Hipertansif Polikistik Böbrek Hastalarında Son Dönem Böbrek Hastalığına İlerleme

Schrier et al: J Am Soc Nephrol 13: 1733-1739, 2002

<120/80 mm Hg

<135-140/85-90 mm Hg

Polikistik Böbrek Hastalığında Yoğun Kan Basıncı Kontrolünün Etkisi

Schrier et al: J Am Soc Nephrol 13: 1733-1739, 2002

Polikistik Böbrek Hastalığında ACE İnhibitörü Tedavisinin Etkisi

Schrier et al: J Am Soc Nephrol 13: 1733-1739, 2002

Grantham JJ et al: Nat Rev Nephrol 7: 556-566,2011

Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığında Renal Sağkalım Eğrisi

CRISP (The Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease)

Chapman AB JJ et al.: Kidney Int 64: 1035-1045, 2003

P<0.0001

P<0.0001 P<0.0001

CRISP (The Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease)

Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığında Kistogenez

Torres VE, Harris PC: Kidney Int 76: 149-168, 2009

Ruggenenti P et al.: Kidney Int 68: 206-216, 2005

Oktreotid Tedavisi Öncesi İki Yıllık Oktreotid Tedavisi Sonrası

14 Hastada 6 Ay Boyunca Oktreotid-LAR (40 mg İM, 28 günde bir kez) Tedavisi

Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığında Somatostatin Tedavisi

Ruggenenti P et al.: Kidney Int 68: 206-216, 2005

Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığında Somatostatin Tedavisi

14 Hastada 6 Ay Boyunca Oktreotid-LAR (40 mg İM, 28 günde bir kez) Tedavisi

Ruggenenti P et al.: Kidney Int 68: 206-216, 2005

162 + 114 ml

71 + 107 ml

%5.9 + 5.4 %2.2 + 3.7

Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığında Somatostatin Tedavisi

Hogan MC et al.: J Am Soc Nephrol 21: 1052-1061, 2010

Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığında Somatostatin Tedavisi

Hogan MC et al.: J Am Soc Nephrol 21: 1052-1061, 2010

P=0.048

P=0.045

• Açık etiketli, randomize, kontrollü çalışma

• 18 – 40 yaş arasında 100 hasta • Sirolimus (hedef doz: 2 mg/gün)

veya standart tedavi • Kreatinin klirensi: >70 ml/dak. • Birincil sonlanım noktası: Toplam

böbrek hacmi • İkincil sonlanım noktası: GFR (CKD-

EPI formülü ile) ve idrarla albumin atılımı

• Takip süresi: 18 ay

Serra AL et al.: N Engl J Med 363: 820-829, 2010

Suisse ADPKD Study

Serra AL et al.: N Engl J Med 363: 820-829, 2010

Suisse ADPKD Study

Serra AL et al.: N Engl J Med 363: 820-829, 2010

Suisse ADPKD Study

Serra AL et al.: N Engl J Med 363: 820-829, 2010

Suisse ADPKD Study

Serra AL et al.: N Engl J Med 363: 820-829, 2010

Suisse ADPKD Study

Walz G et al.: N Engl J Med 363: 830-840, 2010

• Çift kör, randomize, plasebo kontrollü çalışma

• 433 hasta • Everolimus veya plasebo

tedavi • Birincil sonlanım noktası:

Toplam böbrek hacminde değişiklik

• Takip süresi: 2 yıl

Polikistik Böbrek Hastalığında Everolimus Tedavisi

Walz G et al.: N Engl J Med 363: 830-840, 2010

Polikistik Böbrek Hastalığında Everolimus Tedavisi

Walz G et al.: N Engl J Med 363: 830-840, 2010

Polikistik Böbrek Hastalığında Everolimus Tedavisi

Walz G et al.: N Engl J Med 363: 830-840, 2010

Polikistik Böbrek Hastalığında Everolimus Tedavisi

Walz G et al.: N Engl J Med 363: 830-840, 2010

Polikistik Böbrek Hastalığında Everolimus Tedavisi

• Randomize, plasebo kontrollü, çift-kör, faz 3 çalışma

• 129 merkezden 1445 hasta

• Yaş: 18 – 50

• Toplam böbrek hacmi >750 ml

• Kreatinin klirensi >60 ml/dak

• Tolvaptan ve plasebo gruplarına 2:1 oranında randomizasyon

TEMPO (Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)

• Birincil Sonlanım Noktası Toplam böbrek hacminde yıllık değişim oranı

• İkincil Sonlanım Noktaları Klinik ilerleme (böbrek işlevinde kötüleşme, böbrek ağrısı, hipertansiyon ve albüminüri) ve böbrek işlevinde azalmanın bileşimi

TEMPO (Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)

Demografik ve Klinik Özellikler

Torres VE et al.: N Engl J Med: 2012

TEMPO (Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)

Demografik ve Klinik Özellikler

Torres VE et al.: N Engl J Med: 2012

TEMPO (Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)

Torres VE et al.: N Engl J Med: 2012

P<0.001

TEMPO (Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)

Torres VE et al.: N Engl J Med: 2012

P<0.001

TEMPO (Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)

Torres VE et al.: N Engl J Med: 2012

TEMPO (Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)

Torres VE et al.: N Engl J Med: 2012

TEMPO (Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)

Torres VE et al.: N Engl J Med: 2012

TEMPO (Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)

Tolvaptan Plasebo

Tedaviyi bırakma oranı (%) 23 13,8

İstenmeyen etkiye bağlı olarak tedaviyi bırakma oranı (%)

15,4 5

Torres VE et al.: N Engl J Med: 2012

Tolvaptan grubundaki hastaların %8,3’ü poliüri nedeniyle, %1,2’si karaciğer fonksiyon testlerindeki

bozukluk nedeniyle ilacı bıraktı.

TEMPO (Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)

Erkek (Kontrol)

Dişi (Kontrol)

Torres VE et al.: Kidney Int 81: 577-585, 2012

Yedi Merkezde Takip Edilmekte Olan 1020 Hasta (Ocak 2006 – Aralık 2008)

Çalışma A (n = 548) Yaş: 15 – 50

GFR >60 ml/dak KB >130/80 mm Hg

Çalışma B (n=472) Yaş: 18 – 65

GFR: 25 – 60 ml/dak KB >130/80 mm Hg

HALT PKD

Çalışma A (n = 548) Yaş: 15 – 50; GFR >60 ml/dak; KB >130/80 mm Hg

Lizinopril + Plasebo Lizinopril + Telmisartan

Standart Kontrol 120-130/70-80

mm Hg

Yoğun Kontrol 95-110/65-75

mm Hg

Standart Kontrol 120-130/70-80

mm Hg

Yoğun Kontrol 95-110/65-75

mm Hg

Birincil Sonlanım Noktası MR ile 4 Yılda Toplam Böbrek Hacmindeki Değişiklik

Torres VE et al.: Kidney Int 81: 577-585, 2012

HALT PKD

Çalışma B (n = 472) Yaş: 18 – 65; GFR 25 – 60 ml/dak; KB >130/80 mm Hg

Lizinopril + Plasebo Lizinopril + Telmisartan

Hedef Kan Basıncı: 110-130/<80 mm Hg

Birincil Sonlanım Noktası Serum Kreatininin 2 Katına Çıkması, SDBY veya Ölüm

Hedef Kan Basıncı: 110-130/<80 mm Hg

HALT PKD

Torres VE et al.: Kidney Int 81: 577-585, 2012

Ecder, Schrier: Nature Reviews Nephrology, 5: 221-228, 2009

Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığında Tedavi Yaklaşımı

(>130 mg/dl)