A prolactinoma diagnosztikája

Mezısi EmesePTE I. sz. Belgyógyászati KlinikaEndokrin betegségek laboratóriumi diagnosztikájaPécs 2009. október 8.

Miért küldik endokrinológushoz a hypophysis tumoros beteget?

• A hypophysis hormontermelés zavara

• Látótérdefektus vagy egyéb agyideg károsodás

• Apoplexia• Véletlen lelet

A hypophysis tumorok kapcsán a következı kérdésekre kell választ adnunk:

• Milyen természet ő a térfoglalás?• Van-e hormon túltermelés?• Károsodott-e a hypophysis

funkciója?• Van-e opticus compressio vagy

egyéb agyideg rendellenesség?

Epidemiológia• A prolactinomák a leggyakoribb hypophysis

tumorok, az összes tumor 40-45%-a• Becsült prevalencia: 1-8/10000• F/M: 10/1, 50 éves kor után nincs különbség a

nemek között• A tumorok 90%-a mikroadenoma• Az óriás, invazív és malignus prolactinomák

a férfiak között gyakoribbak• Általában szoros korreláció van a prolactin

szint és a tumorméret között

Klinikai kép

• Nık– Amenorrhoea– Galactorrhoea– Infertilitás– Osteoporosis– Komressziós

tünetek ritkán jelentkeznek

• Férfiak– Általában

elırehaladott stádiumban kerül felismerésre

– Hypogonadismus– Infertilitás– Chiasma compressio– Fejfájás– Osteoporosis

Természetes lefolyásMikroadenomák esetén a szignifikáns növekedés ritka (8 év alatt 6,5%), elıfordul a spontán gyógyulás

Gillam Endocrine Reviews 27:485–534, 2006

Klinikai spektrum

• A mikroadenomák többsége csak hormontermelése által okoz tüneteket

• A klinikai spektrum másik végén az óriás, invazív, a durát infiltrálótumorok állnak, amelyek a dopamin agonista kezelésre részlegesen rezisztensek, sebészi úton sem gyógyíthatóak.

Diagnózis

• Prolactin meghatározás: – reggeli órákban– nıknél a ciklus els ı felében– 3x levett prolactin átlaga– makroprolactinaemia kizárandó

• A képalkotó diagnosztikában a sella MR a gold standard eljárás

A hyperprolactinaemiadifferenciáldiagnosztikája

Terhesség, szoptatás!– Hypothalamus és hypophysis tumorok– Hypothyreosis– Polycystás ovarium syndroma– Gyógyszerek (dopamin antagonisták,

neuroleptikumok, antiemetikum, triciklikusantidepresszánsok, H2-receptor antagonisták, opiátok, anxiolytikumok, oestrogen)

– Pszichiátriai betegségek– Mellkasfal sérülései– Veseelégtelenség– Májcirrhosis– Funkcionális hyperprolactinaemia

A kezelés céljai

• A prolactin szint normalizálása• A fertilitás visszaállítása• A tumortömeg megkisebbítése• A reziduális hypophysis m őködés

megırzése vagy javítása• A betegség kiújulásának gátlása

A hyperprolactinaemia terápiája• Bromocriptin:

– kis adaggal kezdve, este étkezés közben bevéve a gyógyszert, a dózist fokozatosan emelve és csökkentve

– Napi dózis 1,25-10 mg– Súlyos mellékhatások (hányinger, hányás,

szájszárazság fejfájás, szédülés, hypotonia, obstipáció, pszichés tünetek)

• Quinagolid (Norprolac):– Dózis 75-300 ug, – kevesebb mellékhatás, jobban tolerálható,

bromocriptin rezisztens esetekben is hatékony lehet• Cabergolin (Dostinex):

– Hosszú hatástartam, heti egyszeri adagolás, hatékony, kevés mellékhatás

– Dózis 0,5-2 mg/hét

Gondozás 1.• A prolactin szint rendez ıdéséig 2-3 havonta

szükséges a beteget ellen ırizni

• A DA dózisát fokozatosan kell emelni

• A mellékhatások megbeszélése szükséges a jó együttm őködés érdekében

• Ha a mellékhatások miatt a dózis nem emelhet ı tovább, de a prolactin szint még nem normális, Norprolacra váltunk

• Elıfordul, hogy a beteg a Norprolacot sem tolerálja (fejfájás!), ilyenkor a Dostinexetmegpróbáljuk.

Gondozás 2.

• A prolactin szint a normál tartományon belül legyen

• Alacsony prolactin esetén a DA dózisát csökkenthetjük.

Gondozás 3.• Mikroadenoma esetén amerikai szerz ık

elegend ınek tartják – az évenkénti prolactin ellen ırzést– MR-t csak akkor kérnek, ha a prolactin

szint jelent ısen nı vagy a tumornövekedés klinikai tünetei észlelhet ıek (fejfájás, látótér besz őkülés)

• Makroadenoma esetén– A prolactin szint normalizálódása után 2-3

évvel végeznek MR-t

Felfüggeszthetı-e a dopamin agonista terápia?

• Drága, sok mellékhatással járó kezelés –élethossziglan?

• Az elsı tanulmányokban 24 hónapos kezelés után hagyták el a dopamin agonistát, ezt követ ıen a hyperprolactinaemia a betegek 95%-ában visszatért, bár alacsonyabb értékeket mértek, mint a kezelés el ıtt

Zarate Acta Endocrinol (Copenh) 104:139-142, 1983

Johnston Lancet 2:187-192, 1984

Schlechte J Clin Endocrinol Metab 92: 2861–2865, 2007

Felfüggeszthetı-e a dopamin agonista terápia?

Javaslat a DA kezelés elhagyására

– A gondozás során fokozatos dóziscsökkentés a prolactin szint alapján

– MR negatívvá vált– A kezelés elhagyható– 3 havonta ellen ırzés az els ı évben– A relapsus az els ı évben a

leggyakoribb (50%), a második évben 33%, a harmadik évben 11%.

Sebészi kezelés indikációi• A sebészi kezelés mikroadenomák 73-90,

makroadenomák 30-50%-ánál sikeres• Sürgısségi indikációk:

– Tumor apoplexia– Chiasma compressio

• Ha a gyógyszeres kezelést a beteg nem tolerálja

• DA kezelésre a tumor rezisztens• Makroadenomás beteg terhességet szeretne

és nem sikerült a tumort lényegesen megkisebbíteni

Irradiáció indikációi

• Invazív, inoperábilis, DA kezelésre részlegesen rezisztens tumornál

• Malignus prolactinoma esetén

Prolactinoma és fogamzásgátló

• Mikroadenoma esetén szedhet a beteg fogamzásgátlót

• Makroadenoma esetén nincs elég adat, óvatosság ajánlott

Schlechte J Clin Endocrinol Metab 92: 2861–2865, 2007

A lactotrop sejtek változása terhesség során

• A hypophysis jelent ısen megnagyobbodik, térfogata átlag 30%-kal n ı, felsı határa konvex lesz a prolactin termel ı sejtek hyperplasiájakövetkeztében

• A GH termel ı sejtek egy része mammosomatotrop sejtté differenciálódik

• A magas oestrogen szint stimulálja a prolactinszintézisét, a progeszteron a szekrécióját

• A prolactin szint az 5. hétt ıl emelkedik, a terminusban tízszerese a terhesség el ıtti értéknek

A prolactin koncentráció változása a terhesség során és a postpartum idıszakban

Tyson et al. Am. J. obstet. Gynecol. 113:16, 1972

Prolactinoma és terhesség 1.• A hyperprolactinaemia a n ıi infertilitás kb.

1/3-áért felel ıs• A fertilitás az esetek többségében a DA

kezelés során visszatér (90%)• Microadenoma esetén tünetekkel járó

tumornövekedés 1-2%-ban, tünetmentes tumornövekedés további 5%-ban fordul el ı

• Macroadenoma esetén 15-35%-ban észlelhet ı fejfájás és/vagy látótérkiesés

• Elızetes mőtét vagy irradiáció után tünetekre a terhességek 3-5%-ában kell számítani

Prolactinoma és terhesség 2.• Microadenoma esetén a conceptio után a DA

kezelés elhagyása és 2-3 havonta ellen ırzés javasolt (klinikai kép, látótér csak sze.)

• Macroadenoma– Intrasellaris vagy inferior terjedés ő: mőtét nélkül

megengedhet ı a terhesség, trimeszterenként látótér és gondos klinikai értékelés, sze. MR, tumornövekedés esetén gyorsan feltitrált Bromocriptin, ennek eredménytelensége esetén hypophysis m őtét vagy a magzat érettségét ıl függ ıen a terhesség befejezése

– Suprasellarisan terjed ı: a tervezett terhesség el ıtt mőtét javasolt, nem tervezett terhességnél mérlegelend ı a folyamatos Bromocriptin kezelés, havonta látótér, sze. m őtét

Prolactinoma és terhesség 3.• A prolactin szint változása nem megbízható a

tumornövekedés szempontjából, a rutinszer ő

meghatározást nem javasolják• Quinagolid kezelés terhességben nem javasolt,

a korlátozott számú irodalmi adat a fejl ıdési rendellenességek gyakoribb el ıfordulására utal.

• A cabergolin hatékonyabb és jobban tolerálható, mint a bromocriptin, terhességben is biztonságosnak látszik, de jóval több az adat a bromocriptin terhesség alatti adásával (6000 versus 350).

• A szoptatás nem ellenjavallt• Szülés után MR kontroll

Prolactinoma és terhesség 4.• Vannak adatok a terhesség jótékony hatásáról,

a betegek 17-37%-ában a hyperprolactinaemiamegszőnt a terhesség után – ennek hátterében a tumor apoplexiája merül fel. (Jeffcoate Clin Endocrinol (Oxf) 45:299–303, 1996, Crosignani Hum Reprod 4:910–912, 1989)

• Kis esetszámú tanulmányban menopausában a hyperprolactinaemia a betegek 45%-ában megszőnt. (Karunakaran Clin Endocrinol (Oxf) 54:295–300, 2001)

26 éves nı• 2001-ben PCOS miatt Diane 35 kezelés

indult, melyet 2005-ig szedett, azért hagyta el, mert vérzése a gyógyszer mellett sem jelentkezett. 2006. febr-ban3256 mU/l prolactin értéket mértek, de továbbra is PCO-ra gondoltak és az ovariumok elektrofenestratiojára került sor. Menstruáció továbbra sem jelentkezett, prolactin 250 ng/ml.

• Sella MR 14 mm-es adenomát mutat bal oldalon.

26 éves nı, 2006. 12. 19.

• 2006. 12. 28. 11:26. Prolactin: *139.10 ng/ml, FT4: 11.30 pmol/l, hTSH: 1.77 mU/l, FT3: 5.01 pmol/l, SHBG: 44 nmol/l, Ösztradiol: 94.0 pmol/l, Tesztoszteron: 1.49 nmol/l, FSH: *8.3 U/l, LH: *13.3 U/l, Kortizol: 208 nmol/l, ACTH: 16.8 pg/ml, hGH: 0.61 ng/ml, IGF1: 157 ng/ml. Bromocriptin kezelés indul, emelked ı dózisban (este, étkezés közben fél tabl-val kezdve, 3 naponta ½ tabl- valemelve 2 tabl-ig), 01.31-én normál menstruáció.

• 2007. 02.02. Prolactin: *48.41 ng/ml, Ösztradiol: 80.1 pmol/l, FSH: 5.4 U/l, LH: 6.3 U/, a Bromocriptin dózis át tovább emeljük (R:1, E:2)

• 03.06. 5. ciklusnap Prolactin: *38.49 ng/ml, Ösztradiol: 147.5 pmol/l, FSH: 6.1 U/l, LH: 5.8 U/l, a Bromocript in 2x2 tabl-ra emeljük.

• 05.17. 21. ciklusnap LH: 7,8 U/l; FSH: 4,4 U/l; Prog es: 48,0 nmol/l; Ösztradiol 403 pmol/l; Prolactin: 22,99 n g/ml.

26 éves nı

• 08.01. Hat hetes terhességgel jelentkezik. A Bromocriptint elhagyta. Prolactin *100,2 ng/ml , látótér ép, Utrogestan kezelés indul.

• 09. 10. Terhességi hét: 11., prolactin *175,3 ng/ml , fejfájás, látászavar nincs.

• 11. 14. Terhességi hét: 21., 3 hete homloktáji, idınként fejtet ıi fejfájása van, amely koffeinre szőnik. A fejfájás két napja egész napos és spontán nem csökkent, fejmozgásra és elırehajláskor is er ısödik, lüktet ı jelleg ő. szemészet: V.1.0-1.0, CFF:42/42, prolactin: *116 ng/ml

26 éves nı

26 éves nı - látótér vizsgálat (11. 14. Dr. Ajtony Csilla)

BalJobb

2006. 12. 19. 2007. 11. 15.

26 éves nı

• 2007. 11. 16. Bromocriptin kezelés indul gyorsan emelt dózisban, két hét múlva a fejfájás teljesen megsz őnik

• 2007. 12. 11. Klinikailag lényegesen javult, de bal oldalon a látótérben minimális progresszió van, a Bromocriptinttovább emeljük napi 10 mg-ra.

• 2008. 01. 02. 27. terhességi hét. Jól van. prolactin: 65,35 ng/ml ; látótérben javulás látható.

• 2008. 02. 19. 34. terhességi hét. prolactin: 47,45 ng/ml ; Látótér rendben, a Bromocriptint csökkentjük 5 mg-ra.

• 2008. 04.02. 41. terhességi héten 3700 g-os egészség es kislánya született. A szoptatás érdekében a Bromocriptint saját döntése alapján két hete elhagyta.

33 éves férfi• 2005. októberben alhasi, gáttájéki fájdalom

miatt kezd ıdött kivizsgálása, prostatitisirányában kezelték, végül is gerincsérvet diagnosztizáltak.

• 2006. 02. 22. Prolactin: *1325.49 ng/ml, PSA: 1.03 µg/l, Tesztoszteron: *3.68 nmol/l, FSH: 4.5 U/l, LH: 2.6 U/l

• 2006. 06. 02. Prolactin *1273.82 ng/ml, tesztoszteron *2.48nmol/l, Nebido kezelés indult.

• 10. 13-án jobb oldali szem, orr környéki, homlok felé sugárzó er ıs fejfájás miatt került felvételre a Fül-Orr-Gégészeti Klinikára, MR vizsgálatán 32 mm-es, jobbra invazív és kis bevérzett területet mutató hypophysisadenomát igazolt.

33 éves férfi• 10.17-én jár el ıször endokrin szakrendelésen,

akutan kialakult jobb abducens paresis miatt kettıslátása van, ezért szemét csukva tartja. A Nebido inj-t 3 hete kapta.

Prolactin: *1623.06 ng/ml, hTSH: *0.33 mU/l, FT4: 9.80 pmol/l, FT3: 3.96 pmol/l, Kortizol: *48 nmol/l, ACTH: <10 , hGH: 0.53 ng/ml, IGF1: 189 ng/ml, Tesztoszteron: 11.97 nmol/l, FSH: *0.2 U/l, LH: *0.1 U/l.

A másnapra tervezett m őtétet glucocorticoidvédelemben javasoljuk elvégezni.

33 éves férfi, 2007. 10. 16.

33 éves férfi

• Október 17-én paraseptalis transphenoidalisfeltárásból radikális tumoreltávolítás történt. A postop. id ıszak szöv ıdménymentes volt, kettıslátása megsz őnt. Otthonába 2x4 mg Medrollal bocsátották. Szövettani lelete igazolta a prolactinomát.

• 10.24. Prolactin: *83.30 ng/ml, Bromocriptinkezelés indul.

• 11.28. A Medrolt két hete önkényesen elhagyta. FT4: 12.65 pmol/l, hTSH: 2.53 mU/l, FT3: 4.70 pmol/l, Prolactin: *29.76 ng/ml, Kortizol: 240 nmol/l, ACTH: 24.6 pg/ml, Tesztoszteron: 11.93 nmol/l, FSH: *0.2 U/l, LH: *<0.1 U/l, hGH: 0.07 ng/ml, IGF1: 171 ng/ml.

• A Bromocriptin adagját 2x1 tabl-ra emeljük.

33 éves férfi

• 2007. 01. 05. Prolactin: 5.49 ng/ml, hTSH: 1.10 mU/l, FT4: 13.76 pmol/l FT3: 3.82 pmol/l

• ITT teszt: 0 perc: Glükoz: 4.05 mmol/l, hGH: 0.13 ng/ml, cort: 241 nmol/l30 perc: Glükoz: 1.42 mmol/l, hGH: 0,46 ng/ml, cort: 227 nmol/l60 perc: Glükoz: 4.21 mmol/l, hGH: 0.67 ng/ml, cort: 596 nmol/l, ACTH:84.4 pg/ml, 90 perc: Glükoz: 2.30 mmol/l, hGH: 0.60 ng/ml, cort: 638 nmol/l

33 éves férfi• 2007.05.11. 10:05 PROLA: 2,28(L) ng/ml; TSH:

2,890 mU/l; FT4: 15,5 pmol/l; FT3: 4,0 pmol/l; LH: 1,8 U/l; FSH: 3,0 U/l; TEST: 5,94(L) nmol/l; CORT: 364,60 nmol/l; ACTH: 35,30 pg/ml;

• 2007. 07. 05. Megnagyobbodott a sella, a basalis liquorterek normálisak, a hypophysisnyél balra deviál. A maradék hypophysisnyél is b.o-n helyezkedik el. J.o-n a sellában kis implantátum figyelhetõ meg. Nincs residualis tumorra utaló jel.

DA rezisztencia definíciója• A prolactinomák DA kezelésre adott válasza

folyamatos spektrumot képez a teljes érzékenységt ıl a teljes rezisztenciáig.

• Az egyik DA-ra rezisztens tumor jól reagálhat egy másik készítményre

• A DA rezisztenciát el kell különíteni a DA intoleranciától

• A DA rezisztencia definíciója változó az irodalomban– A prolactin szint nem normalizálódik– A prolactin szint nem csökken > 50%-kal– A tumorméret nem csökken > 50%-kal– Az ovuláció nem áll helyre

DA rezisztencia sajátosságai• Nincs egységes dózis küszöbérték,

szokásos dózisok:– Bromocriptin 15 mg/nap– Norprolac 300 ug/nap– Dostinex 3 mg/hét

• Elıfordul, hogy a kezdetben érzékeny tumor kés ıbb válik rezisztenssé –malignus transzformáció gyanúja

• A DA rezisztencia id ınként divergál a prolactin csökkent ı és a tumor méret csökkent ı hatás tekintetében

DA rezisztencia a prolactinszint vonatkozásában• Bromocriptin – 24%• Pergolid – 13%• Cabergolin – 11%• Quinagolid - ? (nem primer kezelés volt)• Csoporthatásról van-e szó?• A cabergolin a leghatékonyabb, a

bromocriptin rezisztens betegek 85%-ban normalizálja a prolactint és 70%-ban csökkenti a tumorméretet

• Nem ismert, hogy a cabergolin miért hatékonyabb – nagyobb receptor affinitás, lassúbb elimináció

Colao és mtsai1997 J Clin Endocrinol Metab 82:876–883

DA rezisztencia a tumor méret vonatkozásában

• Nincs prospektív, randomizáltvizsgálat– Bromocriptin – 36%– Pergolid – 14%– Cabergolin – 4%

●Új betegek ○Bromocriptin intoleráns betegek ■Bromocriptinrezisztens betegek □Korábban bromocriptinnel kezelt betegek

Miért hat jobban a cabergolinkorábban nem kezelt betegeken?

Colao A és mtsai (J Clin Endocrinol Metab 85: 2247–2252, 2000)

Gillam és mtsai Endocrine Reviews, August 2006, 27(5):485–534

Invazivitás és DA rezisztencia

• A paraselláris terjedés a DA rezisztencia fontos prediktora.

• A nem invazív makroadenomák>90%-a reagált DA kezelésre, a DA érzékenység a mikroadenomákhozvolt hasonló

• Az invazív makroadenomák >50%-a DA rezisztensnek bizonyult.

Delgrange E és mtsai Clinical Endocrinology (2006) 64, 456–462.

Terápiás lehetıségek DA rezisztencia esetén

• A dózis növelés• Másik DA• Testosteron vagy oestrogen pótlás

elhagyása• Mőtét• Irradiáció• Kísérleti terápiák

28 éves férfi, 9 éves kora óta ismert prolactinoma, 60 mg/nap bromocriptinkezelés mellett 8 cm-es tumor, prolactin 63 400 ng/ml, amely carbergolin (6 mg/hét) kezelés mellett lényegesen megkisebbedett, a prolactin normalizálódott.

Kawabata és mtsaiSurgical Neurology 69 (2008) 85– 88

A sebészi kezelés eredményei DA intoleráns és rezisztens betegeknél

• 18 DA intoleráns beteg– Gyógyult: 66,7%– Normál prolactin DA kezeléssel: 5,5%– Hyperprolactinaemia: 27,8%

• 61 DA rezisztens beteg– Gyógyult: 36%– Normál prolactin DA kezeléssel: 16,4%– Hyperprolactinaemia:47,5%Hamilton és mtsai Pituitary 8: 53–60, 2005

Malignus prolactinoma

• Ritka tumor, kb. 50 esetet közöltek.• Klinikai megjelenése kezdetben nem

különbözik az invazív makroadenomától• A szövettan sem tud állást foglalni• A metasztázisok megjelenése az egyetlen

egyértelm ő jel• A betegek 75%-ában fejl ıdik ki

intracraniális metastasis• Általában sok éves betegség fennállás

után válik nyilvánvalóvá a malignitás

67 éves férfi

• Az 1960-as években vizsgálták el ıször fejfájás, hypogonadismus, magasabb prolactinszint miatt.

• 1998 óta részesül dopamin agonistakezelésben, kezdetben bromocriptint kapott, majd ennek hatástalansága miatt 2000-ben quinagolid kezelést, majd 2003-ban cabergolinterápia indult.

• 2003. márciusban és szeptemberben, 2005. áprilisban és 2006 júniusban invazívmakroprolactinoma miatt transcranialishypophysis m őtétek történtek.

• 2003. és 2006. novemberben koponya irradiatio történt (2x36 Gy)

67 éves férfi

• 2008. májusban heti 3x1 tabl. cabergolin adása melletti prolactin szint emelked ı tendenciát mutatott (559 ng/ml), egyéb klinikai tünet nem volt.

• 2008. szeptemberben progrediáló beszédzavar, bal oldali fejfájás, látásromlás miatti akut koponya MR történt, mely bal oldali háromszoros temporalis térfoglaló folyamatot jelzett, a legnagyobb ezek közül 4cm átmér ıjővolt. Prolactin szint 1055 ng/ml volt.

67 éves férfi

2008.09.09.

67 éves férfi• Acut idegsebészeti m őtét történt,a tumorokat

residuum nélkül sikerült eltávolítani, beszédzavara megsz őnt.

• Szövettani vizsgálat malignus prolactinomametastasist igazolt.

HE festés immunhisztokémia-prolactin

67 éves férfi

• 2009. februárban eszméletvesztés, somnolencia, aphasia miatt akut koponya CT vizsgálat történt,mely bal temporo-parietalismetastasis recidivátigazolt oedemával. Prolactin szint: 275 ng/ml.

2009.02.02. CT

67 éves férfi

• A 6. idegsebészeti tumoreltávolítást követ ı

szövettani vizsgálat hypophysis adenomátlátott malignitási jelek nélkül.

• Onco-team döntése értelmében ismételt koponya irradiatios kezelés indult 2009. márciusban

Összefoglalás

• A prolactinomák különböz ı

biológiai viselkedés ő tumorok• A klinikai probléma a beteg

életkorától, nemét ıl és a tumor méretét ıl függ ıen más és más

• A prolactinomákdiagnosztikájában jelent ıs az elmaradás – nem gondolunk rá